论文部分内容阅读
【摘要】 目的：分析瑞舒伐他汀联合依折麦布治疗NST-ACS老年患者的疗效和安全性。方法：将78例NST-ACS老年患者随机分为联合组40例和常规组38例，两组患者住院当天即给予瑞舒伐他汀10 mg/d，联合组在常规治疗基础上加用依折麦布，观察两组疗效和安全性。结果：两组第7、30天TC和LDL-C水平与治疗前相比均有明显下降，而联合组降低更加显著（P<0.05）。两组在治疗过程中均未发现肝酶升高、肌酶升高等不良反应，未出现因不良反应而停药的病例。结论：常规剂量瑞舒伐他汀联合依折麦布治疗NST-ACS，其治疗安全性和耐受性良好。
【关键词】 瑞舒伐他汀； 依折麦布； 急性冠脉综合征； 安全性
【Abstract】 Objective：To analyze the safety and efficacy by using crestor combined with ezetimibe in elderly NST-ACS patients.Method：A total of 78 cases of NST-ACS were randomly divided into the combined group with 40 cases and the normal group with 38 cases.Two groups received Crestor 10 mg/d on the hospitalization day.The combined group received the Ezetimibe treatment on the basis of the routine treatment.Then the efficacy and safety of two groups were observed.Result：On the seventh and thirtieth day，TC and LDL-C levels were significantly decreased compared with before the treatment，and the combined group decreased more significantly （P<0.05）.Two groups during treatment were not found adverse reaction like the elevated liver enzymes， the elevated muscle enzyme and so on.There were no cases of drug discontinuation due to adverse reactions.Conclusion：The conventional dose of Crestor combined with Ezetimibe treats NST-ACS patients，the treatment is safe and well tolerated.
【Key words】 Crestor； Ezetimibe； Acute coronary syndrome； Safety
First-author’s address：Central Hospital of Xinwen Mining Group of Laiwu，Laiwu 271103，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.25.014
急性冠脈综合征（ACS）临床谱包括急性ST段抬高型心肌梗死和急性冠脉综合征没有ST抬高的急性冠脉综合征（NST-ACS），后者包括不稳定性心绞痛（UA）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）[1]。血脂异常，尤其低密度脂蛋白（LDL-C）升高是冠心病主要致病危险因素，NST-ACS患者强化他汀治疗已是共识，研究显示LDL-C每降低1 mmol/L，5年内降低23%心脏事件[2]。但双倍剂量的他汀治疗只能额外增加6% LDL-C的降低，剂量倍增LDL-C降低的同时也增加了治疗风险，尤其在老年人强化他汀治疗安全性问题更加令人关注[3-4]。研究显示依折麦布（ezetimibe，EZ）联合他汀类药物治疗可明显增加对LDL-C的控制，提高达标率[5]。本研究旨在观察依折麦布和瑞舒伐他汀联合对于老年NST-ACS患者治疗的有效性和安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究设计是前瞻性、随机、对照和开放性研究，病例均来源于2014年10月-2016年
10月本院心血管病科门诊收入院患者，诊断为NST-ACS老年患者78例，按照随机数字表法分为联合组40例和常规组38例。常规组使用常规药物治疗，联合组在常规治疗基础上加用依折麦布，观察有效性和安全性。两组患者的性别、年龄、吸烟情况等一般资料比较，差异均无统计学意义，具有可比性，见表1。
1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）NST-ACS诊断标准；（2）年龄≥65岁。排除标准：（1）严重心力衰竭患者（NYHY Ⅲ～Ⅳ级）和心源性休克患者；（2）COPD患者；（3）半年内有过手术史患者；（4）肝功能受损患者；（5）全身衰竭，终末状态；（6）肿瘤患者。
