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【摘 要】 目的：测定京墨药材中砷、铅、镉、铬、锑、铜、汞7种有害元素的含量，对京墨药材挥发油成分进行定性分析。方法：京墨样品经微波消解后，以电感耦合等离子体-原子发射光谱法（ICP-AES）测定京墨中砷、铅、镉、铬、锑和铜元素含量，以原子荧光光度法测定汞元素含量;用水蒸气蒸馏法制备京墨挥发油样品，GC-MS定性分析京墨药材挥发油成分。结果：微波消解后ICP-AES测定方法线性关系、精密度和重现性良好，回收率为86.70 %～104.37 %，RSD均≤5.0 %;挥发油中鉴定出7种稠环芳烃类化合物。结论：根据中国《药用植物及制剂进出口绿色行业标准》规定，京墨药材中重金属存在超标现象;京墨挥发油成分中主要为多环芳烃类化合物，大多具有致癌性及致畸性。
【关键词】 京墨;重金属;挥发油;ICP-AES;微波消解;GC-MS;多环芳烃
【中图分类号】R284 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2019）3-0034-04
Abstract： Objective To establish analysis methods for determination of 7 heavy metals （As、Pb、Cd、Cr、Sb、Cu、Hg） and identification volatile oil constituents in fragrant ink. Method After microwave digestion， the contents of As， Pb， Cd， Cr， Sb and Cu in fragrant ink were determined by ICP-AES， and Hg was determined by atomic fluorescence spectrometry. The volatile oil samples of fragrant ink were prepared by steam distillation， and the constituents were qualitatively analyzed by GC-MS. Results The methods have good linearity， precision and reproducibility. The recovery after microwave digestion was 86.0%～104.37%， RSD was less than 5%. Seven kinds of polycyclic aromatic hydrocarbons were identified in volatile oil. Conclusion The contents of heavy metals in fragrant ink were above the limit prescribed in China’s “Green Trade Standards Importing & Exporting Medicinal plants & Preparation”. The main components of volatile oil in fragrant ink are polycyclic aromatic hydrocarbons， most of which are carcinogenic and teratogenic.
Keywords：Fragrant Ink; Heavy Metals; Volatile Oil; ICP-AES; Microwave Digestion; GC-MS; Polycyclic Aromatic Hydrocarbons（ PAHs）
