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【摘要】糖尿病肾病（DN）是世界范围内最常见的慢性肾脏疾病之一，也是终末期肾病的主要原因。DN的发病是由多种因素共同作用的结果，而导致其病情发展的机制尚不明确。目前越来越多的研究表明，在DN的发生和发展中特定的炎症状态有着举足轻重的地位。该文总结了近年来参与DN发展的相关炎症分子和信号通路以及针对炎症信号通路及其上下游产物作为DN治疗靶点的相关研究。从而让人们更加深入地了解炎症与DN发生发展之间的关系。
【关键词】糖尿病肾病;炎症;炎症因子
Research progress on inflammation in diabetic nephropathy Zhao Yue， Wang Jianqin. Department of Nephrology， the Second Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730030， China
Corresponding author， Wang Jianqin， E-mail： wangjianqin@ medmail. com. cn
【Abstract】 Diabetic nephropathy is one of the most common chronic kidney diseases worldwide and the main cause of end-stage renal diseases. The pathogenesis of DN is collectively caused by multiple factors. Consequently， the mechanism underlying the progression of DN remains elusive. At present， more and more studies have demonstrated that a specific inflammatory state plays a critical role in the incidence and development of DN. In this article， relevant studies analyzing the inflammatory molecules and signaling pathways involved in the development of DN in recent years， related inflammatory signaling pathways and use of the upstream and downstream products as the target therapy of DN were reviewed， aiming to deepen the understanding of the relationship between inflammation and the incidence and development of DN.
【Key words】 Diabetic nephropathy;Inflammation;Inflammatory cytokine
糖尿病腎病（DN）是糖尿病的微血管并发症之一，也是终末期肾脏病（ESRD）最常见的病因。DN以肾小球基底膜增厚、细胞外基质形成增多、足突消失为主要特征，最终导致尿蛋白增加和估计肾小球滤过率（eGFR）降低[1]。既往研究显示，DN是血流动力学紊乱以及代谢异常相互作用的结果，但越来越多学者提出全身及肾脏的局部炎症状态在DN的发生和进展中起着重要的作用。由于DN患者体内高血糖的驱动作用以及毒性代谢产物如晚期糖基化终末产物（AGE）增多，血流动力学紊乱如局部和全身肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活等所引起的血管力学改变都会引起体内的炎症反应，进而对肾脏细胞的增生、肥大、衰老和凋亡产生影响[2]。然而DN患者体内发生的这种炎症反应与病原微生物感染所致的全身急性炎症反应不同，它主要表现为体内各种炎性因子持续、低水平升高，可以被看作是一种微炎症状态。所以针对炎症信号通路以及相关炎性因子的靶向治疗也就成为了DN研究的新方向。
一、炎症与DN
在DN的发生和发展过程中，高血糖是进展的主要驱动力，而微炎症和细胞外基质增多为进展的主要原因。近年多项研究强调慢性低度炎症在DN疾病进展中的重要作用，动物实验及临床试验也验证了DN肾脏组织中存在炎症信号通路的激活以及细胞黏附分子、趋化因子和促炎细胞因子的表达增加，越来越多学者指出炎症可能就是DN发生发展的主要机制[3]。
1.细胞因子
细胞因子是一组具有自分泌、旁分泌和近分泌作用的低分子量多肽，根据其在体内的功能不同可分为促炎细胞因子和抗炎细胞因子2大类，如TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-18等细胞因子均因在炎症反应中的表达出现不同程度的升高而被称为促炎细胞因子，它们均可以使患者肾脏的炎症反应和纤维化进一步加重，从而在一定程度上加速DN的进展。
