论文部分内容阅读
临床医生如何简单、快速、准确诊断急性冠脉综合征（ACS）？最初，急性心肌梗死和不稳定型心绞痛的诊断依赖于临床指标和心电图，以及接诊医生的临床经验，即使这样也容易出现漏诊、误诊。心肌损伤生化标志物的出现让我们有了更加简单、可靠的指标，目前指南已将心肌损伤生化标志物列为ACS诊断的必查项目。
心肌损伤生化标志物分为反映心肌损伤的标志物、反映心脏血流动力学障碍的标志物和一些特异性较差的标志物。在临床工作中，对一些心肌损伤生化标志物很难做出解释，这就需要我们了解生化标志物的动力学、升高机制、假阳性、化验的敏感性和特异性。
反映心肌损伤的标志物
心肌钙蛋白（cTn）
主要有三个亚型（cTnC、cTnI和cTnT），cTnI和cTnT常规应用于临床。肌钙蛋白在心肌梗死症状发作后2～3小时开始升高，6小时后检出率接近100%，峰值出现在发病后24小时，持续升高1～2周，cTnT升高的持续时间比cTnI要长。
由于高敏感性和极高的心脏特异性，在ACS的检测中首推肌钙蛋白，如果肌钙蛋白阳性，就没有必要同时检测肌酸激酶同工酶（CKMB）和肌红蛋白。
就cTnT和cTnI升高而言，其评价预后的价值优于患者的临床特征、心电图表现及出院前运动试验。在非ST段抬高和CK-MB正常患者中，cTnT和cTnI升高可以发现死亡危险性高的患者。cTnT和cTnI与ACS患者死亡风险呈线性相关。但是，不能将肌钙蛋白作为评估危险的惟一指标，肌钙蛋白正常的患者仍有发生不良事件的风险。目前，没有一种心肌损伤生化标志物是完全敏感和特异的。
现有方法测定cTnT和cTnI的敏感性和特异性相等。目前，cTnT测定的试剂仅有一家公司生产，正常值与升高的分界值是一致的（定义cTnT≥0.01 mg/L为肌钙蛋白升高）。生产cTnI试剂的公司很多，设置的分界值已有差异，解读时应注意（一般定义cTnI≥0.1 mg/L为肌钙蛋白升高，但各公司试剂差别大，应参考本院正常值）。一般急性心肌梗死患者测定值＞20倍参考值上限。急性心肌梗死患者症状出现后3小时左右cTn才升高，cTnI升高持续约7～10天；cTnT升高可持续10～14天，更适用于就诊延迟的患者。
CK-MB
CK-MB主要存在于心肌，但1%～7%存在于骨骼肌和其他组织，CK和CK-MB在肌钙蛋白应用于临床前被广泛应用。和肌钙蛋白相似，CK-MB于发病后3～6小时开始升高，24小时达到高峰，但回落较快，36～48小时回落到正常值。旧的胶原电泳法检测耗时长，准确性差；新的ELISA法检测快速、准确。和肌钙蛋白相比，CK-MB特异性不佳，有时无法区分骨骼肌和心肌损伤。CK-MB的假阳性率和假阴性率都高于肌钙蛋白，1/3的心肌梗死患者肌钙蛋白已经升高，但CK-MB仍处在正常值范围。
CK-MB一个可能的优势是持续时间短，可以用来估测心肌梗死发生时间和判断是否发生再梗死。但最近的研究表明，肌钙蛋白也可以和CK-MB一样判断梗死时间和再梗死（用肌钙蛋白峰值的变化），致使CK-MB的临床应用越来越少。由于CK-MB敏感性和特异性差，《2007年ESC指南》明确提出CK、AST、LDH、β-羟丁酸脱氢酶不应当作为最初检测ACS的手段。国内也有学者建议废除心肌四连酶检查，因为CK、AST、LDH、β-羟丁酸脱氢酶非心肌特有，敏感性、特异性极差，易误读，可能干扰临床医生特别是基层医生的诊断。除非无肌钙蛋白尽量不要检测传统的心肌四连酶。
