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[摘要] 目的观察奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期大肠癌的临床疗效及毒副反应。方法 我院2008年1月～2009年6月共收治35例晚期大肠癌患者，均采用奥沙利铂联合卡培他滨治疗，具体为：奥沙利铂 130 mg/m2，ivgtt 2h，d1；卡培他滨1250 mg/m2，po，bid，d1～14，21d为1个周期。结果 35例患者均可进行疗效评价，CR 3例（8.6%），PR 17例（48.6%），SD 13例（37.1%），PD 2例（5.7%），总有效率（CR PR）为57.2%，中位OS 19.2个月，中位PFS 8.1个月。主要的毒副反应为消化道反应、血液毒性、神经毒性、手足综合征等，经对症处理后患者均能耐受。结论 奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期大肠癌疗效显著，毒副反应小，耐受性好，是值得临床推广应用的姑息化疗方案。
[关键词] 奥沙利铂；卡培他滨；毒副反应；晚期大肠癌
[中图分类号] R735.3[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2012）10-0129-02
Efficacy of Oxaliplatin combined with Capecitabine therapy for advanced colorectal cancer
LIU Xiaoqing DONG Zhuqing WU Chuangao
Radiotherapy Department, Mindong Hospital of Fujian Medical University, Fuan355000, China
[Abstract] Objective To observe the efficacy and toxicity of oxaliplatin combined capecitabine therapy for advanced colorectal cancer. Methods All of 35 advanced colorectal cancer patients were treated by oxaliplatin combined capecitabine, Oxaliplatin injection of 130 mg/m2 was given to the patients on the first day, and capecitabine per os of 1 250 mg/m2 twice a day was given to the patients from 1st to 14th days, 21 days for a cycle. Results All of 35 cases were evaluable for efficacy. There were 3 complete response(CR), 17 patial response(PR), 13 stable disease(SD) and 2 progress disease(PD). The total efficacy was 57.2%, median overall survival(OS) was 19.2 months, and median progression-free survival(PFS) was 8.1 months. The most common toxicities were gastrointestinal reactions, blood toxicity, neurotoxicity, hand-foot syndrome, but all of them could be tolerable after appropriate treatment. Conclusion Oxaliplatin combined with capecitabine was an effective and well tolerated palliative chemotherapy regimen in the treatment of advanced colorectal cancer and the toxicity was small. It was worth of further clinical research.
[Key words] Oxaliplatin; Capecitabine; Toxicity; Advanced colorectal cancer