TNF-α作为体内最重要的炎性细胞因子，除了可以激活信号通路核因子-κB（NF-κB）促进DN的进展外，还可以直接刺激肾脏的细胞毒性细胞生成增加，诱导肾脏损伤。Lampropoulou等[4]的研究显示，TNF-α相关信号通路激活后可能和T淋巴细胞协同参与DN体内的炎症反应从而促进其发生发展。他们在对比87例糖尿病患者后发现，其体内TNF-α、TNF相关受体（TNFR）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4的水平随着尿白蛋白/肌酐比值（ACR）的升高而升高，随后的多因素分析显示血清TNFR和尿TNF-α增加是ACR升高的危险因素。研究结果提示TNF-α在糖尿病肾损伤中起着重要的作用。 IL-1β是IL-1的主要成分之一，是组织炎症的主要调节因子，可介导足细胞的炎症反应，同时其水平与DN患者的尿蛋白水平以及发展至ESRD的时间密切相关[5]。IL-6也是人体内的炎性细胞因子之一，其与IL-1β在DN的肾脏表达中存在强相关性，两者在患者体内的表达共同升高，加重肾脏的炎症反应，导致肾脏出现结构和功能的改变[6]。同样，IL-18也属于促炎细胞因子家族的一员，为IFN的诱发因子，在炎症过程中的作用比其他细胞因子更具有特异性，其与多种促炎因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）的表达相关，并且随着尿白蛋白排泄率的增加以及DN的进展而出现明显的升高[7]。
2. 趋化因子
趋化因子及其受体主要参与细胞的迁移和招募，根据其功能可分为“稳态”趋化因子和“炎症”趋化因子。其中炎症趋化因子与促炎机制有关，它可以诱导白细胞向肾脏募集，引起肾脏组织的炎症反应。Li等[8]报道，在高糖处理的小鼠足细胞中CXC趋化因子受体3（CXCR3）表达显著上调，且细胞存活率呈剂量依赖性下降，而在敲除CXCR3基因后肾脏组织中的炎症反应明显减轻，足细胞的凋亡减少，说明CXCR3可以促进DN肾脏的炎症反应，进而影响肾功能。除此之外，CXC趋化因子配体16（CXCL16）是可溶性CXC趋化因子家族成员之一，其基因产物可以促进炎症因子的表达和炎性细胞的浸润，抑制抗氧化因子表达，加速DN进展。敲除CXCL16基因的鏈脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型显示，其体内免疫炎症反应明显减轻，空腹血糖、24 h尿蛋白、甘油三酯以及胆固醇水平也得到明显改善[9]。Araújo等[10]也提出嗜酸性粒细胞趋化因子可能与DN肾脏组织间质炎症的进展有关：与对照组相比，DN组肾脏组织嗜酸性粒细胞趋化因子的表达增加;与肾脏病理切片无间质炎症和炎症浸润只局限于小管周围的患者相比，炎症浸润扩散至小管以外的DN趋化因子的表达更高，而且其表达水平与患者eGFR呈现明显的负相关。另外Siddiqui等[11]还发现单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）作为趋化因子之一也与血糖和炎症水平的标志物存在相关性，肾小管MCP-1的水平升高使IL-6和TNF-α水平随之升高，加重体内的炎症反应，从而导致尿蛋白增加和eGFR降低，表明MCP-1可通过炎症导致肾损伤，进一步加速DN进展。
3. 黏附分子
黏附分子在细胞表面表达，可以促进白细胞与血管内皮细胞之间的黏附。在白细胞浸润所致的炎性反应中，首先是白细胞与内皮细胞一起滚动，然后白细胞再通过细胞间黏附分子-1 （ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1 （VCAM-1）的介导与内皮紧密黏附，最终形成炎症反应。既往的研究已经证实，DN大鼠肾脏细胞中VCAM-1和ICAM-1水平显著升高，其可以通过激活NF-κB信号通路使得相关炎性细胞因子的表达增加，介导免疫炎症和氧化应激等反应，最终导致细胞外基质积聚、系膜肥大、肾小球基底膜增厚，使得肾小球滤过屏障功能受损，进而使尿蛋白产生增加[12]。Hsu等[13]也指出2型糖尿病的高糖、高脂所引起的肾损害与严重炎症有关，其表现为ICAM-1、VCAM-1等黏附分子的释放增加，这些黏附因子可以黏附白细胞等炎性细胞，促使其产生自由基和卤素物质，相继导致氧化应激，加重DN的进展。此外由于糖尿病患者AGE生成增加，可与其受体（RAGE）相互作用，刺激黏附因子相关基因在系膜细胞中过表达，加重炎症反应，导致DN小鼠肾脏纤维化改变和肾功能减退，提示ICAM-1和VCAM-1的水平与DN的发生发展相关。而在经过抗氧化剂治疗后的DN小鼠体内发现，ICAM-1和VCAM-1的水平明显降低，炎症细胞浸润和肾脏氧化应激反应也得到抑制，肾脏的病理损伤也明显减轻[14-15]。
4. 炎症信号通路
在DN的发病过程中，多种上游反应（如代谢改变、氧化应激和生态失调）已被证实与肾组织炎症有关。如高血糖可以诱导细胞死亡，使巨噬细胞和其他免疫细胞在肾脏中的浸润增加，而AGE的产生以及与其受体结合可以诱发肾脏氧化应激和炎症反应。炎症反应的下游，多种促炎因子生成增加，会导致肾小球病理结构改变以及肾功能恶化[16]。在此期间，各种信号通路就起着极其重要的作用。
NF-κB信号通路是DN发生发展中的主要炎症信号通路之一，也是体内调控DNA转录的信号通路。DN患者体内NF-κB信号通路被激活可以使多种炎症细胞因子的表达增加，从而进一步促进炎症介导的DN发展。Yiu等[17]的研究显示，2型糖尿病小鼠模型的肾脏组织中磷酸化IκB与总IκB之间的比例增加，提示DN中NF-κB信号通路激活，同时引起TNF-α、ICAM-1和趋化因子配体2 （CCL-2）的释放增加，加重肾脏的炎症反应促进DN的进展。
