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【摘要】 目的：旨在探讨抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸联合小剂量茶碱治疗轻中度稳定期COPD患者的疗效及安全性。方法：将133例稳定期轻中度COPD患者随机分为试验组63例和对照组70例，试验组服用茶碱缓释片（0.1 g，每12小时一次）+N-乙酰半胱氨酸（NAC）（600 mg，1次/d）；对照组服用茶碱缓释片（0.1 g，每12小时一次）。疗程均为24周。治疗前、治疗24周后，对患者行肺功能检测及CAT评分，治疗期间记录疾病急性加重的次数及是否出现不良事件。结果：治疗24周后与治疗前比较，两组的肺功能各项指标均无明显改变（P<0.05）。两组CAT评分较治疗前均有所改善，试验组CAT评分改善情况优于对照组，且试验组AECOPD发生次数明显少于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。安全性方面，用药期间的不良事件主要表现为胃肠道不适、手震、心悸、皮疹等。以上症状均较轻，两组间不良事件发生率比较差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：N-乙酰半胱氨酸联合小剂量茶碱能有效改善COPD患者的生活质量，对于轻中度稳定期的COPD患者来说，是行之有效的安全的治疗方法。
【关键词】 N-乙酰半胱氨酸； 茶碱； 慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有持续存在气流受限特征的疾病，呈进行性进展。近年来其患病率和致死率呈上升趋势，成为全球第四大死亡原因，在我国农村为首要死亡原因，已经成为重要的公共卫生问题之一[1]。临床研究发现，氧化/抗氧化失衡在COPD患者病变的发生发展过程中是一个十分重要的环节[2-3]。本文旨在探讨抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸联合小剂量茶碱治疗轻中度稳定期COPD患者的疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年5月-2013年6月于本院门诊就诊的稳定期COPD患者133例，所有入选病例均符合2014年GOLD指南的诊断和分级标准[1]。所有入选患者均取得书面知情同意。将患者按随机数字表法分为两组，试验组63例，其中男50例，女13例；年龄45～77岁，平均（60.7±6.6）岁。对照组70例，其中男57例，女13例；年龄47～76岁，平均（61.8±7.3）岁。两组患者的一般情况比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 入选标准 （1）住院患者，年龄≥40岁的男性或女性。（2）临床诊断为COPD至少2年以上。（3）目前或既往吸烟者，吸烟史大于等于20包年（1包年=每天吸烟20支，持续1年或者相当量）。（4）患者入选时，接受支气管扩张剂给药后的FEV1/FVC<0.7。（5）入选前12个月内，COPD急性发作史不超过2次。（6）患者入选时的医疗条件和本人状况符合研究方案和程序。（7）患者愿意并能够签署知情同意书。
1.3 排除标准 （1）急、慢性呼吸衰竭、肿瘤或其他危及生命的疾病；（2）同时患有其他肺部疾病如：支气管哮喘、支气管扩张、活动性肺结核、间质性肺疾病等；（3）闭角型青光眼；（4）对茶碱、N-乙酰半胱氨酸成分过敏；（5）入选前8周内出现过1次以上AECOPD者；（6）入选前4周有呼吸道感染史；（7）进行过肺切除、肺减容或肺移植的患者；（8）孕妇及哺乳期妇女。
1.4 治疗方法 所有入组患者均经过2周洗脱期，在洗脱期内停用所有ICS及长效支气管舒张剂，仅提供万托林作为急救药物，在不适时使用。2周后，进入治疗期，试验组服用：茶碱缓释片（0.1 g，每12小时一次）+N-乙酰半胱氨酸（NAC）（600 mg，1次/d）；对照组服用：茶碱缓释片（0.1 g，每12小时一次）。两组患者均按C0PD稳定期的常规处理，包括避免吸烟、预防呼吸道感染、呼吸肌锻炼。疗程均为24周。治疗前、治疗24周后对患者行肺功能检测及CAT评分，治疗期间记录疾病急性加重的次数及是否出现不良事件，若出现急性加重者按COPD急性加重期常规方法治疗，待病情恢复到稳定水平，继续进行本试验。
1.5 观察指标 （1）疗效指标 肺功能指标—用力肺活量（FVC），用力肺活量占预计值的百分比（FVC%pred），1 s用力呼气容积（FEV1），1 s用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%pred），1 s用力呼气容积占用力肺活量的比值（FEV1/FVC），残气容积（RV），残气容积占预计值的百分比（RV%pred）；生活质量指标——慢性阻塞性肺病评估测试（CAT评分）；急性加重（AECOPD）次数。（2）安全性指标：各种不良事件出现情况，如：手震、心悸、皮疹等。
1.6 统计学处理 采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内前后比较采用配对t检验，计数资料的比较采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效的比较 就肺功能指标而言，两组治疗24周后与治疗前相比，肺功能各项指标（FVC、FVC%pred、FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、RV、RV%pred） 均无明显改变，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。生活质量方面，两组CAT评分较治疗前均有所改善，试验组CAT评分改善情况优于对照组，且试验组AECOPD发生次数明显少于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.2 两组安全性的比较 用药期间的不良事件主要表现为胃肠道不适、手震、心悸、皮疹等。其中试验组心悸、皮疹各1例，胃肠道不适2例；对照组心悸、手震、胃肠道不适各1例。以上症状均较轻，患者未因此退出试验，两组间不良事件发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
表3 两组不良事件的比较 例
组别 心悸 手震 胃肠道不适 皮疹
试验组（n=63） 1 0 2 1 [6] Tse H N，Raiteri L，Wong K Y，et al.Benefits of high dose N-acetylcysteine to exacerbation-prone COPD patients[J].Chest，2014，15（13）：2784.