大肠癌包括结肠癌和直肠癌，是常见的恶性肿瘤之一，其发病率在世界各地差距很大，在欧美国家发病率占全部恶性肿瘤的第1、2位，年发病率高达（35～50）/10万，以结肠癌更为常见。而在发展中国家发病率则低得多，我国为第4位，但随着经济的迅速发展，近30～40年大肠癌的发病率逐年上升。在我国直肠癌多见，占大肠癌的60%～75%（城市中结肠癌的比例已明显上升）。大肠癌早期诊断率较低，就诊患者中约有1/3～1/4属于晚期，此外尚有50%左右的患者在诊断后5年内出现复发或转移，这些病例显然需要以化疗为主要手段进行治疗，以期获得姑息疗效，因此选择一个有效低毒的化疗方案对这些晚期大肠癌患者尤为重要。我院2008年1月～2009年6月共收治35例晚期大肠癌患者，均采用奥沙利铂联合卡培他滨（希罗达）治疗，有效率高且耐受性好，现报道如下。
1资料与方法
1.1 一般资料
我院2008年1月～2009年6月收治35例晚期大肠癌患者， 男 19例，女 16例，年龄35～78岁，中位年龄67岁。所有患者均经病理确诊为大肠癌，且被影像学证实为局部进展或远处转移。35例晚期大肠癌中直肠癌24例，结肠癌11 例；出现淋巴结转移11例，肝转移10例，多发转移5例，肺转移3例，骨转移3例，腹盆腔转移2例，脑转移1例。初治15例，复治20例，复治患者曾经应用过1个或多个化疗方案。所有患者KPS评分≥70分，ECOG评分0～2 分，预计生存期>3个月；有明确的可测量病灶，可经CT或B 超、肠镜等检测病灶大小；治疗前查血常规、肝肾功能、心电图无明显异常。
1.2 治疗方法
采用XELOX方案化疗，具体为：奥沙利铂（商品名：艾恒，江苏恒瑞医药股份有限公司生产，生产批号：07122711）130 mg/m2，ivgtt 2h，d1；卡培他滨（商品名：希罗达，瑞士巴塞尔豪夫迈.罗氏有限公司制造，上海罗氏制药有限公司分装，生产批号：BH20080179）1250 mg/m2，po，bid，d1~14，21 d为1个周期。2个周期后评价疗效及不良反应，如化疗有效或稳定继续原方案治疗。化疗前常规应用昂丹司琼等止吐药物，同时口服大剂量维生素B6，并嘱患者避免一切冷刺激，注意保暖。
1.3 评价标准
参照世界卫生组织(WHO)对实体瘤的评价标准[1]。完全缓解 (CR)：肿瘤完全消退，维持4周以上；部分缓解( PR)：肿瘤体积缩小≥50%，维持4周以上；无效 (SD)：肿瘤体积缩小< 50%，维持4周以上；进展(PD)：肿瘤增大25%以上或有新病灶出现。总有效率以CR PR计算。总生存期（OS）：指从化疗开始至死亡或末次随访的时间，仍生存病例计算至随访截止日期；无进展生存期(PFS)：开始治疗直至肿瘤进展或死亡的时间。
1.4 毒副反应
按照美国国立癌症研究所(NCI) 化疗毒性分级标准(CTC)[2]进行评价，分为0～IV度。神经毒性按照奥沙利铂专用的周围神经毒性分级标准[3]评定，分为3级。Ⅰ级：短时的感觉异常或感觉迟钝，下一疗程前完全消失；Ⅱ级：感觉异常，感觉迟钝持续存在于两疗程间歇期；Ⅲ级：感觉异常与感觉迟钝导致功能障碍。
1.5 统计学分析
所有数据资料均采用SPSS17.0软件进行统计分析。用 Kaplan-Meier进行生存分析，Log-Rank检验分析生存差。
2 结果
2.1 临床疗效
35例患者均可进行疗效评价，CR 3例（8.6%），PR 17例（48.6%），SD 13例（37.1%），PD 2例（5.7%），总有效率（CR PR）为57.2%。
2.2 生存分析
所有患者均随访2年，其中死亡21例，存活14例，中位总生存期OS 19.2个月，中位无进展生存期PFS 8.1个月。从亚组观察分析：结肠癌OS为19.3个月，PFS为8.3个月，而直肠癌OS则为18.9个月，PFS为7.8个月；男性OS为18.9个月，PFS为7.6个月，而女性OS则为19.4个月，PFS为8.3个月，均无统计学差异。
2.3 毒副反应
主要为消化道反应、血液毒性、神经毒性、手足综合征等，多为Ⅰ～Ⅱ度，经对症处理后患者均能耐受，化疗后大部分患者症状均有改善，KPS评分上升，见表1。
3 讨论
大肠癌为常见的恶性肿瘤之一，在经济发达国家，如北美、西欧等国，大肠癌往往是第1、2位常见的内脏恶性肿瘤。发展中的亚、非、拉国家，发病率较低。大肠癌在我国大致为第4～ 6位常见恶性肿瘤，其发病率呈逐渐上升的趋势。全身化疗一直是晚期大肠癌包括局部进展或远处转移的主要治疗手段。但既往化疗疗效较差，多数药物疗效均不理想，公认有效的药物主要为氟尿嘧啶及其衍生物，客观有效率一般约为20%，中位生存期6～8个月，其最大的缺点是对肿瘤细胞无特异性选择作用，不良反应大，体内作用时间短[4]。从20世纪90年代后期随着奥沙利铂、卡培他滨、依立替康等抗癌新药问世以来，晚期大肠癌的近期有效率及生存期均得到了明显的提高。