JAK/STAT信号通路的激活也与肾脏损伤和某些肾脏疾病的进展密切相关，DN患者在持续高糖的刺激下，JAK/STAT信号通路能被炎症趋化因子激活，致使体内STAT3的表达增多，促进与纤维化相关的蛋白生成增加，最终加重DN患者的肾脏纤维化。Zhang等[18]报道，在DN患者的足突细胞中，JAK/STAT信号通路能被炎性细胞因子和趋化因子受体所激活，并下传炎症信号，使JAK2的表达增加，进一步加重系膜扩张、纤连蛋白积累、肾小球基底膜增厚、肾小球硬化以及大量尿蛋白。此外在持续高血糖的环境中，炎性趋化因子CXCL6也可以激活JAK/STAT信号通路，使STAT3的表达增多，促进纤维相关因子的生成增加，最终加速DN患者的肾间质纤维化[19]。以上研究结果均表明JAK/STAT信号通路可以通过参与肾脏的炎症反应来加重DN患者的肾脏纤维化。
除此之外，Notch蛋白作为细胞膜上的一种跨膜受体蛋白，其相关信号通路也可以在高糖、高脂等状态下被激活，参与细胞的凋亡、再生以及上皮间质转化等多种过程。有研究表明，肾小管上皮细胞中的Notch信号通路激活与小管周围的炎症细胞浸润和肾间质成纤维细胞的增殖有关，同时DN患者体内持续Notch信号通路的激活还可以诱导上皮细胞不完全分化，促进生长因子产生增加，导致体内的炎症反应和细胞增殖，最终加重肾脏纤维化[20]。Lu等[21]发现，STZ诱导的DN小鼠体内的TNF-α和诱导型一氧化氮合酶产生增加，巨噬细胞向M1型极化，小鼠的炎症反应加重造成肾脏功能进一步恶化，而减少Notch-1的表达后可以抑制Notch信号通路的激活，从而使上述炎症因子产生减少，增加M2巨噬细胞的比例，促进足细胞增殖，延缓肾脏结构和功能的恶化。因此，加深对炎症信号通路的认识，对于缓解DN的发生发展具有重要的意义。 二、炎症与DN的治疗
炎症作为DN发生发展的核心环节，相关炎症信号通路与其上游反应和下游产物的靶向治疗成为了现今DN的研究热点。如汉黄芩素是一种黄酮类似物，在经过其治疗的STZ诱导糖尿病小鼠体内，炎性因子（如MCP-1、TNF-α和IL-1β）的生成明显减少，同时相关信号通路NF-κB的活性下調，从而系膜细胞中纤连蛋白、Ⅳ型胶原、α-平滑肌肌动蛋白以及转化生长因子-β1的表达降低，达到减轻肾脏纤维化的目的，结果表明了汉黄芩素可以通过改善DN的炎症来延缓疾病的进展[22]。研究者在葛根治疗DN小鼠的研究中同样发现，葛根可以通过抑制炎症信号通路APMK/SIRT1/NF-κB相关蛋白的表达，下调小鼠体内TNF-α、IL-6和IL-1β的水平，从而减轻组织氧化应激和炎症反应所致的肾小球基底膜增厚和肾脏纤维化，使血清肌酐、血尿素氮水平下降，阻止了DN患者肾功能的恶化[23]。此外，芍药苷也可以通过抑制JAK/STAT信号通路减少巨噬细胞浸润和炎症因子表达起到肾脏保护作用。Li等[24]在应用芍药苷治疗后的STZ诱导糖尿病小鼠体内发现，磷酸化JAK2和STAT3的表达降低，从而抑制了炎性因子（如MCP-1、TNF-α和IL-1β）的上调以及巨噬细胞的浸润，炎症减轻，血糖水平得到了改善，尿白蛋白排泄率明显降低，达到其通过抑制炎症反应延缓DN发生发展的目的。胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）类似物利拉鲁肽是治疗2型糖尿病的新型降糖药，可通过抑制JAK/STAT信号通路的活性以及热休克蛋白70-Toll样受体4轴减少TNF-α、IL-1β以及CCL2的生成，减轻肾脏组织的炎症反应以及胶原蛋白的产生，降低肌酐和尿蛋白水平从而延缓DN的肾损害[25-26]。另外天花粉凝集素（TKL）可通过抑制Notch1的表达来抑制Notch信号通路的激活，进而阻断巨噬细胞向促炎M1型极化，增加M2型巨噬细胞的比例，抑制炎症反应，促进足细胞的增殖能力来减轻肾脏结构和功能的恶化[21]。除了上述信号通路的靶向治疗外，人们还在糖尿病小鼠的研究中发现，IL-6受体抗体可以通过与IL-6受体结合从而显著抑制DN的炎症反应、氧化应激和IL-6介导的相关信号通路活性，此外其还能通过抑制IL-17A的生成而减弱体内炎症小体NOD样受体蛋白3的激活，最终使肾小球系膜基质的累积减少，从而降低尿蛋白[27]。此外Mizuno等[28]在应用黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他治疗DN小鼠后同样发现，经非布司他处理后的DN小鼠体内上调的炎症细胞因子的表达都有明显下降，炎症趋化因子的生成在体内也有下降的趋势，在尿酸水平显著降低的同时肾功能也得到相应改善，阻止了DN病情的发展。
三、总结及展望
糖尿病是现今全球主要的健康问题，DN是其主要的慢性并发症之一，也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。对于DN的治疗仍然是控制血糖、血压等相关代谢指标以及应用RAAS抑制剂等，而炎症反应作为DN发生发展的关键一环，为今后DN的防治带来了新的研究方向。以特定的炎症分子或炎症信号通路作为靶点的治疗很有可能成为日后延缓DN进展的新策略。
参考文献
