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摘要：目的：评估吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌前后营养状况，探讨患者营养干预的必要性。方法：纳入2009年10月至2013年12月接受吉非替尼靶向治疗的晚期非小细胞肺癌患者，在治疗前、后及随访期间使用体重、BMI、握力和营养主观整体评估法对该患者进行营养状况评估。末次疗程结束一个月后进行随访。结果：共131位患者被纳入研究，通过测试体重变化、BMI指数发现，患者的营养状况在吉非替尼治疗后恶化显著，且疗程结束后继续恶化。26位患者的主观整体评估量表分级在吉非替尼治疗期间下降，主观整体评估评级分布变化显著。结论：大部分晚期非小细胞肺癌在接受吉非替尼靶向治疗前营养状况良好，但治疗期间和治疗结束后期营养状况明显恶化，需要营养干预以提高预后。
关键词：非小细胞肺癌；晚期；吉非替尼；营养状况
Abstract：Aim The current study was aimed at evaluating the nutrition status of advanced non-small cell lung cancer with targeted therapy using gefitinib，thus discussing the necessity of nutrition intervention. Method Patients with advanced non-small cell lung cancer undergoing gefitinib therapy from 2009.10 and 2013.12 were included.Weight，BMI，hand grip strength and Subjective global assessment were messured before and after therapy，as well as during follow-up period. Result Overall，131 patients were included.The nutrition status kept deteriorating during and after gefitinib therapy.The distribution of Subjective global assessment scale was changed significantly. Conclusion Most of the pateints with advanced non-small cell lung cancer were in fine nutrition status at the start of therapy，however got deteriorated after it.Thus nutrition intervention is needed.
Keywords：Non-small cell lung cancer；Advanced；Gefitinib；Nutrition status
1.背景
肺癌是全世界發病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其2012年的新增患者和死亡人数分别达180万和160万[1]。根据组织学类型，肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。非小细胞肺癌占肺癌的绝大多数，分为腺癌、鳞状上皮细胞癌及大细胞癌[2]。大多数非小细胞肺癌在查出时已进入癌症晚期，而化疗对生存率提升非常有限，但对患者生存质量影响甚大[3]。目前，靶向治疗领域取得的成果使其成为晚期和转移性非小细胞肺癌的治疗选择之一。众多临床试验证明，表皮生长因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂可显著提高晚期非小细胞肺癌生存率[4，5]。吉非替尼是一种小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对于具有敏感性EGFR基因突变的晚期非小细胞患者治疗效果优于化疗[5-8]。
对于晚期肺癌患者，非故意行为导致的体重下降被认为是预后较差和死亡时间提前的独立预测指标[9，10]。此外，研究发现营养状况直接影响患者对化疗的耐受能力以及化疗效果[9]。在疾病进展过程中，肿瘤通过各种途径使机体代谢发生改变，使机体不能从外界吸收营养物质导致肿瘤恶病质的发生。其中，肿瘤恶病质是一种多因素综合征，其主要表现为炎症反应、食欲减退、体重降低以及肌肉和脂肪组织的损失[11]，从而增加化疗毒性、治疗花费、并发症发生率以及死亡率[12，13]。因此，对于晚期癌症患者的管理，营养状况是一个重要课题。
体重、BMI指数、握力和主观整体评估法（Subjective global assessment，SGA）都可反应患者的营养状况。但尚无吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌前后营养状况的报告。本研究旨在对晚期非小细胞肺癌患者靶向治疗前后营养状况进行分析，从而帮助指导患者饮食习惯调整和改善预后，为晚期非小细胞肺癌患营养管理提供依据。