卡培他滨（希罗达）是新一代口服选择性氟尿嘧啶甲氨酸盐抗肿瘤药，属嘧啶类抗代谢药物，是5-FU的前体，以原形自胃肠道吸收，经过一系列代谢，最后在肿瘤细胞中经胸腺嘧啶磷酸化酶（TP酶）催化转变为5-FU。理论上，在肿瘤治疗方面，希罗达系靶向药物，主要有两种优点[5]：①肿瘤选择性激活，提高了局部药物浓度而使抗肿瘤作用增加，减少毒性；②口服给药，能够模拟5-FU持续滴注，降低常见的受影响器官的药物浓度而使全身毒性减轻。由于这些优点，使过去40年以来一直广泛应用于结直肠癌治疗的静脉化疗药物5-FU的临床应用受到挑战。
奥沙利铂为新一代铂类化疗药物，化学名为左旋反式二氨环已烷草酸铂，其作用机制与顺铂（DDP）相同，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内及链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。但与DNA结合较快，且结合力更强，具有更广谱的抗癌活性，更强的细胞毒作用。体内和体外研究均表明奥沙利铂与顺铂无交叉耐药，因而受到广泛重视。Dian-Rubio等[6]对奥沙利铂Ⅱ期临床实验发现单用奥沙利铂对晚期结直肠癌初治和复治患者的疗效分别为20%和10.4%。奥沙利铂另一特点是对骨髓抑制轻微，更容易与其他抗肿瘤药物联合应用。
联合化疗是现有晚期大肠癌治疗的主流，约65%~80%的患者采用联合治疗，其具有提高疗效、降低或不增加毒性、减少或延缓耐药性出现等优点，目前的联合化疗方案中基本上都包括5-FU。临床研究证实奥沙利铂与5-FU具有协同作用[7，10]，我院采用奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期大肠癌有效率高达57.2%，中位总生存期OS 19.2个月，中位无进展生存期PFS 8.1个月。与Cassidy J等[8]和Twelves CJ等[9]报道的结果大致相近。
我院采用奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX方案）治疗晚期大肠癌35例，主要的毒副反应为消化道反应、血液毒性、神经毒性、手足综合征等，多为Ⅰ～Ⅱ度，经对症处理后患者均能耐受，化疗后大部分患者症状均有改善，KPS评分上升。总之，本方案治疗晚期大肠癌疗效显著，不良反应小，耐受性好，尤其适用于耐受力差或高龄患者，是值得临床推广应用的姑息化疗方案。
[参考文献]
[1]World Health Organization．World Health Organization Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment[S].(World Health Orgunization offset publication no.48.)Geneva：World Health Organimtion, 1979.
[2]殷蔚伯, 余子豪, 徐国镇，等. 肿瘤放射治疗学[M].第4 版. 北京: 中国协和医科大学出版社, 2008: 1353- 1374.
[3]李明颖，徐建明，宋三泰．奥沙利铂的神经毒性机理与防治方法研究进展[J].中华医学杂志, 2006, 86(19): 1365- 1367．
[4]刁畅，程若川，张建明，等．卡培他滨联合奥沙利铂辅助化疗方案治疗Ⅲ期结直肠癌的临床观察[J]. 中华肿瘤杂志, 2008, 30 (2): 147-148．
[5]储大同，马军，王金万，等．当代肿瘤内科治疗方案评价[M]. 第 2 版 . 北京: 北京大学医学出版社, 2004: 152.
[6]Dian-Rubio E, Sastre J, Zaniboni A, et al. Oxaliplatin as singleagent in previously untreated colorectal carcinoma patients:A phase Ⅱ multicetric study[J]. Ann Oncol, 1998, 9(1): 105-108.
[7]李婉萍. 奥沙利铂联合氟尿嘧啶治疗晚期胃癌临床研究[J]. 中华全科医学, 2009, 7(1): 37- 38.
[8]Cassidy J, Tabernero J, Twelves C, et al.Xelox(capecittabine plus oxaliplatin): active first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(11): 2084-2091.
[9]Twelves CJ ,Butts CA,Cassidy J,et al.Capecitaline/oxaliplatin,a safe and active first-line regimen for older patients metastatic colorectal cancer:post hoc analysis of a large phase Ⅱstudy[J]. Clin colorectal Cancer, 2005, 5(2): 101-107.
