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摘 要 动脉粥样硬化斑块的易损性是引起急性冠脉综合征(ACS)的研究热点。现就该病的中西医结合防治方面作一回顾。
关键词 动脉粥样硬化 易损斑块 中西医结合
研究易损斑块及血栓形成和发展的机制，采取措施增强斑块的稳定性和阻止血栓形成，对ACS的防治有着重要意义。
斑块的形态功能和组织学特征
斑块主要由脂质核心和纤维帽组成，脂质核心由胆固醇结晶、胆固醇酯、氧化脂质、泡沫细胞以及坏死细胞的残骸组成。纤维帽由细胞外富含胶原的基质和平滑肌细胞构成。纤维帽的厚度与炎症细胞及平滑肌细胞的活性，特别是能降解细胞外基质的金属蛋白酶(MMPs)密切相关。
炎症与斑块易损性：1999年Ross提出动脉粥样硬化(AS)是一种炎症性疾病。在对ACS病人的尸检中发现，冠状动脉斑块中存在大量的泡沫细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞，这些细胞既能分泌大量具有活性的降解细胞外基质、使纤维帽变薄的MMPs，同时还释放多种细胞因子和炎症介质等，并激活白细胞中核因子-KB(NF-KB)。上述细胞因子和炎症因子加剧了炎症反应，间接地增加了MMPs的表达，加快了细胞外基质的降解，从而影响了斑块的稳定性。大量研究已证实，炎症细胞因子对预测临床不稳定斑块的破裂具有更大的意义。
内皮细胞的损伤、凋亡与斑块易损性：经研究证实，氧化修饰的低密度脂蛋白(oxLDL)和氧化应激反应是直接损伤血管内皮细胞的两大因素，bax、Fas和p53等的表达产物，是促细胞凋亡的重要基因，在AS斑块的形成和易损中起着重要作用。
血管重构与斑块易损性：1987年，Glagov首次提出血管重构的概念，认为随着AS的发展，血管外弹力膜向外扩张以容纳斑块，保持管腔的容积不变。当斑块面积大于40%时，管腔才出现狭窄，在这个过程中，炎症和细胞凋亡起着重要作用，它们分泌的MMPs导致血管重构的发生。血管的重构包括正性重构和负性重构，血管正性重构易发生斑块破裂，因这种正性重构斑块具有较大的脂质核和较多的巨噬细胞浸润。血管正性重构是不稳定斑块的重要标志，而稳定斑块多为无重构和负性重构。其他因素如感染因子、新生血管、外界因素等，均可导致斑块不稳定。
不稳定斑块的动物模型研究
目前，不稳定斑块模型多集中在斑块破裂上。通常分为：自发破裂及血栓形成和人工诱发破裂及血栓形成。2004年，我国张氏等首次利用外源性p53基因转染兔AS斑块，成功建立了易损斑块的动物模型。研究发现，p53基因转染后VSMC的凋亡率增加，平滑肌肌动蛋白阳性细胞数明显减少，从而导致了斑块纤维帽明显变薄，促进斑块向不稳定方向发展。此种方法建立的模型斑块的破裂率为85.7%，高于国外的同类研究。
对不稳定斑块的干预
Ambrose认为稳定不稳定斑块的途径包括支架植入、抗凝治疗和早期的降脂治疗。
西药治疗：①降脂类药物：近20年的大量流行病学研究及循证医学证据显示，在大剂量他汀强化降脂治疗基础上，LDL-C降低30%~50%时，冠脉事件随之减少30%～50%；持续降低LDL-C 1mmol/L约5年，可降低心肌梗死发生率25%。降脂药通过减少及清除斑块内的脂质、增加纤维帽的厚度、将胆固醇变成胆固醇晶体等作用，使临床心血管事件减少22%～34%，虽然斑块面积未见明显减少，却增加斑块的稳定性。另外，他汀类药物还具有抗氧化、保护内皮功能，从而增加斑块的稳定性。2003年11月12日AHA年会公布的RESERSAL研究结果显示，阿托伐他汀80mg治疗可阻止和减缓AS斑块的进展，稳定斑块。大规模的ESTEBLISH试验，也得出了同样的结论。②ACEI类药物：ACEI类药物，可抑制血管紧张素Ⅱ形成而降低血压，减少血流剪切力，抑制NF-KB、MMPs基因的表达，减少巨噬细胞聚集，降低胆固醇含量和增加细胞外基质，从而稳定斑块。③抑制血小板聚集类药物：阿司匹林在冠心病治疗中，不仅能抑制环氧酶活性，减少血小板激活物的合成，还能降低IL-6、CRP、抑制炎症反应，稳定斑块。④β受体阻滞剂：能降低血压，减慢心率，减少斑块所承受的剪切力和机械应力，从而稳定斑块。⑤钙离子拮抗剂：可该善内皮功能，预防血小板聚集，并可通过减慢心率而抑制斑块破裂，常用药物为二氢吡啶类药物。