心肌损伤标志物在一些特殊状态下的解读
在一些特殊的病理和生理状态下解读生化标志物会遇到一些困难，如肾功不全和肌钙蛋白在无急性心肌缺血时升高（包括机械损伤、电损伤、中毒、心肌炎症、功能性缺血和心肌牵拉等）。
肾功不全：肾功不全患者肌钙蛋白和CK-MB升高常见，有人分析了733例无心脏症状的透析患者（定义cTnI≥0.1mg/L，cTnT≥0.01mg/L为肌钙蛋白升高），82%的患者cTnT升高，只有6%的患者cTnI升高，cTnT和cTnI升高不同步的原因不清。病理学研究证实肌钙蛋白升高的原因是心肌损伤，但不是急性损伤。肌钙蛋白升高和心肌细胞炎症有关。肌钙蛋白升高也可能和左室肥厚、内皮功能不全和左室顺应性下降有关。CK-MB在透析患者中假阳性率超过50%。肌钙蛋白升高的透析患者2年病死率比肌钙蛋白正常组高2～5倍。
如果肾功不全患者肌钙蛋白突然升高，应高度怀疑ACS。如果持续升高，无明显波动，患ACS的可能性极小。
机械或电损伤：心脏手术、
活检和胸部外伤会导致心肌和骨骼肌受损。骨骼肌受损CK-MB升高，心肌受损导致肌钙蛋白升高，通常为中度升高。心脏电复律（包括ICD放电）、心肺复苏和射频消融会导致肌钙蛋白中度升高。如果升高幅度过大，提示心肌损伤严重。
中毒：超过50%脓毒血症患者的肌钙蛋白升高。机理尚不清楚，可能是基础的心脏病加上低血压、微栓塞、细胞因子活化和心肌低灌注共同作用所致。肌钙蛋白升高程度、持续时间和疾病严重程度相关。肿瘤化疗、蛇咬伤和其他血管活性物质都会导致心肌损伤和肌钙蛋白升高。
心肌炎症：心肌和心包的炎性疾病可导致心肌细胞渗出、水肿，通常会导致肌钙蛋白升高。有症状的患者易误诊为ACS。肌钙蛋白通常在症状出现时升高，但在疾病持续时下降。有渗出性改变的心肌病，如淀粉样变性肌钙蛋白升高通常和疾病的严重程度相关。
肺栓塞：肺栓塞导致急性肺动脉高压和右室压增高、右室室壁张力增高，右室心肌损伤。肌钙蛋白升高时间较短，通常在2天内恢复为正常。肌钙蛋白升高提示血流动力学不稳定和预后不良。
功能性缺血和心肌牵拉：通常我们所指的心肌缺血是由于冠状动脉粥样硬化狭窄导致，但血管无明显狭窄，心肌需氧量增加同样可以导致心肌缺血和肌钙蛋白升高。如左室或右室肥厚，心室壁张力增高造成血液供需矛盾。心肌肥厚（如肥厚梗阻性心肌病、心肌向心性肥厚、肺动脉高压和心衰）或同时伴有室壁张力增高（如心衰），CK-MB和肌钙蛋白的升高反映了心肌细胞的损伤和死亡。心内膜下缺血和内皮功能不全是导致肌钙蛋白升高的常见原因。
肌钙蛋白是诊断心肌损伤的首选生化指标，可以帮助我们确诊心肌梗死、估算梗死面积和预后。肌钙蛋白升高的最常见原因是ACS，但其他疾病也会导致生化标志物升高。疑诊ACS的患者应该常规检查肌钙蛋白。
反映心脏血流动力学障碍的标志物
最常用的是脑型利钠尿肽（BNP）或N末端前钠尿肽（NTproBNP）在心肌细胞扩张牵拉时升高。急性心肌缺血时可出现血浆BNP水平升高，生理学意义在于抑制梗死灶的扩展和抑制梗死后心肌的增殖和纤维化。BNP越高，长期预后越差。cTn正常的ACS患者，如NTproBNP﹥500 pg/ml为6个月内死亡的预测因素，其预测价值甚至优于cTn升高。BNP为ACS的强力预后指标，结合cTn测定可协助对ACS进行危险度分层。