2.步骤和方法
2.1研究设计
选择2009年10月至2013年12月我科收治的肺癌患者作为研究对象。纳入标准：1.病理确诊为晚期非小细胞肺癌；2.接受吉非替尼治疗；3.年龄大于等于65岁。排除标准：1.合并消化系统疾病；2.肝肾功能不全；3.合并肌肉系统损害等其他影响营养状况及营养状况表现的病理状态；4.患者有主观控制摄食与体重的行为。
作为常规临床护理的一部分，医师向病人提供营养支持和干预。吉非替尼治疗之前、期间、之后及随访期间进行定期饮食评估，患者的口服营养支持和膳食调整均根据其营养状况和个人喜好量身定制。所有营养状况的评估方式都在吉非替尼治疗之前和之后使用，疗程结束时提供教育和饮食的相关信息，一个月后进行随访。本研究已通过伦理委员会审查。
2.2营养状况评估方法 用以下指标评估患者营养状况：
a.体重和身高 护理人员在患者吉非替尼进行体重和身高测量。疗程开始时的体重在病房内用精确至0.05kg的数字校准秤测量。疗程结束后1个月时的体重由患者报告。BMI用标准公式“高度（kg）/身高（m2）”计算。用世界卫生组织（WHO）的分类来确定偏瘦（<18.5kg/m2）、正常体重（18.5-24.99kg/m2）和超重及肥胖（>25.0kg/m2）的BMI分级。对于65岁以上患者，正常体重区间为22-27kg/m2。
b.握力 用校准贾马测力计（Sammons Preston Rolyan，Bolingbrook，Illinois）测量。每只手测三次握力，取每只手的平均测量数据进行统计分析。用标准公式计算正常握力百分比。
c.SGA SGA是經过验证且广泛采用的营养评估工具，它考虑了许多医疗因素，包括体重、体重变化、饮食摄入及改变、胃肠道症状和功能；它还纳入与皮下脂肪和肌肉组织相关的身体检查。根据SGA量表，患者被分别归入“营养良好（A）”“中度营养不良（B）”和“重度营养不良（C）”三个级别之一。
2.3统计分析
应用SPSS 16.0 软件进行t 检验和χ2检验。检验水准α=0.05。
3.结果
共有154名患者符合纳入标准，其中23名失访或在研究终点之前死亡，最终纳入研究对象131例。吉非替尼治疗开始时患者年龄、男女比例、治疗天数、体重、BMI及SGA分布见表1。其中，治疗天数定义为吉非替尼第一个疗程开始至末次疗程结束。
3.1体重和BMI
通过测试体重变化、BMI指数发现，患者的营养状况在吉非替尼治疗后恶化显著，且疗程结束后继续恶化。患者在各阶段体重及BMI比较见表2。此外，体重和BMI指数与治疗时间无相关性（p=0.898）。
3.2握力评估
吉非替尼开始时，平均握力达正常握力值的82.3±21.3%。年龄校正后的结果显示，较长治疗时间与末次疗程结束时握力较差相关（p=0.026）。然而，治疗时间和初始握力无明显关联（p=0.560）。
3.3 SGA分布
SGA分类显示，开始服用吉非替尼时98（74.8%）名患者都有良好的营养状况，31（23.7%）名患者轻度营养不良，2（1.5%）名患者重度营养不良。相比之下，所有疗程结束时有73（55.7%）名患者营养状况良好，54（41.2%）名患者轻度营养不良，4（3.0%）名患者重度营养不良。26位患者的SGA分级在吉非替尼治疗期间下降，包括24名患者从营养状况良好降至轻度营养不良，1名患者从轻度营养不良降至重度营养不良，1位患者从营养状况良好降至重度营养不良。虽然治疗时间与SGA分布之间无明显联系，但结果显示末次疗程结束时分级为营养不良的患者治疗时间较长（t=-3.214，p=0.002）。患者在各阶段SGA分布比较见表2。
4.讨论
本研究首次运用有效措施评估接受吉非替尼靶向治疗晚期非小细胞肺癌患者的营养状况。研究发现，接受吉非替尼靶向治疗的患者末次疗程结束时与治疗开始时相比，营养状况恶化显著。因此认为，尽管小部分的患者在治疗开始时已存在营养不良，但大部分患者营养状况是在吉非替尼治疗期间恶化的。研究结果显示，营养状况的恶化明显程度与治疗时间相关，其诱因可能包括肺癌引起的吞咽困难，吉非替尼不良反应腹泻、恶心、呕吐，并发症以及肿瘤相关的全身状况恶化等。本研究没有分析癌症进展过程中所出现的肺部感染等并发症信息，然而并发症很有可能干扰治疗计划并导致营养状况的恶化，因此应将其纳入后续的研究中。
既往对癌症患者的研究提示，手握力小于正常值85%的患者更有可能产生严重并发症[14，15]。而在本研究中，患者靶向治疗开始时的平均握力少于预期的85%，且在治疗期间显著降低。现已证实，肌肉蛋白储备的耗竭是营养不良最重要的因素，并且患者身体的总体蛋白储备直接关系到握力的高低。尽管本研究中绝大多数患者在手治疗前营养状况良好，初始握力测量数据低仍可能提示蛋白损耗，并有营养不良的风险[16]。