[1] Han Q， Zhu H， Chen X， Liu Z. Non-genetic mechanisms of diabetic nephropathy. Front Med， 2017， 11（3）：319-332.
[2] Moreno JA， Gomez-Guerrero C， Mas S， Sanz AB， Lorenzo O， Ruiz-Ortega M， Opazo L， Mezzano S， Egido J. Targeting inflammation in diabetic nephropathy： a tale of hope. Expert Opin Investig Drugs， 2018， 27（11）：917-930.
[3] Matoba K， Takeda Y， Nagai Y， Kawanami D， Utsunomiya K， Nishimura R. Unraveling the role of inflammation in the pathogenesis of diabetic kidney disease. Int J Mol Sci， 2019， 20（14）：3393.
[4] Lampropoulou IT， Stangou Μ， Sarafidis P， Gouliovaki A， Giamalis P， Tsouchnikas I， Didangelos T， Papagianni Α. TNF-α pathway and T-cell immunity are activated early during the development of diabetic nephropathy in TypeⅡ Diabetes Mellitus. Clin Immunol， 2020， 215：108423.
[5] Buraczynska M， Ksiazek K， Wacinski P， Zaluska W. Interleukin-1β gene （IL1B） polymorphism and risk of developing diabetic nephropathy. Immunol Invest， 2019， 48（6）：577-584.
[6] Wihastuti TA， Aini FN， Tjahjono CT， Sulfia YH， Sholichah Z， Heriansyah T. Lp-PLA2 selective inhibitor （Darapladib） effect in lowering the expression level of IL-1B and IL-6 in the renal at type 2 diabetes mellitus. Vasc Health Risk Manag， 2019， 15：503-508. [7] Yaribeygi H， Atkin SL， Sahebkar A. Interleukin-18 and diabetic nephropathy： a review. J Cell Physiol， 2019， 234（5）：5674-5682.
[8] Li MX， Zhao YF， Qiao HX， Zhang YP， Li XJ， Ren WD， Yu P. CXCR3 knockdown protects against high glucose-induced podocyte apoptosis and inflammatory cytokine production at the onset of diabetic nephropathy. Int J Clin Exp Pathol， 2017， 10（8）：8829-8838.
[9] Ye Y， Chen Q， Li J， Jin L， Zheng J， Li X， Lin Z， Gong F. CXCL16 deficiency attenuates diabetic nephropathy through decreasing oxidative stress and inflammation. Biochem Biophys Res Commun， 2017， 491（3）：848-854.
[10] Araújo LS， Torquato BGS， da Silva CA， Dos Reis Monteiro MLG， Dos Santos Martins ALM， da Silva MV， Dos Reis MA， Machado JR. Renal expression of cytokines and chemokines in diabetic nephropathy. BMC Nephrol， 2020， 21（1）：308.
[11] Siddiqui K， Joy SS， Al-Rubeaan K. Association of urinary monocyte chemoattractant protein-1 （MCP-1） and kidney injury molecule-1 （KIM-1） with risk factors of diabetic kidney disease in type 2 diabetes patients. Int Urol Nephrol， 2019， 51（8）：1379-1386.