入院时BNP＞80 mg/ml或NT-proBNP＞1 170 pg/ml（男性）或﹥2 150 pg/ml（女性）者属于高危患者。目前认为，BNP或NT-proBNP升高与ACS患者病死率升高和不良临床预后有关，重要的是BNP或NTproBNP有助于识别那些虽无收缩功能不全或心衰征象却具有高死亡和心衰风险的患者，并能提供与cTn互补的预后信息，BNP和cTn联合应用可更有效预测ACS相关的心脏不良事件。BNP或NT-proBNP在临床实践中正得到越来越广泛的应用 。AMI患者NT-proBNP浓度＜1 115 pg/ml预示左室功能恢复可能性大。心源性休克的AMI患者如NT-proBNP＞12 782 pg/ml，即使血运重建，预后仍差。
特异性较差的标志物
还有一些特异性较差的标志物，可能只反映一种普遍意义的病理过程。例如反映炎症反应的标志物：C反应蛋白（CRP）在早期冠状动脉病变形成和ACS发病中有一定作用。反映斑块不稳定的标志物：妊娠相关蛋白-A（PAPP-A）、骨髓过氧化物酶（MPO）。反映血管内皮功能不全的标志物：肾上腺髓质素（ADM）、肝细胞生长因子（HGF）等。
心肌标志物的即时检测
2000年ACC提出即时检测（point of care testing，POCT）也就是在患者床旁的临床检测。从采集标本到医生得到结果的时间应小于1小时，最好短于30分钟。2007年发表POCT中国专家共识，检验可由无检验专业知识的医生、护士承担，但需要加强培训及资质认证，以保证检验结果及时可靠。POCT是心血管检验发展方向，适合在基层医院开展，在ACS等危重症的诊断中应大力推广。
（编辑：张宏娟）
专家简介
温尚煜，主任医师，博士，心内科副主任，任中国医师协会心血管分会基层工作委员会副主任委员。擅长冠状动脉分叉病变的治疗、冠状动脉内旋磨、冠状动脉内超声、急性心肌梗死的介入治疗等。
心肌损伤生化标志物分为反映心肌损伤的标志物、反映心脏血流动力学障碍的标志物和一些特异性较差的标志物。在临床工作中，对一些心肌损伤生化标志物很难做出解释，这就需要我们了解生化标志物的动力学、升高机制、假阳性、化验的敏感性和特异性。
反映心肌损伤的标志物
心肌钙蛋白（cTn）
主要有三个亚型（cTnC、cTnI和cTnT），cTnI和cTnT常规应用于临床。肌钙蛋白在心肌梗死症状发作后2～3小时开始升高，6小时后检出率接近100%，峰值出现在发病后24小时，持续升高1～2周，cTnT升高的持续时间比cTnI要长。
由于高敏感性和极高的心脏特异性，在ACS的检测中首推肌钙蛋白，如果肌钙蛋白阳性，就没有必要同时检测肌酸激酶同工酶（CKMB）和肌红蛋白。
就cTnT和cTnI升高而言，其评价预后的价值优于患者的临床特征、心电图表现及出院前运动试验。在非ST段抬高和CK-MB正常患者中，cTnT和cTnI升高可以发现死亡危险性高的患者。cTnT和cTnI与ACS患者死亡风险呈线性相关。但是，不能将肌钙蛋白作为评估危险的惟一指标，肌钙蛋白正常的患者仍有发生不良事件的风险。目前，没有一种心肌损伤生化标志物是完全敏感和特异的。