1.3 方法 两组患者住院当天即给予瑞舒伐他汀10 mg/d，联合组常规治疗基础上加用依折麦布10 mg/d。此外，所有患者还给予阿斯匹林100 mg/d，波立维75 mg/d，以及β受体阻滞剂等，符合指征的患者行PCI治疗。患者住院当天、第7、30天分别采血检测血脂包括低密度脂蛋白（LDL-C），高密度脂蛋白（HDL-C），总胆固醇（TC），甘油三酯（TG），高敏反应蛋白（hs-CRP），肌酸肌酶（CK），谷草转氨酶（AST），谷丙转氨酶（GPT）。 1.4 观察指标 观察两组患者治疗前、治疗第7、30天空腹抽血检测TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、CK、ALT、AST等，ALT升高超过正常上限3倍或AST升高超过正常上限5倍，属肝功能异常。
1.5 统计学处理 使用SPSS 19.0统计软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗后血脂水平变化情况比较 两组第7、30天与治疗前相比均有明显下降，而组间比较联合组降低更加显著（P<0.05）。TG水平两组治疗前与第30天相比變化不明显，两组间比较差异亦无统计学意义（P>0.05）。两组HDL-C均未见改善（P>0.05）。见表2。
2.2 两组治疗前后hs-CRP水平变化情况比较 两组hs-CRP均较治疗前显著降低（P <0.05），但两组间比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
2.3 两组治疗前后肝酶及CK变化情况比较 两组在治疗过程中均未发现肝酶升高、肌酶升高等不良反应，未出现因不良反应而停药的病例。见表4。
3 讨论
大量基础和临床研究证实，血脂异常、炎症反应等在动脉粥样硬化发生、发展过程中发挥了关键作用[6-8]。急性冠脉综合征是冠状动脉粥样硬化斑块破裂，继而血栓形成导致的冠心病危机事件。急性冠脉综合征是患者长期暴露于有害的LDL-C等生化因素下，动脉管壁炎症反应等病理生理变化集中表现。中国心血管病报告显示中国心血管疾病仍在持续上升，死亡率仍居首位，高于肿瘤及其他疾病[9]，大量临床研究证实降脂治疗可降低动脉粥样硬化事件的发生率，血浆LDL-C水平下降可使动脉粥样硬化事件风险发生率明显降低。目前临床广泛使用的他汀类药物初始剂量可使LDL-C降低20%～30%，剂量倍增则可再额外降低5%～7%，但肝毒性和肌病等副作用显著增加[9-10]。因此基线LDL-C很高的患者，尤其是老年ACS患者其各脏器结构和功能的改变，肝脏、肾脏对药物的代谢、排泄能力下降，对药物的反应性和耐受性有不同程度的降低，且老年患者常存在合并用药，易导致药物相互作用的发生，这些因素导致仅依靠他汀类药物治疗要达到靶目标值有一定的难度，发生肝脏损害和肌病可能性增加[11-12]，因此，老年ACS患者强化他汀治疗的安全性是值得认真对待。依折麦布是一种选择性肠胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠黏膜的刷状缘，特异性结合于肠黏膜上（NPC1L1）转运蛋白，选择性抑制外源性胆固醇的吸收[13-15]。依折麦布与他汀类药物分别作用于胆固醇代谢的外源性和内源性两个途径。单独使用EZ观察其降脂疗效临床研究很少。一项荟萃分析显示：依折麦布10 mg组较安慰剂组平均降低LDL-C 19%，TC 14%，TG 8%，平均升高HDL-C 3%[16]。临床EZ多与他汀配合使用，当两药联合时可产生协同作用，进一步强化降低血浆LDL-C水平。
一项荟萃分析显示，对于单用他汀类药物LDL-C仍未能达标的患者，加用10 mg依折麦布后，患者血脂谱有明显改善，TC、LDL-C相较于单用他汀组分别进一步降低16%和24%，HDL-C提高了2%，并且联合用药组血脂达标明显增加[17]。本研究中联合组较常规组从治疗第7天早期即观察到LDL-C和TC出现了显著下降，第30天时表现更为明显，笔者也看到联合组较常规组TG水平也出现了下降。LDL-C联合组后早期的显著下降，对于急性冠脉综合征患者来说至关重要，因为研究显示急性冠脉综合征患者LDL-C的早期下降可更有利降低心脏不良事件发生[18]，本研究治疗30 d后联合组hs-CRP与常规组均有明显下降，但两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。CRP水平的降低可能与他汀药物作用有关，大量研究显示瑞舒伐他汀有明确的降低hs-CRP等炎症因子的作用。本研究中未观察到HDL-C的明显变化，其作为保护性脂蛋白，需进一步增加病例数，延长随访观察时间进一步研究。本临床研究观察对象为老年急性冠脉综合征患者，常规剂量的瑞舒伐他汀联合EZ治疗后两组病例均未出现肝酶、肌酶的升高，表明常规剂量的瑞舒伐他汀和EZ治疗安全性和耐受性良好[19]。
参考文献
[1]李天德.急性冠脉综合征（ACS）诊断与治疗策略的变化[J].岭南心血管病杂志，2002，8（2）：88-90.