[10]刘海林. 卡培他滨联合奥沙利铂治疗晚期大肠癌的临床观察[J]. 临床和实验医学杂志，2007，6（10）：111-112.
（收稿日期：2011-12-20）
[关键词] 奥沙利铂；卡培他滨；毒副反应；晚期大肠癌
[中图分类号] R735.3[文献标识码] B[文章编号] 1673-9701（2012）10-0129-02
Efficacy of Oxaliplatin combined with Capecitabine therapy for advanced colorectal cancer
LIU Xiaoqing DONG Zhuqing WU Chuangao
Radiotherapy Department, Mindong Hospital of Fujian Medical University, Fuan355000, China
[Abstract] Objective To observe the efficacy and toxicity of oxaliplatin combined capecitabine therapy for advanced colorectal cancer. Methods All of 35 advanced colorectal cancer patients were treated by oxaliplatin combined capecitabine, Oxaliplatin injection of 130 mg/m2 was given to the patients on the first day, and capecitabine per os of 1 250 mg/m2 twice a day was given to the patients from 1st to 14th days, 21 days for a cycle. Results All of 35 cases were evaluable for efficacy. There were 3 complete response(CR), 17 patial response(PR), 13 stable disease(SD) and 2 progress disease(PD). The total efficacy was 57.2%, median overall survival(OS) was 19.2 months, and median progression-free survival(PFS) was 8.1 months. The most common toxicities were gastrointestinal reactions, blood toxicity, neurotoxicity, hand-foot syndrome, but all of them could be tolerable after appropriate treatment. Conclusion Oxaliplatin combined with capecitabine was an effective and well tolerated palliative chemotherapy regimen in the treatment of advanced colorectal cancer and the toxicity was small. It was worth of further clinical research.
[Key words] Oxaliplatin; Capecitabine; Toxicity; Advanced colorectal cancer
大肠癌包括结肠癌和直肠癌，是常见的恶性肿瘤之一，其发病率在世界各地差距很大，在欧美国家发病率占全部恶性肿瘤的第1、2位，年发病率高达（35～50）/10万，以结肠癌更为常见。而在发展中国家发病率则低得多，我国为第4位，但随着经济的迅速发展，近30～40年大肠癌的发病率逐年上升。在我国直肠癌多见，占大肠癌的60%～75%（城市中结肠癌的比例已明显上升）。大肠癌早期诊断率较低，就诊患者中约有1/3～1/4属于晚期，此外尚有50%左右的患者在诊断后5年内出现复发或转移，这些病例显然需要以化疗为主要手段进行治疗，以期获得姑息疗效，因此选择一个有效低毒的化疗方案对这些晚期大肠癌患者尤为重要。我院2008年1月～2009年6月共收治35例晚期大肠癌患者，均采用奥沙利铂联合卡培他滨（希罗达）治疗，有效率高且耐受性好，现报道如下。