现有方法测定cTnT和cTnI的敏感性和特异性相等。目前，cTnT测定的试剂仅有一家公司生产，正常值与升高的分界值是一致的（定义cTnT≥0.01 mg/L为肌钙蛋白升高）。生产cTnI试剂的公司很多，设置的分界值已有差异，解读时应注意（一般定义cTnI≥0.1 mg/L为肌钙蛋白升高，但各公司试剂差别大，应参考本院正常值）。一般急性心肌梗死患者测定值＞20倍参考值上限。急性心肌梗死患者症状出现后3小时左右cTn才升高，cTnI升高持续约7～10天；cTnT升高可持续10～14天，更适用于就诊延迟的患者。
CK-MB
CK-MB主要存在于心肌，但1%～7%存在于骨骼肌和其他组织，CK和CK-MB在肌钙蛋白应用于临床前被广泛应用。和肌钙蛋白相似，CK-MB于发病后3～6小时开始升高，24小时达到高峰，但回落较快，36～48小时回落到正常值。旧的胶原电泳法检测耗时长，准确性差；新的ELISA法检测快速、准确。和肌钙蛋白相比，CK-MB特异性不佳，有时无法区分骨骼肌和心肌损伤。CK-MB的假阳性率和假阴性率都高于肌钙蛋白，1/3的心肌梗死患者肌钙蛋白已经升高，但CK-MB仍处在正常值范围。
CK-MB一个可能的优势是持续时间短，可以用来估测心肌梗死发生时间和判断是否发生再梗死。但最近的研究表明，肌钙蛋白也可以和CK-MB一样判断梗死时间和再梗死（用肌钙蛋白峰值的变化），致使CK-MB的临床应用越来越少。由于CK-MB敏感性和特异性差，《2007年ESC指南》明确提出CK、AST、LDH、β-羟丁酸脱氢酶不应当作为最初检测ACS的手段。国内也有学者建议废除心肌四连酶检查，因为CK、AST、LDH、β-羟丁酸脱氢酶非心肌特有，敏感性、特异性极差，易误读，可能干扰临床医生特别是基层医生的诊断。除非无肌钙蛋白尽量不要检测传统的心肌四连酶。
心肌损伤标志物在一些特殊状态下的解读
在一些特殊的病理和生理状态下解读生化标志物会遇到一些困难，如肾功不全和肌钙蛋白在无急性心肌缺血时升高（包括机械损伤、电损伤、中毒、心肌炎症、功能性缺血和心肌牵拉等）。
肾功不全：肾功不全患者肌钙蛋白和CK-MB升高常见，有人分析了733例无心脏症状的透析患者（定义cTnI≥0.1mg/L，cTnT≥0.01mg/L为肌钙蛋白升高），82%的患者cTnT升高，只有6%的患者cTnI升高，cTnT和cTnI升高不同步的原因不清。病理学研究证实肌钙蛋白升高的原因是心肌损伤，但不是急性损伤。肌钙蛋白升高和心肌细胞炎症有关。肌钙蛋白升高也可能和左室肥厚、内皮功能不全和左室顺应性下降有关。CK-MB在透析患者中假阳性率超过50%。肌钙蛋白升高的透析患者2年病死率比肌钙蛋白正常组高2～5倍。
如果肾功不全患者肌钙蛋白突然升高，应高度怀疑ACS。如果持续升高，无明显波动，患ACS的可能性极小。
机械或电损伤：心脏手术、
活检和胸部外伤会导致心肌和骨骼肌受损。骨骼肌受损CK-MB升高，心肌受损导致肌钙蛋白升高，通常为中度升高。心脏电复律（包括ICD放电）、心肺复苏和射频消融会导致肌钙蛋白中度升高。如果升高幅度过大，提示心肌损伤严重。
中毒：超过50%脓毒血症患者的肌钙蛋白升高。机理尚不清楚，可能是基础的心脏病加上低血压、微栓塞、细胞因子活化和心肌低灌注共同作用所致。肌钙蛋白升高程度、持续时间和疾病严重程度相关。肿瘤化疗、蛇咬伤和其他血管活性物质都会导致心肌损伤和肌钙蛋白升高。
心肌炎症：心肌和心包的炎性疾病可导致心肌细胞渗出、水肿，通常会导致肌钙蛋白升高。有症状的患者易误诊为ACS。肌钙蛋白通常在症状出现时升高，但在疾病持续时下降。有渗出性改变的心肌病，如淀粉样变性肌钙蛋白升高通常和疾病的严重程度相关。