本研究中，术前BMI较低和治疗时间较长的老年患者更有可能营养不良，治疗时间增加也与握力较差相关。另外，初始BMI是治疗结束一个月后体重减轻率的预测因子，强调了治疗前营养支持的重要性，即使对于治疗期间营养不良发生率不高的人群也同样适用。既往研究发现，除吞咽困难、咳血、呼吸困难、疼痛等主要症状外，非小细胞肺癌癌症晚期患者可能还有厌食、疲劳乏力、贫血等全身症状，这可能是营养状况恶化的潜在诱因。此类靶向治疗和由此引起的内环境改变可能需要更多能量和蛋白质管理。鉴于更多的接受吉非替尼靶向治疗的患者明显营养不良，观察患者疗程结束后的营养状况尤为重要。末次疗程结束一个月后随访发现，患者体重明显较治疗开始时和结束时轻，使长期生存质量受到不利影响。此外，既往研究显示，SGA等营养指标对非小细胞肺癌患者的预后具有独立的预测价值[12]，因此，营养状况的提升具有重要意义。对于晚期非小细胞肺癌患者，营养的干预手段包括富含半胱氨酸的蛋白质补充剂[17]、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）[18]以及含有ω-3多不饱和脂肪酸的高蛋白补充剂[19]。营养干预的作用包括在积极的癌症治疗过程中对体重和肌肉体积的维持[17，18]以及生活质量的提高[20]。对此而言，护理和全面健康管理对于保障患者在疾病发生、发展、治疗的全过程中接受营养支持是相当重要的。
本研究局限性如下：治疗结束时间距随访时间间隔短暂。此外，本研究仅调查了营养状况，而已有的关于晚期非小细胞肺癌和靶向治疗的研究显示，营养状况与发病率、死亡率和生存质量紧密相关。因此后续研究需调查营养状况与术后并发症、生存质量的联系，以获得进一步认识。 [13].Arrieta O，Ortega RMM，Villanueva-Rodríguez G，Serna-Thomé MG，Flores-Estrada D，et al.（2010）Association of nutritional status and serum albumin levels with development of toxicity in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with paclitaxel-cisplatin chemotherapy：a prospective study.BMC cancer 10：50.
[14].Klidjian A，Archer T，Foster K，Karran S（1982）Detection of dangerous malnutrition.Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 6：119-121.
[15].Bragagnolo R，Caporossi FS，Dock-Nascimento DB，Eduardo de Aguilar-Nascimento J（2011）Handgrip strength and adductor pollicis muscle thickness as predictors of postoperative complications after major operations of the gastrointestinal tract.e-SPEN，the European e-Journal of Clinical Nutrition and Metabolism 6：e21-e26.
[16].Daniel P，Pratt O，Spargo E（1977）The metabolic homoeostatic role of muscle and its function as a store of protein.The Lancet 310：446-448.
[17].Tozer RG，Tai P，Falconer W，Ducruet T，Karabadjian A，et al.（2008）Cysteine-rich protein reverses weight loss in lung cancer patients receiving chemotherapy or radiotherapy.Antioxidants & redox signaling 10：395-402.
[18].Murphy RA，Mourtzakis M，Chu QS，Baracos VE，Reiman T，et al.（2011）Nutritional intervention with fish oil provides a benefit over standard of care for weight and skeletal muscle mass in patients with nonsmall cell lung cancer receiving chemotherapy.Cancer 117：1775-1782.
[19].van der Meij BS，Langius JA，Smit EF，Spreeuwenberg MD，von Blomberg BME，et al.（2010）Oral nutritional supplements containing（n-3）polyunsaturated fatty acids affect the nutritional status of patients with stage III non-small cell lung cancer during multimodality treatment.The Journal of nutrition 140：1774-1780.