单味中药研究证实，不同活血药可作用于动脉粥样硬化的不同环节，包括降脂、影响胶原代谢、干预炎症反应、影响血管活性因子、抗血小板粘附聚集、改善血液黏度等。活血中药赤芍、丹参、川芎、三七、桃仁、酒大黄能够干预ApoE基因缺陷小鼠成熟斑块的进展，有一定的斑块稳定作用，其稳定斑块作用亦有所差别，以破血药酒制大黄稳定斑块作用最佳，几乎达到与西药辛伐他汀类似的效果，三七次之，其机制可能与调节脂质代谢和抑制炎症反应有关。
中药有效成分的研究：郭氏等对活血药的有效组分丹参素和川芎嗪进行了研究，发现二者均可抑制AngⅡ对心肌细胞ANP和肌动蛋白-β(β-actin)基因表达的增加，具有防止心肌细胞肥大作用，从而防治心肌肥厚，改善心功能。
中医药复方制剂研究：张氏等通过研究证实，稳斑护脉颗粒通过上调纤维帽合成因素与下调纤维帽降解因素的双向靶标，来影响动脉粥样硬化家兔斑块纤维帽中胶原纤维降解与合成的失衡状态，从而达到稳定斑块的作用。张氏等通过临床与实验研究证实，通心络胶囊具有明显改善血管内皮功能障碍，抑制动脉粥样硬化进程，稳定易损斑块，有效缓解血管痉挛，防止微血管病变等作用。
前景与展望
AS是一种需要终生防治的疾病，他汀类西药虽然已取得了很好疗效，但同时大量服用多种西药不良反应大，病人大都不能长期耐受；虽然经皮介入治疗是短期稳定斑块的好方法，但血管壁损伤导致的炎症反应才是远期再狭窄的发生机制。而中医药具有多靶点、多环节的干预优势，有望在稳定斑块方面形成新的突破，将在ACS的治疗领域发挥越来越重要的作用。
关键词 动脉粥样硬化 易损斑块 中西医结合
研究易损斑块及血栓形成和发展的机制，采取措施增强斑块的稳定性和阻止血栓形成，对ACS的防治有着重要意义。
斑块的形态功能和组织学特征
斑块主要由脂质核心和纤维帽组成，脂质核心由胆固醇结晶、胆固醇酯、氧化脂质、泡沫细胞以及坏死细胞的残骸组成。纤维帽由细胞外富含胶原的基质和平滑肌细胞构成。纤维帽的厚度与炎症细胞及平滑肌细胞的活性，特别是能降解细胞外基质的金属蛋白酶(MMPs)密切相关。
炎症与斑块易损性：1999年Ross提出动脉粥样硬化(AS)是一种炎症性疾病。在对ACS病人的尸检中发现，冠状动脉斑块中存在大量的泡沫细胞、巨噬细胞、淋巴细胞和肥大细胞，这些细胞既能分泌大量具有活性的降解细胞外基质、使纤维帽变薄的MMPs，同时还释放多种细胞因子和炎症介质等，并激活白细胞中核因子-KB(NF-KB)。上述细胞因子和炎症因子加剧了炎症反应，间接地增加了MMPs的表达，加快了细胞外基质的降解，从而影响了斑块的稳定性。大量研究已证实，炎症细胞因子对预测临床不稳定斑块的破裂具有更大的意义。
内皮细胞的损伤、凋亡与斑块易损性：经研究证实，氧化修饰的低密度脂蛋白(oxLDL)和氧化应激反应是直接损伤血管内皮细胞的两大因素，bax、Fas和p53等的表达产物，是促细胞凋亡的重要基因，在AS斑块的形成和易损中起着重要作用。
血管重构与斑块易损性：1987年，Glagov首次提出血管重构的概念，认为随着AS的发展，血管外弹力膜向外扩张以容纳斑块，保持管腔的容积不变。当斑块面积大于40%时，管腔才出现狭窄，在这个过程中，炎症和细胞凋亡起着重要作用，它们分泌的MMPs导致血管重构的发生。血管的重构包括正性重构和负性重构，血管正性重构易发生斑块破裂，因这种正性重构斑块具有较大的脂质核和较多的巨噬细胞浸润。血管正性重构是不稳定斑块的重要标志，而稳定斑块多为无重构和负性重构。其他因素如感染因子、新生血管、外界因素等，均可导致斑块不稳定。