[2] Delahoy P J，Magliano D J，Webb K，et al.The relationship between reduction in low-density lipoprotein cholesterol by statins and reduction in risk of cardiovascular outcomes：an updated meta-analysis[J].Clin Ther，2009，31（2）：236-244.
[3]宋志平，杜丹阳，黄煜.不同剂量阿托伐他汀对急性冠脉综合征（ACS）患者血脂、血清炎症因子水平的影响[J].实用预防医学，2012，19（8）：1226-1227.
[4]张明.急性冠脉综合征（ACS）使用他汀类药物越早越好[J].医学与哲学，2008，29（2）：8-11.
[5] Kosoglou T，Meyer I，Veltri E P，et al.Pharmacodynamic interaction between the new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe and simvastatin[J].Br J Clin Pharmacol，2002，54（3）：309-319.
[6]赵明中.动脉粥样硬化中的炎症和免疫反应机制及干预研究[J].中华全科医师杂志，2014，13（7）：562-564. [7]邢雅玲，周喆，王升启.动脉粥样硬化的分子机制及相关治疗靶点的研究进展[J].国际药学研究杂志，2008，35（2）：116-119.
[8]杨晓云，王琳.炎症及免疫反应与动脉粥样硬化[J].实用临床医学，2000，14（3）：26-30.
[9]陈伟伟，高润林，刘力生，等.中国心血管病报告2016[J].中国循环杂志，2017，32（6）：521.
[10]汪芳，唐国栋.降胆固醇新药Vytorin（依折麦布/辛伐他汀）的药理与临床评价[J].中国新药杂志，2011，20（15）：1364.
[11 ]Armitage J.The safety of statins in clinical practice[J].Lancet，2007，370（9601）：1781.
[12] Leise M D，Poterucha J J，Talwalkar J A.Drug-induced liver injury[J].Mayo Clin Proc，2014，89（1）：95-106.
[13]何培源.依折麦布临床研究最新进展[J].心血管病学进展，2012，33（2）：168-171.
[14]谢羽飞，赵水平.依折麦布联合他汀类药物降脂新进展[J].中南药学，2013，11（2）：129-131.
[15]熊祯，翟所迪，陈凤荣.新型血脂调节药-依折麦布[J].中国新药与临床杂志，2007，26（11）：864-868.
[16] Pandor A，Ara R M，Tumur I，et al.Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2，722 people：systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Intern Med，2009，265（5）：568-580.
[17] Mikhailidis D P，Sibbring G C，Ballantyne C M，et al.Meta-analysis of the cho- lesterol-lowing effect of ezetimibe added to ongoing statin therapy[J].Curr Med Res Opin，2007，23（8）：2009-2026.
[18] Pedersen T R，Faergeman O，Kastelein J J，et al.High-dose atorvas-tatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myo-cardial infarction：the IDEAL study：a randomized controlled trial[J].JAMA，2005，294（19）：2437-2445.