[7]马春兰，陈红，梁斌苗，等.N-乙酰半胱氨酸对慢性阻塞性肺疾病稳定期作用的Meta分析[J].中国循证医学杂志，2011，1l（10）：1156-1160.
[8]王喜聪.N-乙酰半胱氨酸辅助治疗慢性阻塞性肺疾病36例疗效评价[J].航空医学，2010，2l（4）：560.
[9] De Backer J，Vos W，Van Holsbeke C，et al.Effect of high-dose N-acetylcysteine on airway geometry， inflammation， and oxidative stress in COPD patients[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2013，8（5）：569-579.
[10] Rzuin D，Palamidese A，Negrin R，et al.High-Dose N-acetylcysteine in COPD exacerbations[J].Clin Drug Invest，2005，2（6）：401-408.
[11] Tse H N，Raiteri L，Wong K Y.High-dose N-acetylcysteine in stable COPD： the 1-year， double-blind， randomized， placebo-controlled HIACE study[J].Chest，2013，144（1）：106-118.
[12]李强.N一乙酰半胱氨酸在慢性阻塞性肺疾病中的进展[J].中外医疗，2013，7（5）：184-186.
[13] Fexer J，Donnachie E，Schneider A.The effects of theophylline on hospital admissions and exacerbations in COPD patients： audit data from the Bavarian disease management program[J].Dtsch Arztebl Int，2014，111（17）：293-300.
[14] Culpittv V，De Matos C，Russ E I，et a1.Effect of theophlline 0n induced sputum infIammatory jndices and neutmphil chemutaxis in chronic obstractive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care，2006，165（10）：1371-1376.
[15]周玉民，王小平，曾祥毅，等.茶碱治疗慢性阻塞性肺疾病的随机双盲平行对照研究[J].中华结核和呼吸杂志，2006，29（9）：577.
（收稿日期：2014-05-20） （本文编辑：蔡元元）
【关键词】 N-乙酰半胱氨酸； 茶碱； 慢性阻塞性肺病
慢性阻塞性肺疾病（COPD）是一种具有持续存在气流受限特征的疾病，呈进行性进展。近年来其患病率和致死率呈上升趋势，成为全球第四大死亡原因，在我国农村为首要死亡原因，已经成为重要的公共卫生问题之一[1]。临床研究发现，氧化/抗氧化失衡在COPD患者病变的发生发展过程中是一个十分重要的环节[2-3]。本文旨在探讨抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸联合小剂量茶碱治疗轻中度稳定期COPD患者的疗效及安全性。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年5月-2013年6月于本院门诊就诊的稳定期COPD患者133例，所有入选病例均符合2014年GOLD指南的诊断和分级标准[1]。所有入选患者均取得书面知情同意。将患者按随机数字表法分为两组，试验组63例，其中男50例，女13例；年龄45～77岁，平均（60.7±6.6）岁。对照组70例，其中男57例，女13例；年龄47～76岁，平均（61.8±7.3）岁。两组患者的一般情况比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 入选标准 （1）住院患者，年龄≥40岁的男性或女性。（2）临床诊断为COPD至少2年以上。（3）目前或既往吸烟者，吸烟史大于等于20包年（1包年=每天吸烟20支，持续1年或者相当量）。（4）患者入选时，接受支气管扩张剂给药后的FEV1/FVC<0.7。（5）入选前12个月内，COPD急性发作史不超过2次。（6）患者入选时的医疗条件和本人状况符合研究方案和程序。（7）患者愿意并能够签署知情同意书。
1.3 排除标准 （1）急、慢性呼吸衰竭、肿瘤或其他危及生命的疾病；（2）同时患有其他肺部疾病如：支气管哮喘、支气管扩张、活动性肺结核、间质性肺疾病等；（3）闭角型青光眼；（4）对茶碱、N-乙酰半胱氨酸成分过敏；（5）入选前8周内出现过1次以上AECOPD者；（6）入选前4周有呼吸道感染史；（7）进行过肺切除、肺减容或肺移植的患者；（8）孕妇及哺乳期妇女。
1.4 治疗方法 所有入组患者均经过2周洗脱期，在洗脱期内停用所有ICS及长效支气管舒张剂，仅提供万托林作为急救药物，在不适时使用。2周后，进入治疗期，试验组服用：茶碱缓释片（0.1 g，每12小时一次）+N-乙酰半胱氨酸（NAC）（600 mg，1次/d）；对照组服用：茶碱缓释片（0.1 g，每12小时一次）。两组患者均按C0PD稳定期的常规处理，包括避免吸烟、预防呼吸道感染、呼吸肌锻炼。疗程均为24周。治疗前、治疗24周后对患者行肺功能检测及CAT评分，治疗期间记录疾病急性加重的次数及是否出现不良事件，若出现急性加重者按COPD急性加重期常规方法治疗，待病情恢复到稳定水平，继续进行本试验。