京墨又稱“京香墨”、“青墨”或“香墨”，由松烟末和胶质制成。京墨药用历史悠久，首载于唐代《本草拾遗》[1]，同时京墨也是常用藏药[2]。经由历代各民族本草记载可知京墨味辛，性温，无毒，归肝、肾经[3-4]。其药用功效丰富，不仅可止血消肿，还能治鼻衄、产后血晕、飞丝入目等，现代研究表明京墨亦可用于治疗带状孢疹[5-6]。微量元素在人体中的含量直接影响人体生理功能，与机体的活动状态及疾病密切相关[7]，药物中过量的微量元素尤其是重金属的含量超标会损害人的健康，需要制定严格的标准来限制[8]。京墨作为传统口服类药物，目前有关京墨的各项质量控制标准均未见研究报道。而当今制墨所用的原料与工艺与古制京墨皆有差别[9-10]。为保证京墨的品质及入方药用安全，本试验以电感耦合等离子体-原子发射光谱法（ICP-AES法）测定7批京墨样品中Sb、As、Pb、Cr、Cd、Cu元素的含量，并以原子荧光光度法测定其中Hg元素含量;同时以GC-MS法对京墨中的挥发油化学成分的组成进行分析，为规范完善京墨的质量控制标准及临床应用提供科学依据。
1 仪器与材料
1.1 材料 京墨药材（批号：JM1、JM2、JM3、JM4、JM5、JM6、JM7，四川天利和药业有限公司和安徽徽州）。镉标准液（批号：GSB 04-1721-2004）、铬标准液（批号：GSB 04-1723-2004（a））、锑标准液（批号：GSB 04-1735-2004（a））、铜标准液（批号：GSB 04-1725-2004）均购于国家有色金属及电子材料分析测试中心;铅标准液（批号：211035050）、汞标准液（批号：212075009）购于美国Accu Standard公司;砷标准液（批号：00009335632）购于美国Agilent Technologies公司。以上7种元素标准液标准值均为1000μg /mL。盐酸、过氧化氢溶液均为分析纯试剂（成都市科隆化学品有限公司），硝酸溶液为优级纯试剂（天津市科密欧试剂公司），正己烷（天津科密欧化学试剂有限公司，色谱级），无水乙醚（四川西陇化工有限公司），无水硫酸钠（成都金山化学试剂有限公司）。 1.2 仪器 BSA224S精密电子天平（Sartorius），TGL-16可控调温电炉（四川蜀科仪器有限公司），EG37A plus微控数显电热板（Lab Tech），BHW-09A型消解仪（上海博通化学科技有限公司），微波消解仪（Anton Paar），Optima 8000电感耦合等离子体-原子发射光谱仪（Perkin Elmer）Agilent 7890B-5977A气质联用仪（美国），AL140电子天平（瑞士Metter Toledo公司），挥发油蒸馏装置。
2 含量测定
2.1 供试品的制备 以微波消解法前处理京墨样品。差减法精密称取JM1样品粉末0.3000g于聚四氟乙烯消解管中，加入硝酸-30 %过氧化氢（体积比为4∶1）的混合酸5mL，放入消解仪中于120 ℃预消解2h。取出后补加2mL硝酸，移入密封罐中置于微波消解系统中按照程序进行消解。消解完毕后，以超纯水转移至100mL容量瓶中定容并过滤，所得滤液即为供试品溶液。同法制备试剂空白溶液。微波消解系统程序见表1。
2.2 方法学考察
2.2.1 标准工作曲线及检出限 以1 %硝酸溶液系列稀释配制相应浓度的砷、铬、锑、镉、铅、铜的混合标准液;以1 %硝酸溶液系列稀释配制汞的单独标准液。对试剂空白进行11次测定[11]，以待测元素响应值的3倍标准偏差除以标准曲线斜率，即可得该元素的方法检出限。各标准液的标准曲线、R2值及检出限。结果见表2。
2.2.2 精密度试验 取JM1样品的供试品溶液分别连续测定6次。测定各元素RSD范围均在1.42 %～ 2.66 %之间。
2.2.3 重复性试验 取JM1样品，平行6份，按“2.1”项下的前处理方法进行样品消解，得到6份供试液。测定各元素RSD范围均在1.27 %～ 4.11 %之间。
2.2.4 稳定性试验 取JM1样品的微波供试品溶液，每隔4h测定一次共测6次。测得溶液中各RSD范围均在0.96 %～ 4.91 %之间。表明该消解方法所得的供试品溶液在24h内稳定性良好。
2.2.5 加样回收试验 对已知含量的JM1京墨样品作加样回收试验。按“2.1”項下的前处理方法进行样品消解，得到6份供试液作回收率试验。由表3可得微波消解测定7种元素的回收率在86.70 %～104.37 %之间，RSD≤4.87 %。表明该方法均准确可靠。
2.3 样品测定 精密称取7批次的京墨样品，按“2.1”项下两种方法制备供试品溶液，平行3次。以ICP-AES法测Sb、As、Pb、Cr、Cd和Cu元素的含量，以原子荧光光度法测Hg元素含量。其中7个样品所得供试品溶液中As元素均低于检测限，未被检出。其余重金属含量测定结果见表4。