[12] Yunlei D， Qiuling F， Xu W， Qianwen Z， Xu C， Li X， Lining W. Transient high-glucose stimulation induces persistent inflammatory factor secretion from rat glomerular mesangial cells via an epigenetic mechanism. Cell Physiol Biochem， 2018， 49（5）：1747-1754.
[13] Hsu JD， Wu CC， Hung CN， Wang CJ， Huang HP. Myrciaria cauliflora extract improves diabetic nephropathy via suppression of oxidative stress and inflammation in streptozotocin-nicoti-namide mice. J Food Drug Anal， 2016， 24（4）：730-737.
[14] Tong F， Liu S， Yan B， Li X， Ruan S， Yang S. Quercetin nanoparticle complex attenuated diabetic nephropathy via regulating the expression level of ICAM-1 on endothelium. Int J Nanomedicine， 2017， 12：7799-7813.
[15] Ismawati， Mukhyarjon， Asni E， Romus I. The effect of alpha-lipoic acid on expression of VCAM-1 in type 2 diabetic rat. Anat Cell Biol， 2019， 52（2）：176-182.
[16] Sanajou D， Ghorbani Haghjo A， Argani H， Aslani S. AGE-RAGE axis blockade in diabetic nephropathy： current status and future directions. Eur J Pharmacol， 2018， 833：158-164.
[17] Yiu WH， Wong DW， Wu HJ， Li RX， Yam I， Chan LY， Leung JC， Lan HY， Lai KN， Tang SC. Kallistatin protects against diabetic nephropathy in db/db mice by suppressing AGE-RAGE-induced oxidative stress. Kidney Int， 2016， 89（2）：386-398.
[18] Zhang H， Nair V， Saha J， Atkins KB， Hodgin JB， Saunders TL， Myers MG Jr， Werner T， Kretzler M， Brosius FC. Podocyte-specific JAK2 overexpression worsens diabetic kidney disease in mice. Kidney Int， 2017， 92（4）：909-921. [19] Sun MY， Wang SJ， Li XQ， Shen YL， Lu JR， Tian XH， Rahman K， Zhang LJ， Nian H， Zhang H. CXCL6 promotes renal interstitial fibrosis in diabetic nephropathy by activating JAK/STAT3 signaling pathway. Front Pharmacol， 2019， 10：224.
[20] Jing Z， Hu L， Su Y， Ying G， Ma C， Wei J. Potential signaling pathway through which Notch regulates oxidative damage and apoptosis in renal tubular epithelial cells induced by high glucose. J Recept Signal Transduct Res， 2020， 16：1-6.
[21] Lu J， Yang Y， Peng J， Xiang M， Wang D， Xiong G， Li S. Trichosanthes kirilowii lectin ameliorates streptozocin-induced kidney injury via modulation of the balance between M1/M2 phenotype macrophage. Biomed Pharmacother， 2019， 109：93-102.
[22] Zheng ZC， Zhu W， Lei L， Liu XQ， Wu YG. Wogonin ameliorates renal inflammation and fibrosis by inhibiting NF-κB and TGF-β1/Smad3 signaling pathways in diabetic nephropathy. Drug Des Devel Ther， 2020， 14：4135-4148.
[23] Li F， Chen Y， Li Y， Huang M， Zhao W. Geniposide alleviates diabetic nephropathy of mice through AMPK/SIRT1/NF-κB pathway. Eur J Pharmacol， 2020， 886：173449.
[24] Li X， Wang Y， Wang K， Wu Y. Renal protective effect of Paeoniflorin by inhibition of JAK2/STAT3 signaling pathway in diabetic mice. Biosci Trends， 2018， 12（2）：168-176.
[25] Zitman-Gal T， Einbinder Y， Ohana M， Katzav A， Kartawy A， Benchetrit S. Effect of liraglutide on the Janus kinase/signal transducer and transcription activator （JAK/STAT） pathway in diabetic kidney disease in db/db mice and in cultured endothelial cells. J Diabetes， 2019， 11（8）：656-664.
[26] 王利杰，张慧芳，李桂英.GLP-1类似物利拉鲁肽对糖尿病肾病的影响进展.新医学，2021，52（2）：86-90.
[27] Wu R， Liu X， Yin J， Wu H， Cai X， Wang N， Qian Y， Wang F. IL-6 receptor blockade ameliorates diabetic nephropathy via inhibiting inflammasome in mice. Metabolism， 2018， 83：18-24.