1资料与方法
1.1 一般资料
我院2008年1月～2009年6月收治35例晚期大肠癌患者， 男 19例，女 16例，年龄35～78岁，中位年龄67岁。所有患者均经病理确诊为大肠癌，且被影像学证实为局部进展或远处转移。35例晚期大肠癌中直肠癌24例，结肠癌11 例；出现淋巴结转移11例，肝转移10例，多发转移5例，肺转移3例，骨转移3例，腹盆腔转移2例，脑转移1例。初治15例，复治20例，复治患者曾经应用过1个或多个化疗方案。所有患者KPS评分≥70分，ECOG评分0～2 分，预计生存期>3个月；有明确的可测量病灶，可经CT或B 超、肠镜等检测病灶大小；治疗前查血常规、肝肾功能、心电图无明显异常。
1.2 治疗方法
采用XELOX方案化疗，具体为：奥沙利铂（商品名：艾恒，江苏恒瑞医药股份有限公司生产，生产批号：07122711）130 mg/m2，ivgtt 2h，d1；卡培他滨（商品名：希罗达，瑞士巴塞尔豪夫迈.罗氏有限公司制造，上海罗氏制药有限公司分装，生产批号：BH20080179）1250 mg/m2，po，bid，d1~14，21 d为1个周期。2个周期后评价疗效及不良反应，如化疗有效或稳定继续原方案治疗。化疗前常规应用昂丹司琼等止吐药物，同时口服大剂量维生素B6，并嘱患者避免一切冷刺激，注意保暖。
1.3 评价标准
参照世界卫生组织(WHO)对实体瘤的评价标准[1]。完全缓解 (CR)：肿瘤完全消退，维持4周以上；部分缓解( PR)：肿瘤体积缩小≥50%，维持4周以上；无效 (SD)：肿瘤体积缩小< 50%，维持4周以上；进展(PD)：肿瘤增大25%以上或有新病灶出现。总有效率以CR PR计算。总生存期（OS）：指从化疗开始至死亡或末次随访的时间，仍生存病例计算至随访截止日期；无进展生存期(PFS)：开始治疗直至肿瘤进展或死亡的时间。
1.4 毒副反应
按照美国国立癌症研究所(NCI) 化疗毒性分级标准(CTC)[2]进行评价，分为0～IV度。神经毒性按照奥沙利铂专用的周围神经毒性分级标准[3]评定，分为3级。Ⅰ级：短时的感觉异常或感觉迟钝，下一疗程前完全消失；Ⅱ级：感觉异常，感觉迟钝持续存在于两疗程间歇期；Ⅲ级：感觉异常与感觉迟钝导致功能障碍。
1.5 统计学分析
所有数据资料均采用SPSS17.0软件进行统计分析。用 Kaplan-Meier进行生存分析，Log-Rank检验分析生存差。
2 结果
2.1 临床疗效
35例患者均可进行疗效评价，CR 3例（8.6%），PR 17例（48.6%），SD 13例（37.1%），PD 2例（5.7%），总有效率（CR PR）为57.2%。
2.2 生存分析
所有患者均随访2年，其中死亡21例，存活14例，中位总生存期OS 19.2个月，中位无进展生存期PFS 8.1个月。从亚组观察分析：结肠癌OS为19.3个月，PFS为8.3个月，而直肠癌OS则为18.9个月，PFS为7.8个月；男性OS为18.9个月，PFS为7.6个月，而女性OS则为19.4个月，PFS为8.3个月，均无统计学差异。
2.3 毒副反应
主要为消化道反应、血液毒性、神经毒性、手足综合征等，多为Ⅰ～Ⅱ度，经对症处理后患者均能耐受，化疗后大部分患者症状均有改善，KPS评分上升，见表1。
3 讨论
大肠癌为常见的恶性肿瘤之一，在经济发达国家，如北美、西欧等国，大肠癌往往是第1、2位常见的内脏恶性肿瘤。发展中的亚、非、拉国家，发病率较低。大肠癌在我国大致为第4～ 6位常见恶性肿瘤，其发病率呈逐渐上升的趋势。全身化疗一直是晚期大肠癌包括局部进展或远处转移的主要治疗手段。但既往化疗疗效较差，多数药物疗效均不理想，公认有效的药物主要为氟尿嘧啶及其衍生物，客观有效率一般约为20%，中位生存期6～8个月，其最大的缺点是对肿瘤细胞无特异性选择作用，不良反应大，体内作用时间短[4]。从20世纪90年代后期随着奥沙利铂、卡培他滨、依立替康等抗癌新药问世以来，晚期大肠癌的近期有效率及生存期均得到了明显的提高。
卡培他滨（希罗达）是新一代口服选择性氟尿嘧啶甲氨酸盐抗肿瘤药，属嘧啶类抗代谢药物，是5-FU的前体，以原形自胃肠道吸收，经过一系列代谢，最后在肿瘤细胞中经胸腺嘧啶磷酸化酶（TP酶）催化转变为5-FU。理论上，在肿瘤治疗方面，希罗达系靶向药物，主要有两种优点[5]：①肿瘤选择性激活，提高了局部药物浓度而使抗肿瘤作用增加，减少毒性；②口服给药，能够模拟5-FU持续滴注，降低常见的受影响器官的药物浓度而使全身毒性减轻。由于这些优点，使过去40年以来一直广泛应用于结直肠癌治疗的静脉化疗药物5-FU的临床应用受到挑战。