以项目超标率=项目超标数/项目总数×100 %，比较所测不同厂家不同批号京墨药材的7种有害元素情况[12]。所测京墨药材重金属超标率为As：0 %，Pb：71.43 %，Cr：100 %，Cd：0%，Sb：100 %，Cu：71.43 %，Hg：0 %。因京墨药材不同厂家间及同厂家不同批号间存在没有规律的差异，推测可能为原材料引入了重金属，也可能是生产、运输过程中引入污染。
根据《药用植物及制剂进出口绿色行业标准》[13]中规定铅（Pb）≤5.0mg/kg、镉（Cd）≤0.3mg/kg、汞（Hg）≤0.2mg/kg、铜（Cu）≤20.0mg/kg、砷（As）≤2.0 mg/kg，可知京墨中Pb和Cu存在超标现象。各种相关标准中缺少对中药材重金属Cr及Sb的限量要求。因此参考《食品中污染物限量》[14]中最大限量规定铬（Cr）≤2 mg/kg，可知Cr约超过限量指标145倍，超标现象尤为严重。根据世界卫生组织（WHO）规定每人每天可以耐受的Sb摄入量（TDI）为6.00μg/ kg[15]，因此京墨每日摄入量的参考值为0.0019μg，少于实际用量，可见京墨药材中Sb也存在超标现象。但由于样品来源不同，而且药品相较于食品的摄入量也存在较大差异，因此其限量的指标限定还需进一步研究探讨。
3 挥发油GC-MS定性分析
3.1 实验参数及分析条件 载气为氦气，纯度99.995 %，分流比为2∶1。升温程序为初始温度70℃，维持3min，以5℃/min的升温速率升至120℃，维持10min。再以5℃/min的升温速率升至220℃，维持15min。进样量1μL，溶剂延迟4min。进样口温度280℃，接口温度280℃，离子源温度230℃，四级杆温度150℃。电离方式为EI;电子能量70eV，电子倍增1.3kV。MS采集模式为扫描。质量扫描范围在33～500amu间。谱库为NIST 11.L，匹配度大于80%的质谱图并且排前3 位的均为同一种物质或同分异构体的，则可定性为该种物质，小于80%的认为不能确定。
3.2 供试液溶液制备 将京墨样品粉末过二号筛。差减法精密称取京墨粉末3g，放在500mL烧瓶中，加水300mL与玻璃珠数粒，振摇混合。按《中国药典》2015版第四部通则2204中的挥发油测定法的甲法，水蒸气蒸馏5h至收集器中油量不再增加后停止加热后放置1h。用乙醚将挥发油从测定装置中转移出来，加入无水硫酸钠除去残余水分，0.45μm微孔滤膜过滤后，得到具有特殊香味的油状物，备用。
3.3 结果及分析 对比7个样品的总离子流色谱图可得，所有样品的峰均可在JM3样品色谱图中找到，因此该批次样品具有代表性，以其为研究对象进行分析。JM3京墨样品挥发油GC-MS总离子流色谱图见图1。由仪器工作站数据库NIST 11.L自动生成的鉴定数据可见表5，7个主要色谱峰所代表的化合物均为多环芳烃，这7个化合物的毒性数据如表5所示。由实验结果及毒性数据分析可得京墨挥发油主要成分包括Acenaphthylene、Fluorene、Phenanthrene、4H-Cyclopenta（def）phenanthrene、Fluoranthene、Pyrene等7 个化合物，其中Acenaphthylene为拟副交感神经系统药，其余6 种具有致癌性及致畸性。 4 讨论
實验以微波消解前处理结合ICP-AES对京墨7种有害元素进行含量测定。微波消解具有自动化程度高、试剂用量少、可实现无人看守等优点，且其操作环境密闭，元素挥发损失较少，有效避免了因操作与外界接触而增加样品污染可能性的问题[16-17]。检测结果表明京墨药材中铅、铜、铬、锑及重金属总量存在超标现象，应规范其临床使用剂量。
实验还对京墨中的挥发油化学成分的组成进行分析，结果表明京墨挥发油中7个主要化学成分均为多芳烃，推测是在制备墨粉原料的过程中植物高温缺氧条件下不完全燃烧的产物，或者是植物本身含有的成分[18-19]，这些化合物均具有致癌性、致畸性。综合京墨中重金属含量及挥发油组成的毒性数据文献，建议对其用药入方谨慎对待。
参考文献
[1]柴瑞霁. 京墨止血小考[J]. 黑龙江中医药， 1988，（1）：44.
[2]贾敏如， 李星炜.中国民族药志[M]. 北京：中国医药科技出版社，2005：132.
[3]明·李时珍. 本草纲目[M]. 北京：人民卫生出版社，1997：445-446.