[19]蘇文生.依折麦布联合常规剂量瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样斑块的影响[J].河北医学，2016，22（8）：1340-1343.
（收稿日期：2017-08-17） （本文编辑：周亚杰）
【关键词】 瑞舒伐他汀； 依折麦布； 急性冠脉综合征； 安全性
【Abstract】 Objective：To analyze the safety and efficacy by using crestor combined with ezetimibe in elderly NST-ACS patients.Method：A total of 78 cases of NST-ACS were randomly divided into the combined group with 40 cases and the normal group with 38 cases.Two groups received Crestor 10 mg/d on the hospitalization day.The combined group received the Ezetimibe treatment on the basis of the routine treatment.Then the efficacy and safety of two groups were observed.Result：On the seventh and thirtieth day，TC and LDL-C levels were significantly decreased compared with before the treatment，and the combined group decreased more significantly （P<0.05）.Two groups during treatment were not found adverse reaction like the elevated liver enzymes， the elevated muscle enzyme and so on.There were no cases of drug discontinuation due to adverse reactions.Conclusion：The conventional dose of Crestor combined with Ezetimibe treats NST-ACS patients，the treatment is safe and well tolerated.
【Key words】 Crestor； Ezetimibe； Acute coronary syndrome； Safety
First-author’s address：Central Hospital of Xinwen Mining Group of Laiwu，Laiwu 271103，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.25.014
急性冠脈综合征（ACS）临床谱包括急性ST段抬高型心肌梗死和急性冠脉综合征没有ST抬高的急性冠脉综合征（NST-ACS），后者包括不稳定性心绞痛（UA）和非ST段抬高型心肌梗死（NSTEMI）[1]。血脂异常，尤其低密度脂蛋白（LDL-C）升高是冠心病主要致病危险因素，NST-ACS患者强化他汀治疗已是共识，研究显示LDL-C每降低1 mmol/L，5年内降低23%心脏事件[2]。但双倍剂量的他汀治疗只能额外增加6% LDL-C的降低，剂量倍增LDL-C降低的同时也增加了治疗风险，尤其在老年人强化他汀治疗安全性问题更加令人关注[3-4]。研究显示依折麦布（ezetimibe，EZ）联合他汀类药物治疗可明显增加对LDL-C的控制，提高达标率[5]。本研究旨在观察依折麦布和瑞舒伐他汀联合对于老年NST-ACS患者治疗的有效性和安全性，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本研究设计是前瞻性、随机、对照和开放性研究，病例均来源于2014年10月-2016年
10月本院心血管病科门诊收入院患者，诊断为NST-ACS老年患者78例，按照随机数字表法分为联合组40例和常规组38例。常规组使用常规药物治疗，联合组在常规治疗基础上加用依折麦布，观察有效性和安全性。两组患者的性别、年龄、吸烟情况等一般资料比较，差异均无统计学意义，具有可比性，见表1。
1.2 纳入与排除标准 纳入标准：（1）NST-ACS诊断标准；（2）年龄≥65岁。排除标准：（1）严重心力衰竭患者（NYHY Ⅲ～Ⅳ级）和心源性休克患者；（2）COPD患者；（3）半年内有过手术史患者；（4）肝功能受损患者；（5）全身衰竭，终末状态；（6）肿瘤患者。