[20].Van Der Meij B，Langius J，Spreeuwenberg M，Slootmaker S，Paul M，et al.（2012）Oral nutritional supplements containing n-3 polyunsaturated fatty acids affect quality of life and functional status in lung cancer patients during multimodality treatment：an RCT.European journal of clinical nutrition 66：399-404
关键词：非小细胞肺癌；晚期；吉非替尼；营养状况
Abstract：Aim The current study was aimed at evaluating the nutrition status of advanced non-small cell lung cancer with targeted therapy using gefitinib，thus discussing the necessity of nutrition intervention. Method Patients with advanced non-small cell lung cancer undergoing gefitinib therapy from 2009.10 and 2013.12 were included.Weight，BMI，hand grip strength and Subjective global assessment were messured before and after therapy，as well as during follow-up period. Result Overall，131 patients were included.The nutrition status kept deteriorating during and after gefitinib therapy.The distribution of Subjective global assessment scale was changed significantly. Conclusion Most of the pateints with advanced non-small cell lung cancer were in fine nutrition status at the start of therapy，however got deteriorated after it.Thus nutrition intervention is needed.
Keywords：Non-small cell lung cancer；Advanced；Gefitinib；Nutrition status
1.背景
肺癌是全世界發病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其2012年的新增患者和死亡人数分别达180万和160万[1]。根据组织学类型，肺癌分为非小细胞肺癌和小细胞肺癌。非小细胞肺癌占肺癌的绝大多数，分为腺癌、鳞状上皮细胞癌及大细胞癌[2]。大多数非小细胞肺癌在查出时已进入癌症晚期，而化疗对生存率提升非常有限，但对患者生存质量影响甚大[3]。目前，靶向治疗领域取得的成果使其成为晚期和转移性非小细胞肺癌的治疗选择之一。众多临床试验证明，表皮生长因子（epidermal growth factor receptor，EGFR）酪氨酸激酶抑制剂可显著提高晚期非小细胞肺癌生存率[4，5]。吉非替尼是一种小分子EGFR酪氨酸激酶抑制剂，对于具有敏感性EGFR基因突变的晚期非小细胞患者治疗效果优于化疗[5-8]。
对于晚期肺癌患者，非故意行为导致的体重下降被认为是预后较差和死亡时间提前的独立预测指标[9，10]。此外，研究发现营养状况直接影响患者对化疗的耐受能力以及化疗效果[9]。在疾病进展过程中，肿瘤通过各种途径使机体代谢发生改变，使机体不能从外界吸收营养物质导致肿瘤恶病质的发生。其中，肿瘤恶病质是一种多因素综合征，其主要表现为炎症反应、食欲减退、体重降低以及肌肉和脂肪组织的损失[11]，从而增加化疗毒性、治疗花费、并发症发生率以及死亡率[12，13]。因此，对于晚期癌症患者的管理，营养状况是一个重要课题。
体重、BMI指数、握力和主观整体评估法（Subjective global assessment，SGA）都可反应患者的营养状况。但尚无吉非替尼治疗晚期非小细胞肺癌前后营养状况的报告。本研究旨在对晚期非小细胞肺癌患者靶向治疗前后营养状况进行分析，从而帮助指导患者饮食习惯调整和改善预后，为晚期非小细胞肺癌患营养管理提供依据。
2.步骤和方法
2.1研究设计
选择2009年10月至2013年12月我科收治的肺癌患者作为研究对象。纳入标准：1.病理确诊为晚期非小细胞肺癌；2.接受吉非替尼治疗；3.年龄大于等于65岁。排除标准：1.合并消化系统疾病；2.肝肾功能不全；3.合并肌肉系统损害等其他影响营养状况及营养状况表现的病理状态；4.患者有主观控制摄食与体重的行为。