[28] Mizuno Y， Yamamotoya T， Nakatsu Y， Ueda K， Matsunaga Y， Inoue MK， Sakoda H， Fujishiro M， Ono H， Kikuchi T， Takahashi M， Morii K， Sasaki K， Masaki T， Asano T， Kushiyama A. Xanthine oxidase inhibitor febuxostat exerts an anti-inflammatory action and protects against diabetic nephropathy development in KK-Ay obese diabetic mice. Int J Mol Sci， 2019， 20（19）：4680.
（收稿日期：2021-02-04）
（本文編辑：林燕薇）
【关键词】糖尿病肾病;炎症;炎症因子
Research progress on inflammation in diabetic nephropathy Zhao Yue， Wang Jianqin. Department of Nephrology， the Second Hospital of Lanzhou University， Lanzhou 730030， China
Corresponding author， Wang Jianqin， E-mail： wangjianqin@ medmail. com. cn
【Abstract】 Diabetic nephropathy is one of the most common chronic kidney diseases worldwide and the main cause of end-stage renal diseases. The pathogenesis of DN is collectively caused by multiple factors. Consequently， the mechanism underlying the progression of DN remains elusive. At present， more and more studies have demonstrated that a specific inflammatory state plays a critical role in the incidence and development of DN. In this article， relevant studies analyzing the inflammatory molecules and signaling pathways involved in the development of DN in recent years， related inflammatory signaling pathways and use of the upstream and downstream products as the target therapy of DN were reviewed， aiming to deepen the understanding of the relationship between inflammation and the incidence and development of DN.
【Key words】 Diabetic nephropathy;Inflammation;Inflammatory cytokine
糖尿病腎病（DN）是糖尿病的微血管并发症之一，也是终末期肾脏病（ESRD）最常见的病因。DN以肾小球基底膜增厚、细胞外基质形成增多、足突消失为主要特征，最终导致尿蛋白增加和估计肾小球滤过率（eGFR）降低[1]。既往研究显示，DN是血流动力学紊乱以及代谢异常相互作用的结果，但越来越多学者提出全身及肾脏的局部炎症状态在DN的发生和进展中起着重要的作用。由于DN患者体内高血糖的驱动作用以及毒性代谢产物如晚期糖基化终末产物（AGE）增多，血流动力学紊乱如局部和全身肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）的激活等所引起的血管力学改变都会引起体内的炎症反应，进而对肾脏细胞的增生、肥大、衰老和凋亡产生影响[2]。然而DN患者体内发生的这种炎症反应与病原微生物感染所致的全身急性炎症反应不同，它主要表现为体内各种炎性因子持续、低水平升高，可以被看作是一种微炎症状态。所以针对炎症信号通路以及相关炎性因子的靶向治疗也就成为了DN研究的新方向。
一、炎症与DN