[4]清·汪昂. 本草备要[M]. 北京：中国中医药出版社，2008：141.
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[6]侯新立， 张勇. 石灰地丁京墨膏治疗带状疱疹28例[J]. 中国民间疗法， 2004， 12（1）：18.
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[8]范鹏. 重金属对人体健康的影响[J]. 解放军健康， 2004（1）：40.
[9]王晓莉，张兆芳， 陶翠祥，等. 炮制中药古墨的新方法[J]. 临床合理用药杂志， 2012， 5（9）：74-75.
[10]王伟，方晓阳. 中国古代松烟墨制作工艺源流[J]. 出版与印刷， 2010（1）：21-25.
[11]符传武， 李玲. 微波消解ICP-MS法测定壮药美巧杯中5种重金属的含量[J]. 中国民族民间医药， 2014（21）：20-22.
[12]陈晋红， 汤毅珊， 刘大伟， 等. 姜黄药材中6种重金属残留量测定[J]. 中药新药与临床药理， 2009， 20（5）： 457-460.
[13]WM/T2-2004.《药用植物及制剂进出口绿色行业标准》[S].
[14]GB 2762-2017.《食品中污染物限量》[S].
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【关键词】 京墨;重金属;挥发油;ICP-AES;微波消解;GC-MS;多环芳烃
【中图分类号】R284 【文献标志码】 A【文章编号】1007-8517（2019）3-0034-04
Abstract： Objective To establish analysis methods for determination of 7 heavy metals （As、Pb、Cd、Cr、Sb、Cu、Hg） and identification volatile oil constituents in fragrant ink. Method After microwave digestion， the contents of As， Pb， Cd， Cr， Sb and Cu in fragrant ink were determined by ICP-AES， and Hg was determined by atomic fluorescence spectrometry. The volatile oil samples of fragrant ink were prepared by steam distillation， and the constituents were qualitatively analyzed by GC-MS. Results The methods have good linearity， precision and reproducibility. The recovery after microwave digestion was 86.0%～104.37%， RSD was less than 5%. Seven kinds of polycyclic aromatic hydrocarbons were identified in volatile oil. Conclusion The contents of heavy metals in fragrant ink were above the limit prescribed in China’s “Green Trade Standards Importing & Exporting Medicinal plants & Preparation”. The main components of volatile oil in fragrant ink are polycyclic aromatic hydrocarbons， most of which are carcinogenic and teratogenic.
Keywords：Fragrant Ink; Heavy Metals; Volatile Oil; ICP-AES; Microwave Digestion; GC-MS; Polycyclic Aromatic Hydrocarbons（ PAHs）