1.3 方法 两组患者住院当天即给予瑞舒伐他汀10 mg/d，联合组常规治疗基础上加用依折麦布10 mg/d。此外，所有患者还给予阿斯匹林100 mg/d，波立维75 mg/d，以及β受体阻滞剂等，符合指征的患者行PCI治疗。患者住院当天、第7、30天分别采血检测血脂包括低密度脂蛋白（LDL-C），高密度脂蛋白（HDL-C），总胆固醇（TC），甘油三酯（TG），高敏反应蛋白（hs-CRP），肌酸肌酶（CK），谷草转氨酶（AST），谷丙转氨酶（GPT）。 1.4 观察指标 观察两组患者治疗前、治疗第7、30天空腹抽血检测TC、LDL-C、HDL-C、hs-CRP、CK、ALT、AST等，ALT升高超过正常上限3倍或AST升高超过正常上限5倍，属肝功能异常。
1.5 统计学处理 使用SPSS 19.0统计软件进行分析，计量资料以（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组患者治疗后血脂水平变化情况比较 两组第7、30天与治疗前相比均有明显下降，而组间比较联合组降低更加显著（P<0.05）。TG水平两组治疗前与第30天相比變化不明显，两组间比较差异亦无统计学意义（P>0.05）。两组HDL-C均未见改善（P>0.05）。见表2。
2.2 两组治疗前后hs-CRP水平变化情况比较 两组hs-CRP均较治疗前显著降低（P <0.05），但两组间比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
2.3 两组治疗前后肝酶及CK变化情况比较 两组在治疗过程中均未发现肝酶升高、肌酶升高等不良反应，未出现因不良反应而停药的病例。见表4。
3 讨论
大量基础和临床研究证实，血脂异常、炎症反应等在动脉粥样硬化发生、发展过程中发挥了关键作用[6-8]。急性冠脉综合征是冠状动脉粥样硬化斑块破裂，继而血栓形成导致的冠心病危机事件。急性冠脉综合征是患者长期暴露于有害的LDL-C等生化因素下，动脉管壁炎症反应等病理生理变化集中表现。中国心血管病报告显示中国心血管疾病仍在持续上升，死亡率仍居首位，高于肿瘤及其他疾病[9]，大量临床研究证实降脂治疗可降低动脉粥样硬化事件的发生率，血浆LDL-C水平下降可使动脉粥样硬化事件风险发生率明显降低。目前临床广泛使用的他汀类药物初始剂量可使LDL-C降低20%～30%，剂量倍增则可再额外降低5%～7%，但肝毒性和肌病等副作用显著增加[9-10]。因此基线LDL-C很高的患者，尤其是老年ACS患者其各脏器结构和功能的改变，肝脏、肾脏对药物的代谢、排泄能力下降，对药物的反应性和耐受性有不同程度的降低，且老年患者常存在合并用药，易导致药物相互作用的发生，这些因素导致仅依靠他汀类药物治疗要达到靶目标值有一定的难度，发生肝脏损害和肌病可能性增加[11-12]，因此，老年ACS患者强化他汀治疗的安全性是值得认真对待。依折麦布是一种选择性肠胆固醇吸收抑制剂，作用于小肠黏膜的刷状缘，特异性结合于肠黏膜上（NPC1L1）转运蛋白，选择性抑制外源性胆固醇的吸收[13-15]。依折麦布与他汀类药物分别作用于胆固醇代谢的外源性和内源性两个途径。单独使用EZ观察其降脂疗效临床研究很少。一项荟萃分析显示：依折麦布10 mg组较安慰剂组平均降低LDL-C 19%，TC 14%，TG 8%，平均升高HDL-C 3%[16]。临床EZ多与他汀配合使用，当两药联合时可产生协同作用，进一步强化降低血浆LDL-C水平。
一项荟萃分析显示，对于单用他汀类药物LDL-C仍未能达标的患者，加用10 mg依折麦布后，患者血脂谱有明显改善，TC、LDL-C相较于单用他汀组分别进一步降低16%和24%，HDL-C提高了2%，并且联合用药组血脂达标明显增加[17]。本研究中联合组较常规组从治疗第7天早期即观察到LDL-C和TC出现了显著下降，第30天时表现更为明显，笔者也看到联合组较常规组TG水平也出现了下降。LDL-C联合组后早期的显著下降，对于急性冠脉综合征患者来说至关重要，因为研究显示急性冠脉综合征患者LDL-C的早期下降可更有利降低心脏不良事件发生[18]，本研究治疗30 d后联合组hs-CRP与常规组均有明显下降，但两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。CRP水平的降低可能与他汀药物作用有关，大量研究显示瑞舒伐他汀有明确的降低hs-CRP等炎症因子的作用。本研究中未观察到HDL-C的明显变化，其作为保护性脂蛋白，需进一步增加病例数，延长随访观察时间进一步研究。本临床研究观察对象为老年急性冠脉综合征患者，常规剂量的瑞舒伐他汀联合EZ治疗后两组病例均未出现肝酶、肌酶的升高，表明常规剂量的瑞舒伐他汀和EZ治疗安全性和耐受性良好[19]。
参考文献
[1]李天德.急性冠脉综合征（ACS）诊断与治疗策略的变化[J].岭南心血管病杂志，2002，8（2）：88-90.