在DN的发生和发展过程中，高血糖是进展的主要驱动力，而微炎症和细胞外基质增多为进展的主要原因。近年多项研究强调慢性低度炎症在DN疾病进展中的重要作用，动物实验及临床试验也验证了DN肾脏组织中存在炎症信号通路的激活以及细胞黏附分子、趋化因子和促炎细胞因子的表达增加，越来越多学者指出炎症可能就是DN发生发展的主要机制[3]。
1.细胞因子
细胞因子是一组具有自分泌、旁分泌和近分泌作用的低分子量多肽，根据其在体内的功能不同可分为促炎细胞因子和抗炎细胞因子2大类，如TNF-α、IL-1β、IL-6和IL-18等细胞因子均因在炎症反应中的表达出现不同程度的升高而被称为促炎细胞因子，它们均可以使患者肾脏的炎症反应和纤维化进一步加重，从而在一定程度上加速DN的进展。
TNF-α作为体内最重要的炎性细胞因子，除了可以激活信号通路核因子-κB（NF-κB）促进DN的进展外，还可以直接刺激肾脏的细胞毒性细胞生成增加，诱导肾脏损伤。Lampropoulou等[4]的研究显示，TNF-α相关信号通路激活后可能和T淋巴细胞协同参与DN体内的炎症反应从而促进其发生发展。他们在对比87例糖尿病患者后发现，其体内TNF-α、TNF相关受体（TNFR）、细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白-4的水平随着尿白蛋白/肌酐比值（ACR）的升高而升高，随后的多因素分析显示血清TNFR和尿TNF-α增加是ACR升高的危险因素。研究结果提示TNF-α在糖尿病肾损伤中起着重要的作用。 IL-1β是IL-1的主要成分之一，是组织炎症的主要调节因子，可介导足细胞的炎症反应，同时其水平与DN患者的尿蛋白水平以及发展至ESRD的时间密切相关[5]。IL-6也是人体内的炎性细胞因子之一，其与IL-1β在DN的肾脏表达中存在强相关性，两者在患者体内的表达共同升高，加重肾脏的炎症反应，导致肾脏出现结构和功能的改变[6]。同样，IL-18也属于促炎细胞因子家族的一员，为IFN的诱发因子，在炎症过程中的作用比其他细胞因子更具有特异性，其与多种促炎因子（如IL-1β、IL-6和TNF-α）的表达相关，并且随着尿白蛋白排泄率的增加以及DN的进展而出现明显的升高[7]。
2. 趋化因子
趋化因子及其受体主要参与细胞的迁移和招募，根据其功能可分为“稳态”趋化因子和“炎症”趋化因子。其中炎症趋化因子与促炎机制有关，它可以诱导白细胞向肾脏募集，引起肾脏组织的炎症反应。Li等[8]报道，在高糖处理的小鼠足细胞中CXC趋化因子受体3（CXCR3）表达显著上调，且细胞存活率呈剂量依赖性下降，而在敲除CXCR3基因后肾脏组织中的炎症反应明显减轻，足细胞的凋亡减少，说明CXCR3可以促进DN肾脏的炎症反应，进而影响肾功能。除此之外，CXC趋化因子配体16（CXCL16）是可溶性CXC趋化因子家族成员之一，其基因产物可以促进炎症因子的表达和炎性细胞的浸润，抑制抗氧化因子表达，加速DN进展。敲除CXCL16基因的鏈脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型显示，其体内免疫炎症反应明显减轻，空腹血糖、24 h尿蛋白、甘油三酯以及胆固醇水平也得到明显改善[9]。Araújo等[10]也提出嗜酸性粒细胞趋化因子可能与DN肾脏组织间质炎症的进展有关：与对照组相比，DN组肾脏组织嗜酸性粒细胞趋化因子的表达增加;与肾脏病理切片无间质炎症和炎症浸润只局限于小管周围的患者相比，炎症浸润扩散至小管以外的DN趋化因子的表达更高，而且其表达水平与患者eGFR呈现明显的负相关。另外Siddiqui等[11]还发现单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）作为趋化因子之一也与血糖和炎症水平的标志物存在相关性，肾小管MCP-1的水平升高使IL-6和TNF-α水平随之升高，加重体内的炎症反应，从而导致尿蛋白增加和eGFR降低，表明MCP-1可通过炎症导致肾损伤，进一步加速DN进展。
3. 黏附分子
黏附分子在细胞表面表达，可以促进白细胞与血管内皮细胞之间的黏附。在白细胞浸润所致的炎性反应中，首先是白细胞与内皮细胞一起滚动，然后白细胞再通过细胞间黏附分子-1 （ICAM-1）和血管细胞黏附分子-1 （VCAM-1）的介导与内皮紧密黏附，最终形成炎症反应。既往的研究已经证实，DN大鼠肾脏细胞中VCAM-1和ICAM-1水平显著升高，其可以通过激活NF-κB信号通路使得相关炎性细胞因子的表达增加，介导免疫炎症和氧化应激等反应，最终导致细胞外基质积聚、系膜肥大、肾小球基底膜增厚，使得肾小球滤过屏障功能受损，进而使尿蛋白产生增加[12]。Hsu等[13]也指出2型糖尿病的高糖、高脂所引起的肾损害与严重炎症有关，其表现为ICAM-1、VCAM-1等黏附分子的释放增加，这些黏附因子可以黏附白细胞等炎性细胞，促使其产生自由基和卤素物质，相继导致氧化应激，加重DN的进展。此外由于糖尿病患者AGE生成增加，可与其受体（RAGE）相互作用，刺激黏附因子相关基因在系膜细胞中过表达，加重炎症反应，导致DN小鼠肾脏纤维化改变和肾功能减退，提示ICAM-1和VCAM-1的水平与DN的发生发展相关。而在经过抗氧化剂治疗后的DN小鼠体内发现，ICAM-1和VCAM-1的水平明显降低，炎症细胞浸润和肾脏氧化应激反应也得到抑制，肾脏的病理损伤也明显减轻[14-15]。