京墨又稱“京香墨”、“青墨”或“香墨”，由松烟末和胶质制成。京墨药用历史悠久，首载于唐代《本草拾遗》[1]，同时京墨也是常用藏药[2]。经由历代各民族本草记载可知京墨味辛，性温，无毒，归肝、肾经[3-4]。其药用功效丰富，不仅可止血消肿，还能治鼻衄、产后血晕、飞丝入目等，现代研究表明京墨亦可用于治疗带状孢疹[5-6]。微量元素在人体中的含量直接影响人体生理功能，与机体的活动状态及疾病密切相关[7]，药物中过量的微量元素尤其是重金属的含量超标会损害人的健康，需要制定严格的标准来限制[8]。京墨作为传统口服类药物，目前有关京墨的各项质量控制标准均未见研究报道。而当今制墨所用的原料与工艺与古制京墨皆有差别[9-10]。为保证京墨的品质及入方药用安全，本试验以电感耦合等离子体-原子发射光谱法（ICP-AES法）测定7批京墨样品中Sb、As、Pb、Cr、Cd、Cu元素的含量，并以原子荧光光度法测定其中Hg元素含量;同时以GC-MS法对京墨中的挥发油化学成分的组成进行分析，为规范完善京墨的质量控制标准及临床应用提供科学依据。
1 仪器与材料
1.1 材料 京墨药材（批号：JM1、JM2、JM3、JM4、JM5、JM6、JM7，四川天利和药业有限公司和安徽徽州）。镉标准液（批号：GSB 04-1721-2004）、铬标准液（批号：GSB 04-1723-2004（a））、锑标准液（批号：GSB 04-1735-2004（a））、铜标准液（批号：GSB 04-1725-2004）均购于国家有色金属及电子材料分析测试中心;铅标准液（批号：211035050）、汞标准液（批号：212075009）购于美国Accu Standard公司;砷标准液（批号：00009335632）购于美国Agilent Technologies公司。以上7种元素标准液标准值均为1000μg /mL。盐酸、过氧化氢溶液均为分析纯试剂（成都市科隆化学品有限公司），硝酸溶液为优级纯试剂（天津市科密欧试剂公司），正己烷（天津科密欧化学试剂有限公司，色谱级），无水乙醚（四川西陇化工有限公司），无水硫酸钠（成都金山化学试剂有限公司）。 1.2 仪器 BSA224S精密电子天平（Sartorius），TGL-16可控调温电炉（四川蜀科仪器有限公司），EG37A plus微控数显电热板（Lab Tech），BHW-09A型消解仪（上海博通化学科技有限公司），微波消解仪（Anton Paar），Optima 8000电感耦合等离子体-原子发射光谱仪（Perkin Elmer）Agilent 7890B-5977A气质联用仪（美国），AL140电子天平（瑞士Metter Toledo公司），挥发油蒸馏装置。
2 含量测定
2.1 供试品的制备 以微波消解法前处理京墨样品。差减法精密称取JM1样品粉末0.3000g于聚四氟乙烯消解管中，加入硝酸-30 %过氧化氢（体积比为4∶1）的混合酸5mL，放入消解仪中于120 ℃预消解2h。取出后补加2mL硝酸，移入密封罐中置于微波消解系统中按照程序进行消解。消解完毕后，以超纯水转移至100mL容量瓶中定容并过滤，所得滤液即为供试品溶液。同法制备试剂空白溶液。微波消解系统程序见表1。
2.2 方法学考察
2.2.1 标准工作曲线及检出限 以1 %硝酸溶液系列稀释配制相应浓度的砷、铬、锑、镉、铅、铜的混合标准液;以1 %硝酸溶液系列稀释配制汞的单独标准液。对试剂空白进行11次测定[11]，以待测元素响应值的3倍标准偏差除以标准曲线斜率，即可得该元素的方法检出限。各标准液的标准曲线、R2值及检出限。结果见表2。
2.2.2 精密度试验 取JM1样品的供试品溶液分别连续测定6次。测定各元素RSD范围均在1.42 %～ 2.66 %之间。
2.2.3 重复性试验 取JM1样品，平行6份，按“2.1”项下的前处理方法进行样品消解，得到6份供试液。测定各元素RSD范围均在1.27 %～ 4.11 %之间。
2.2.4 稳定性试验 取JM1样品的微波供试品溶液，每隔4h测定一次共测6次。测得溶液中各RSD范围均在0.96 %～ 4.91 %之间。表明该消解方法所得的供试品溶液在24h内稳定性良好。
2.2.5 加样回收试验 对已知含量的JM1京墨样品作加样回收试验。按“2.1”項下的前处理方法进行样品消解，得到6份供试液作回收率试验。由表3可得微波消解测定7种元素的回收率在86.70 %～104.37 %之间，RSD≤4.87 %。表明该方法均准确可靠。