肺栓塞：肺栓塞导致急性肺动脉高压和右室压增高、右室室壁张力增高，右室心肌损伤。肌钙蛋白升高时间较短，通常在2天内恢复为正常。肌钙蛋白升高提示血流动力学不稳定和预后不良。
功能性缺血和心肌牵拉：通常我们所指的心肌缺血是由于冠状动脉粥样硬化狭窄导致，但血管无明显狭窄，心肌需氧量增加同样可以导致心肌缺血和肌钙蛋白升高。如左室或右室肥厚，心室壁张力增高造成血液供需矛盾。心肌肥厚（如肥厚梗阻性心肌病、心肌向心性肥厚、肺动脉高压和心衰）或同时伴有室壁张力增高（如心衰），CK-MB和肌钙蛋白的升高反映了心肌细胞的损伤和死亡。心内膜下缺血和内皮功能不全是导致肌钙蛋白升高的常见原因。
肌钙蛋白是诊断心肌损伤的首选生化指标，可以帮助我们确诊心肌梗死、估算梗死面积和预后。肌钙蛋白升高的最常见原因是ACS，但其他疾病也会导致生化标志物升高。疑诊ACS的患者应该常规检查肌钙蛋白。
反映心脏血流动力学障碍的标志物
最常用的是脑型利钠尿肽（BNP）或N末端前钠尿肽（NTproBNP）在心肌细胞扩张牵拉时升高。急性心肌缺血时可出现血浆BNP水平升高，生理学意义在于抑制梗死灶的扩展和抑制梗死后心肌的增殖和纤维化。BNP越高，长期预后越差。cTn正常的ACS患者，如NTproBNP﹥500 pg/ml为6个月内死亡的预测因素，其预测价值甚至优于cTn升高。BNP为ACS的强力预后指标，结合cTn测定可协助对ACS进行危险度分层。入院时BNP＞80 mg/ml或NT-proBNP＞1 170 pg/ml（男性）或﹥2 150 pg/ml（女性）者属于高危患者。目前认为，BNP或NT-proBNP升高与ACS患者病死率升高和不良临床预后有关，重要的是BNP或NTproBNP有助于识别那些虽无收缩功能不全或心衰征象却具有高死亡和心衰风险的患者，并能提供与cTn互补的预后信息，BNP和cTn联合应用可更有效预测ACS相关的心脏不良事件。BNP或NT-proBNP在临床实践中正得到越来越广泛的应用 。AMI患者NT-proBNP浓度＜1 115 pg/ml预示左室功能恢复可能性大。心源性休克的AMI患者如NT-proBNP＞12 782 pg/ml，即使血运重建，预后仍差。
特异性较差的标志物
还有一些特异性较差的标志物，可能只反映一种普遍意义的病理过程。例如反映炎症反应的标志物：C反应蛋白（CRP）在早期冠状动脉病变形成和ACS发病中有一定作用。反映斑块不稳定的标志物：妊娠相关蛋白-A（PAPP-A）、骨髓过氧化物酶（MPO）。反映血管内皮功能不全的标志物：肾上腺髓质素（ADM）、肝细胞生长因子（HGF）等。
心肌标志物的即时检测
2000年ACC提出即时检测（point of care testing，POCT）也就是在患者床旁的临床检测。从采集标本到医生得到结果的时间应小于1小时，最好短于30分钟。2007年发表POCT中国专家共识，检验可由无检验专业知识的医生、护士承担，但需要加强培训及资质认证，以保证检验结果及时可靠。POCT是心血管检验发展方向，适合在基层医院开展，在ACS等危重症的诊断中应大力推广。
（编辑：张宏娟）
专家简介
温尚煜，主任医师，博士，心内科副主任，任中国医师协会心血管分会基层工作委员会副主任委员。擅长冠状动脉分叉病变的治疗、冠状动脉内旋磨、冠状动脉内超声、急性心肌梗死的介入治疗等。