不稳定斑块的动物模型研究
目前，不稳定斑块模型多集中在斑块破裂上。通常分为：自发破裂及血栓形成和人工诱发破裂及血栓形成。2004年，我国张氏等首次利用外源性p53基因转染兔AS斑块，成功建立了易损斑块的动物模型。研究发现，p53基因转染后VSMC的凋亡率增加，平滑肌肌动蛋白阳性细胞数明显减少，从而导致了斑块纤维帽明显变薄，促进斑块向不稳定方向发展。此种方法建立的模型斑块的破裂率为85.7%，高于国外的同类研究。
对不稳定斑块的干预
Ambrose认为稳定不稳定斑块的途径包括支架植入、抗凝治疗和早期的降脂治疗。
西药治疗：①降脂类药物：近20年的大量流行病学研究及循证医学证据显示，在大剂量他汀强化降脂治疗基础上，LDL-C降低30%~50%时，冠脉事件随之减少30%～50%；持续降低LDL-C 1mmol/L约5年，可降低心肌梗死发生率25%。降脂药通过减少及清除斑块内的脂质、增加纤维帽的厚度、将胆固醇变成胆固醇晶体等作用，使临床心血管事件减少22%～34%，虽然斑块面积未见明显减少，却增加斑块的稳定性。另外，他汀类药物还具有抗氧化、保护内皮功能，从而增加斑块的稳定性。2003年11月12日AHA年会公布的RESERSAL研究结果显示，阿托伐他汀80mg治疗可阻止和减缓AS斑块的进展，稳定斑块。大规模的ESTEBLISH试验，也得出了同样的结论。②ACEI类药物：ACEI类药物，可抑制血管紧张素Ⅱ形成而降低血压，减少血流剪切力，抑制NF-KB、MMPs基因的表达，减少巨噬细胞聚集，降低胆固醇含量和增加细胞外基质，从而稳定斑块。③抑制血小板聚集类药物：阿司匹林在冠心病治疗中，不仅能抑制环氧酶活性，减少血小板激活物的合成，还能降低IL-6、CRP、抑制炎症反应，稳定斑块。④β受体阻滞剂：能降低血压，减慢心率，减少斑块所承受的剪切力和机械应力，从而稳定斑块。⑤钙离子拮抗剂：可该善内皮功能，预防血小板聚集，并可通过减慢心率而抑制斑块破裂，常用药物为二氢吡啶类药物。
单味中药研究证实，不同活血药可作用于动脉粥样硬化的不同环节，包括降脂、影响胶原代谢、干预炎症反应、影响血管活性因子、抗血小板粘附聚集、改善血液黏度等。活血中药赤芍、丹参、川芎、三七、桃仁、酒大黄能够干预ApoE基因缺陷小鼠成熟斑块的进展，有一定的斑块稳定作用，其稳定斑块作用亦有所差别，以破血药酒制大黄稳定斑块作用最佳，几乎达到与西药辛伐他汀类似的效果，三七次之，其机制可能与调节脂质代谢和抑制炎症反应有关。
中药有效成分的研究：郭氏等对活血药的有效组分丹参素和川芎嗪进行了研究，发现二者均可抑制AngⅡ对心肌细胞ANP和肌动蛋白-β(β-actin)基因表达的增加，具有防止心肌细胞肥大作用，从而防治心肌肥厚，改善心功能。
中医药复方制剂研究：张氏等通过研究证实，稳斑护脉颗粒通过上调纤维帽合成因素与下调纤维帽降解因素的双向靶标，来影响动脉粥样硬化家兔斑块纤维帽中胶原纤维降解与合成的失衡状态，从而达到稳定斑块的作用。张氏等通过临床与实验研究证实，通心络胶囊具有明显改善血管内皮功能障碍，抑制动脉粥样硬化进程，稳定易损斑块，有效缓解血管痉挛，防止微血管病变等作用。
前景与展望
AS是一种需要终生防治的疾病，他汀类西药虽然已取得了很好疗效，但同时大量服用多种西药不良反应大，病人大都不能长期耐受；虽然经皮介入治疗是短期稳定斑块的好方法，但血管壁损伤导致的炎症反应才是远期再狭窄的发生机制。而中医药具有多靶点、多环节的干预优势，有望在稳定斑块方面形成新的突破，将在ACS的治疗领域发挥越来越重要的作用。