2.3 样品测定 精密称取7批次的京墨样品，按“2.1”项下两种方法制备供试品溶液，平行3次。以ICP-AES法测Sb、As、Pb、Cr、Cd和Cu元素的含量，以原子荧光光度法测Hg元素含量。其中7个样品所得供试品溶液中As元素均低于检测限，未被检出。其余重金属含量测定结果见表4。
以项目超标率=项目超标数/项目总数×100 %，比较所测不同厂家不同批号京墨药材的7种有害元素情况[12]。所测京墨药材重金属超标率为As：0 %，Pb：71.43 %，Cr：100 %，Cd：0%，Sb：100 %，Cu：71.43 %，Hg：0 %。因京墨药材不同厂家间及同厂家不同批号间存在没有规律的差异，推测可能为原材料引入了重金属，也可能是生产、运输过程中引入污染。
根据《药用植物及制剂进出口绿色行业标准》[13]中规定铅（Pb）≤5.0mg/kg、镉（Cd）≤0.3mg/kg、汞（Hg）≤0.2mg/kg、铜（Cu）≤20.0mg/kg、砷（As）≤2.0 mg/kg，可知京墨中Pb和Cu存在超标现象。各种相关标准中缺少对中药材重金属Cr及Sb的限量要求。因此参考《食品中污染物限量》[14]中最大限量规定铬（Cr）≤2 mg/kg，可知Cr约超过限量指标145倍，超标现象尤为严重。根据世界卫生组织（WHO）规定每人每天可以耐受的Sb摄入量（TDI）为6.00μg/ kg[15]，因此京墨每日摄入量的参考值为0.0019μg，少于实际用量，可见京墨药材中Sb也存在超标现象。但由于样品来源不同，而且药品相较于食品的摄入量也存在较大差异，因此其限量的指标限定还需进一步研究探讨。
3 挥发油GC-MS定性分析
3.1 实验参数及分析条件 载气为氦气，纯度99.995 %，分流比为2∶1。升温程序为初始温度70℃，维持3min，以5℃/min的升温速率升至120℃，维持10min。再以5℃/min的升温速率升至220℃，维持15min。进样量1μL，溶剂延迟4min。进样口温度280℃，接口温度280℃，离子源温度230℃，四级杆温度150℃。电离方式为EI;电子能量70eV，电子倍增1.3kV。MS采集模式为扫描。质量扫描范围在33～500amu间。谱库为NIST 11.L，匹配度大于80%的质谱图并且排前3 位的均为同一种物质或同分异构体的，则可定性为该种物质，小于80%的认为不能确定。
3.2 供试液溶液制备 将京墨样品粉末过二号筛。差减法精密称取京墨粉末3g，放在500mL烧瓶中，加水300mL与玻璃珠数粒，振摇混合。按《中国药典》2015版第四部通则2204中的挥发油测定法的甲法，水蒸气蒸馏5h至收集器中油量不再增加后停止加热后放置1h。用乙醚将挥发油从测定装置中转移出来，加入无水硫酸钠除去残余水分，0.45μm微孔滤膜过滤后，得到具有特殊香味的油状物，备用。
3.3 结果及分析 对比7个样品的总离子流色谱图可得，所有样品的峰均可在JM3样品色谱图中找到，因此该批次样品具有代表性，以其为研究对象进行分析。JM3京墨样品挥发油GC-MS总离子流色谱图见图1。由仪器工作站数据库NIST 11.L自动生成的鉴定数据可见表5，7个主要色谱峰所代表的化合物均为多环芳烃，这7个化合物的毒性数据如表5所示。由实验结果及毒性数据分析可得京墨挥发油主要成分包括Acenaphthylene、Fluorene、Phenanthrene、4H-Cyclopenta（def）phenanthrene、Fluoranthene、Pyrene等7 个化合物，其中Acenaphthylene为拟副交感神经系统药，其余6 种具有致癌性及致畸性。 4 讨论
實验以微波消解前处理结合ICP-AES对京墨7种有害元素进行含量测定。微波消解具有自动化程度高、试剂用量少、可实现无人看守等优点，且其操作环境密闭，元素挥发损失较少，有效避免了因操作与外界接触而增加样品污染可能性的问题[16-17]。检测结果表明京墨药材中铅、铜、铬、锑及重金属总量存在超标现象，应规范其临床使用剂量。
实验还对京墨中的挥发油化学成分的组成进行分析，结果表明京墨挥发油中7个主要化学成分均为多芳烃，推测是在制备墨粉原料的过程中植物高温缺氧条件下不完全燃烧的产物，或者是植物本身含有的成分[18-19]，这些化合物均具有致癌性、致畸性。综合京墨中重金属含量及挥发油组成的毒性数据文献，建议对其用药入方谨慎对待。
参考文献
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