作为常规临床护理的一部分，医师向病人提供营养支持和干预。吉非替尼治疗之前、期间、之后及随访期间进行定期饮食评估，患者的口服营养支持和膳食调整均根据其营养状况和个人喜好量身定制。所有营养状况的评估方式都在吉非替尼治疗之前和之后使用，疗程结束时提供教育和饮食的相关信息，一个月后进行随访。本研究已通过伦理委员会审查。
2.2营养状况评估方法 用以下指标评估患者营养状况：
a.体重和身高 护理人员在患者吉非替尼进行体重和身高测量。疗程开始时的体重在病房内用精确至0.05kg的数字校准秤测量。疗程结束后1个月时的体重由患者报告。BMI用标准公式“高度（kg）/身高（m2）”计算。用世界卫生组织（WHO）的分类来确定偏瘦（<18.5kg/m2）、正常体重（18.5-24.99kg/m2）和超重及肥胖（>25.0kg/m2）的BMI分级。对于65岁以上患者，正常体重区间为22-27kg/m2。
b.握力 用校准贾马测力计（Sammons Preston Rolyan，Bolingbrook，Illinois）测量。每只手测三次握力，取每只手的平均测量数据进行统计分析。用标准公式计算正常握力百分比。
c.SGA SGA是經过验证且广泛采用的营养评估工具，它考虑了许多医疗因素，包括体重、体重变化、饮食摄入及改变、胃肠道症状和功能；它还纳入与皮下脂肪和肌肉组织相关的身体检查。根据SGA量表，患者被分别归入“营养良好（A）”“中度营养不良（B）”和“重度营养不良（C）”三个级别之一。
2.3统计分析
应用SPSS 16.0 软件进行t 检验和χ2检验。检验水准α=0.05。
3.结果
共有154名患者符合纳入标准，其中23名失访或在研究终点之前死亡，最终纳入研究对象131例。吉非替尼治疗开始时患者年龄、男女比例、治疗天数、体重、BMI及SGA分布见表1。其中，治疗天数定义为吉非替尼第一个疗程开始至末次疗程结束。
3.1体重和BMI
通过测试体重变化、BMI指数发现，患者的营养状况在吉非替尼治疗后恶化显著，且疗程结束后继续恶化。患者在各阶段体重及BMI比较见表2。此外，体重和BMI指数与治疗时间无相关性（p=0.898）。
3.2握力评估
吉非替尼开始时，平均握力达正常握力值的82.3±21.3%。年龄校正后的结果显示，较长治疗时间与末次疗程结束时握力较差相关（p=0.026）。然而，治疗时间和初始握力无明显关联（p=0.560）。
3.3 SGA分布
SGA分类显示，开始服用吉非替尼时98（74.8%）名患者都有良好的营养状况，31（23.7%）名患者轻度营养不良，2（1.5%）名患者重度营养不良。相比之下，所有疗程结束时有73（55.7%）名患者营养状况良好，54（41.2%）名患者轻度营养不良，4（3.0%）名患者重度营养不良。26位患者的SGA分级在吉非替尼治疗期间下降，包括24名患者从营养状况良好降至轻度营养不良，1名患者从轻度营养不良降至重度营养不良，1位患者从营养状况良好降至重度营养不良。虽然治疗时间与SGA分布之间无明显联系，但结果显示末次疗程结束时分级为营养不良的患者治疗时间较长（t=-3.214，p=0.002）。患者在各阶段SGA分布比较见表2。
4.讨论
本研究首次运用有效措施评估接受吉非替尼靶向治疗晚期非小细胞肺癌患者的营养状况。研究发现，接受吉非替尼靶向治疗的患者末次疗程结束时与治疗开始时相比，营养状况恶化显著。因此认为，尽管小部分的患者在治疗开始时已存在营养不良，但大部分患者营养状况是在吉非替尼治疗期间恶化的。研究结果显示，营养状况的恶化明显程度与治疗时间相关，其诱因可能包括肺癌引起的吞咽困难，吉非替尼不良反应腹泻、恶心、呕吐，并发症以及肿瘤相关的全身状况恶化等。本研究没有分析癌症进展过程中所出现的肺部感染等并发症信息，然而并发症很有可能干扰治疗计划并导致营养状况的恶化，因此应将其纳入后续的研究中。
既往对癌症患者的研究提示，手握力小于正常值85%的患者更有可能产生严重并发症[14，15]。而在本研究中，患者靶向治疗开始时的平均握力少于预期的85%，且在治疗期间显著降低。现已证实，肌肉蛋白储备的耗竭是营养不良最重要的因素，并且患者身体的总体蛋白储备直接关系到握力的高低。尽管本研究中绝大多数患者在手治疗前营养状况良好，初始握力测量数据低仍可能提示蛋白损耗，并有营养不良的风险[16]。
本研究中，术前BMI较低和治疗时间较长的老年患者更有可能营养不良，治疗时间增加也与握力较差相关。另外，初始BMI是治疗结束一个月后体重减轻率的预测因子，强调了治疗前营养支持的重要性，即使对于治疗期间营养不良发生率不高的人群也同样适用。既往研究发现，除吞咽困难、咳血、呼吸困难、疼痛等主要症状外，非小细胞肺癌癌症晚期患者可能还有厌食、疲劳乏力、贫血等全身症状，这可能是营养状况恶化的潜在诱因。此类靶向治疗和由此引起的内环境改变可能需要更多能量和蛋白质管理。鉴于更多的接受吉非替尼靶向治疗的患者明显营养不良，观察患者疗程结束后的营养状况尤为重要。末次疗程结束一个月后随访发现，患者体重明显较治疗开始时和结束时轻，使长期生存质量受到不利影响。此外，既往研究显示，SGA等营养指标对非小细胞肺癌患者的预后具有独立的预测价值[12]，因此，营养状况的提升具有重要意义。对于晚期非小细胞肺癌患者，营养的干预手段包括富含半胱氨酸的蛋白质补充剂[17]、二十碳五烯酸（eicosapentaenoic acid，EPA）[18]以及含有ω-3多不饱和脂肪酸的高蛋白补充剂[19]。营养干预的作用包括在积极的癌症治疗过程中对体重和肌肉体积的维持[17，18]以及生活质量的提高[20]。对此而言，护理和全面健康管理对于保障患者在疾病发生、发展、治疗的全过程中接受营养支持是相当重要的。