奥沙利铂为新一代铂类化疗药物，化学名为左旋反式二氨环已烷草酸铂，其作用机制与顺铂（DDP）相同，通过产生烷化结合物作用于DNA，形成链内及链间交联，从而抑制DNA的合成及复制。但与DNA结合较快，且结合力更强，具有更广谱的抗癌活性，更强的细胞毒作用。体内和体外研究均表明奥沙利铂与顺铂无交叉耐药，因而受到广泛重视。Dian-Rubio等[6]对奥沙利铂Ⅱ期临床实验发现单用奥沙利铂对晚期结直肠癌初治和复治患者的疗效分别为20%和10.4%。奥沙利铂另一特点是对骨髓抑制轻微，更容易与其他抗肿瘤药物联合应用。
联合化疗是现有晚期大肠癌治疗的主流，约65%~80%的患者采用联合治疗，其具有提高疗效、降低或不增加毒性、减少或延缓耐药性出现等优点，目前的联合化疗方案中基本上都包括5-FU。临床研究证实奥沙利铂与5-FU具有协同作用[7，10]，我院采用奥沙利铂联合卡培他滨治疗晚期大肠癌有效率高达57.2%，中位总生存期OS 19.2个月，中位无进展生存期PFS 8.1个月。与Cassidy J等[8]和Twelves CJ等[9]报道的结果大致相近。
我院采用奥沙利铂联合卡培他滨（XELOX方案）治疗晚期大肠癌35例，主要的毒副反应为消化道反应、血液毒性、神经毒性、手足综合征等，多为Ⅰ～Ⅱ度，经对症处理后患者均能耐受，化疗后大部分患者症状均有改善，KPS评分上升。总之，本方案治疗晚期大肠癌疗效显著，不良反应小，耐受性好，尤其适用于耐受力差或高龄患者，是值得临床推广应用的姑息化疗方案。
[参考文献]
[1]World Health Organization．World Health Organization Handbook for Reporting Results of Cancer Treatment[S].(World Health Orgunization offset publication no.48.)Geneva：World Health Organimtion, 1979.
[2]殷蔚伯, 余子豪, 徐国镇，等. 肿瘤放射治疗学[M].第4 版. 北京: 中国协和医科大学出版社, 2008: 1353- 1374.
[3]李明颖，徐建明，宋三泰．奥沙利铂的神经毒性机理与防治方法研究进展[J].中华医学杂志, 2006, 86(19): 1365- 1367．
[4]刁畅，程若川，张建明，等．卡培他滨联合奥沙利铂辅助化疗方案治疗Ⅲ期结直肠癌的临床观察[J]. 中华肿瘤杂志, 2008, 30 (2): 147-148．
[5]储大同，马军，王金万，等．当代肿瘤内科治疗方案评价[M]. 第 2 版 . 北京: 北京大学医学出版社, 2004: 152.
[6]Dian-Rubio E, Sastre J, Zaniboni A, et al. Oxaliplatin as singleagent in previously untreated colorectal carcinoma patients:A phase Ⅱ multicetric study[J]. Ann Oncol, 1998, 9(1): 105-108.
[7]李婉萍. 奥沙利铂联合氟尿嘧啶治疗晚期胃癌临床研究[J]. 中华全科医学, 2009, 7(1): 37- 38.
[8]Cassidy J, Tabernero J, Twelves C, et al.Xelox(capecittabine plus oxaliplatin): active first-line therapy for patients with metastatic colorectal cancer[J]. J Clin Oncol, 2004, 22(11): 2084-2091.
[9]Twelves CJ ,Butts CA,Cassidy J,et al.Capecitaline/oxaliplatin,a safe and active first-line regimen for older patients metastatic colorectal cancer:post hoc analysis of a large phase Ⅱstudy[J]. Clin colorectal Cancer, 2005, 5(2): 101-107.
[10]刘海林. 卡培他滨联合奥沙利铂治疗晚期大肠癌的临床观察[J]. 临床和实验医学杂志，2007，6（10）：111-112.
（收稿日期：2011-12-20）