1.5 观察指标 （1）疗效指标 肺功能指标—用力肺活量（FVC），用力肺活量占预计值的百分比（FVC%pred），1 s用力呼气容积（FEV1），1 s用力呼气容积占预计值的百分比（FEV1%pred），1 s用力呼气容积占用力肺活量的比值（FEV1/FVC），残气容积（RV），残气容积占预计值的百分比（RV%pred）；生活质量指标——慢性阻塞性肺病评估测试（CAT评分）；急性加重（AECOPD）次数。（2）安全性指标：各种不良事件出现情况，如：手震、心悸、皮疹等。
1.6 统计学处理 采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行处理，计量资料以（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内前后比较采用配对t检验，计数资料的比较采用 字2检验，以P<0.05表示差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组临床疗效的比较 就肺功能指标而言，两组治疗24周后与治疗前相比，肺功能各项指标（FVC、FVC%pred、FEV1、FEV1%pred、FEV1/FVC、RV、RV%pred） 均无明显改变，差异均无统计学意义（P>0.05），见表1。生活质量方面，两组CAT评分较治疗前均有所改善，试验组CAT评分改善情况优于对照组，且试验组AECOPD发生次数明显少于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表2。
2.2 两组安全性的比较 用药期间的不良事件主要表现为胃肠道不适、手震、心悸、皮疹等。其中试验组心悸、皮疹各1例，胃肠道不适2例；对照组心悸、手震、胃肠道不适各1例。以上症状均较轻，患者未因此退出试验，两组间不良事件发生率比较差异无统计学意义（P>0.05），见表3。
表3 两组不良事件的比较 例
组别 心悸 手震 胃肠道不适 皮疹
试验组（n=63） 1 0 2 1 [6] Tse H N，Raiteri L，Wong K Y，et al.Benefits of high dose N-acetylcysteine to exacerbation-prone COPD patients[J].Chest，2014，15（13）：2784.
[7]马春兰，陈红，梁斌苗，等.N-乙酰半胱氨酸对慢性阻塞性肺疾病稳定期作用的Meta分析[J].中国循证医学杂志，2011，1l（10）：1156-1160.
[8]王喜聪.N-乙酰半胱氨酸辅助治疗慢性阻塞性肺疾病36例疗效评价[J].航空医学，2010，2l（4）：560.
[9] De Backer J，Vos W，Van Holsbeke C，et al.Effect of high-dose N-acetylcysteine on airway geometry， inflammation， and oxidative stress in COPD patients[J].Int J Chron Obstruct Pulmon Dis，2013，8（5）：569-579.
[10] Rzuin D，Palamidese A，Negrin R，et al.High-Dose N-acetylcysteine in COPD exacerbations[J].Clin Drug Invest，2005，2（6）：401-408.
[11] Tse H N，Raiteri L，Wong K Y.High-dose N-acetylcysteine in stable COPD： the 1-year， double-blind， randomized， placebo-controlled HIACE study[J].Chest，2013，144（1）：106-118.
[12]李强.N一乙酰半胱氨酸在慢性阻塞性肺疾病中的进展[J].中外医疗，2013，7（5）：184-186.
[13] Fexer J，Donnachie E，Schneider A.The effects of theophylline on hospital admissions and exacerbations in COPD patients： audit data from the Bavarian disease management program[J].Dtsch Arztebl Int，2014，111（17）：293-300.
[14] Culpittv V，De Matos C，Russ E I，et a1.Effect of theophlline 0n induced sputum infIammatory jndices and neutmphil chemutaxis in chronic obstractive pulmonary disease[J].Am J Respir Crit Care，2006，165（10）：1371-1376.
[15]周玉民，王小平，曾祥毅，等.茶碱治疗慢性阻塞性肺疾病的随机双盲平行对照研究[J].中华结核和呼吸杂志，2006，29（9）：577.
（收稿日期：2014-05-20） （本文编辑：蔡元元）