[2] Delahoy P J，Magliano D J，Webb K，et al.The relationship between reduction in low-density lipoprotein cholesterol by statins and reduction in risk of cardiovascular outcomes：an updated meta-analysis[J].Clin Ther，2009，31（2）：236-244.
[3]宋志平，杜丹阳，黄煜.不同剂量阿托伐他汀对急性冠脉综合征（ACS）患者血脂、血清炎症因子水平的影响[J].实用预防医学，2012，19（8）：1226-1227.
[4]张明.急性冠脉综合征（ACS）使用他汀类药物越早越好[J].医学与哲学，2008，29（2）：8-11.
[5] Kosoglou T，Meyer I，Veltri E P，et al.Pharmacodynamic interaction between the new selective cholesterol absorption inhibitor ezetimibe and simvastatin[J].Br J Clin Pharmacol，2002，54（3）：309-319.
[6]赵明中.动脉粥样硬化中的炎症和免疫反应机制及干预研究[J].中华全科医师杂志，2014，13（7）：562-564. [7]邢雅玲，周喆，王升启.动脉粥样硬化的分子机制及相关治疗靶点的研究进展[J].国际药学研究杂志，2008，35（2）：116-119.
[8]杨晓云，王琳.炎症及免疫反应与动脉粥样硬化[J].实用临床医学，2000，14（3）：26-30.
[9]陈伟伟，高润林，刘力生，等.中国心血管病报告2016[J].中国循环杂志，2017，32（6）：521.
[10]汪芳，唐国栋.降胆固醇新药Vytorin（依折麦布/辛伐他汀）的药理与临床评价[J].中国新药杂志，2011，20（15）：1364.
[11 ]Armitage J.The safety of statins in clinical practice[J].Lancet，2007，370（9601）：1781.
[12] Leise M D，Poterucha J J，Talwalkar J A.Drug-induced liver injury[J].Mayo Clin Proc，2014，89（1）：95-106.
[13]何培源.依折麦布临床研究最新进展[J].心血管病学进展，2012，33（2）：168-171.
[14]谢羽飞，赵水平.依折麦布联合他汀类药物降脂新进展[J].中南药学，2013，11（2）：129-131.
[15]熊祯，翟所迪，陈凤荣.新型血脂调节药-依折麦布[J].中国新药与临床杂志，2007，26（11）：864-868.
[16] Pandor A，Ara R M，Tumur I，et al.Ezetimibe monotherapy for cholesterol lowering in 2，722 people：systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Intern Med，2009，265（5）：568-580.
[17] Mikhailidis D P，Sibbring G C，Ballantyne C M，et al.Meta-analysis of the cho- lesterol-lowing effect of ezetimibe added to ongoing statin therapy[J].Curr Med Res Opin，2007，23（8）：2009-2026.
[18] Pedersen T R，Faergeman O，Kastelein J J，et al.High-dose atorvas-tatin vs usual-dose simvastatin for secondary prevention after myo-cardial infarction：the IDEAL study：a randomized controlled trial[J].JAMA，2005，294（19）：2437-2445.
[19]蘇文生.依折麦布联合常规剂量瑞舒伐他汀对冠状动脉粥样斑块的影响[J].河北医学，2016，22（8）：1340-1343.
（收稿日期：2017-08-17） （本文编辑：周亚杰）