本研究局限性如下：治疗结束时间距随访时间间隔短暂。此外，本研究仅调查了营养状况，而已有的关于晚期非小细胞肺癌和靶向治疗的研究显示，营养状况与发病率、死亡率和生存质量紧密相关。因此后续研究需调查营养状况与术后并发症、生存质量的联系，以获得进一步认识。 [13].Arrieta O，Ortega RMM，Villanueva-Rodríguez G，Serna-Thomé MG，Flores-Estrada D，et al.（2010）Association of nutritional status and serum albumin levels with development of toxicity in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with paclitaxel-cisplatin chemotherapy：a prospective study.BMC cancer 10：50.
[14].Klidjian A，Archer T，Foster K，Karran S（1982）Detection of dangerous malnutrition.Journal of Parenteral and Enteral Nutrition 6：119-121.
[15].Bragagnolo R，Caporossi FS，Dock-Nascimento DB，Eduardo de Aguilar-Nascimento J（2011）Handgrip strength and adductor pollicis muscle thickness as predictors of postoperative complications after major operations of the gastrointestinal tract.e-SPEN，the European e-Journal of Clinical Nutrition and Metabolism 6：e21-e26.
[16].Daniel P，Pratt O，Spargo E（1977）The metabolic homoeostatic role of muscle and its function as a store of protein.The Lancet 310：446-448.
[17].Tozer RG，Tai P，Falconer W，Ducruet T，Karabadjian A，et al.（2008）Cysteine-rich protein reverses weight loss in lung cancer patients receiving chemotherapy or radiotherapy.Antioxidants & redox signaling 10：395-402.
[18].Murphy RA，Mourtzakis M，Chu QS，Baracos VE，Reiman T，et al.（2011）Nutritional intervention with fish oil provides a benefit over standard of care for weight and skeletal muscle mass in patients with nonsmall cell lung cancer receiving chemotherapy.Cancer 117：1775-1782.
[19].van der Meij BS，Langius JA，Smit EF，Spreeuwenberg MD，von Blomberg BME，et al.（2010）Oral nutritional supplements containing（n-3）polyunsaturated fatty acids affect the nutritional status of patients with stage III non-small cell lung cancer during multimodality treatment.The Journal of nutrition 140：1774-1780.
[20].Van Der Meij B，Langius J，Spreeuwenberg M，Slootmaker S，Paul M，et al.（2012）Oral nutritional supplements containing n-3 polyunsaturated fatty acids affect quality of life and functional status in lung cancer patients during multimodality treatment：an RCT.European journal of clinical nutrition 66：399-404