4. 炎症信号通路
在DN的发病过程中，多种上游反应（如代谢改变、氧化应激和生态失调）已被证实与肾组织炎症有关。如高血糖可以诱导细胞死亡，使巨噬细胞和其他免疫细胞在肾脏中的浸润增加，而AGE的产生以及与其受体结合可以诱发肾脏氧化应激和炎症反应。炎症反应的下游，多种促炎因子生成增加，会导致肾小球病理结构改变以及肾功能恶化[16]。在此期间，各种信号通路就起着极其重要的作用。
NF-κB信号通路是DN发生发展中的主要炎症信号通路之一，也是体内调控DNA转录的信号通路。DN患者体内NF-κB信号通路被激活可以使多种炎症细胞因子的表达增加，从而进一步促进炎症介导的DN发展。Yiu等[17]的研究显示，2型糖尿病小鼠模型的肾脏组织中磷酸化IκB与总IκB之间的比例增加，提示DN中NF-κB信号通路激活，同时引起TNF-α、ICAM-1和趋化因子配体2 （CCL-2）的释放增加，加重肾脏的炎症反应促进DN的进展。
JAK/STAT信号通路的激活也与肾脏损伤和某些肾脏疾病的进展密切相关，DN患者在持续高糖的刺激下，JAK/STAT信号通路能被炎症趋化因子激活，致使体内STAT3的表达增多，促进与纤维化相关的蛋白生成增加，最终加重DN患者的肾脏纤维化。Zhang等[18]报道，在DN患者的足突细胞中，JAK/STAT信号通路能被炎性细胞因子和趋化因子受体所激活，并下传炎症信号，使JAK2的表达增加，进一步加重系膜扩张、纤连蛋白积累、肾小球基底膜增厚、肾小球硬化以及大量尿蛋白。此外在持续高血糖的环境中，炎性趋化因子CXCL6也可以激活JAK/STAT信号通路，使STAT3的表达增多，促进纤维相关因子的生成增加，最终加速DN患者的肾间质纤维化[19]。以上研究结果均表明JAK/STAT信号通路可以通过参与肾脏的炎症反应来加重DN患者的肾脏纤维化。
除此之外，Notch蛋白作为细胞膜上的一种跨膜受体蛋白，其相关信号通路也可以在高糖、高脂等状态下被激活，参与细胞的凋亡、再生以及上皮间质转化等多种过程。有研究表明，肾小管上皮细胞中的Notch信号通路激活与小管周围的炎症细胞浸润和肾间质成纤维细胞的增殖有关，同时DN患者体内持续Notch信号通路的激活还可以诱导上皮细胞不完全分化，促进生长因子产生增加，导致体内的炎症反应和细胞增殖，最终加重肾脏纤维化[20]。Lu等[21]发现，STZ诱导的DN小鼠体内的TNF-α和诱导型一氧化氮合酶产生增加，巨噬细胞向M1型极化，小鼠的炎症反应加重造成肾脏功能进一步恶化，而减少Notch-1的表达后可以抑制Notch信号通路的激活，从而使上述炎症因子产生减少，增加M2巨噬细胞的比例，促进足细胞增殖，延缓肾脏结构和功能的恶化。因此，加深对炎症信号通路的认识，对于缓解DN的发生发展具有重要的意义。 二、炎症与DN的治疗
炎症作为DN发生发展的核心环节，相关炎症信号通路与其上游反应和下游产物的靶向治疗成为了现今DN的研究热点。如汉黄芩素是一种黄酮类似物，在经过其治疗的STZ诱导糖尿病小鼠体内，炎性因子（如MCP-1、TNF-α和IL-1β）的生成明显减少，同时相关信号通路NF-κB的活性下調，从而系膜细胞中纤连蛋白、Ⅳ型胶原、α-平滑肌肌动蛋白以及转化生长因子-β1的表达降低，达到减轻肾脏纤维化的目的，结果表明了汉黄芩素可以通过改善DN的炎症来延缓疾病的进展[22]。研究者在葛根治疗DN小鼠的研究中同样发现，葛根可以通过抑制炎症信号通路APMK/SIRT1/NF-κB相关蛋白的表达，下调小鼠体内TNF-α、IL-6和IL-1β的水平，从而减轻组织氧化应激和炎症反应所致的肾小球基底膜增厚和肾脏纤维化，使血清肌酐、血尿素氮水平下降，阻止了DN患者肾功能的恶化[23]。此外，芍药苷也可以通过抑制JAK/STAT信号通路减少巨噬细胞浸润和炎症因子表达起到肾脏保护作用。Li等[24]在应用芍药苷治疗后的STZ诱导糖尿病小鼠体内发现，磷酸化JAK2和STAT3的表达降低，从而抑制了炎性因子（如MCP-1、TNF-α和IL-1β）的上调以及巨噬细胞的浸润，炎症减轻，血糖水平得到了改善，尿白蛋白排泄率明显降低，达到其通过抑制炎症反应延缓DN发生发展的目的。胰高血糖素样肽-1 （GLP-1）类似物利拉鲁肽是治疗2型糖尿病的新型降糖药，可通过抑制JAK/STAT信号通路的活性以及热休克蛋白70-Toll样受体4轴减少TNF-α、IL-1β以及CCL2的生成，减轻肾脏组织的炎症反应以及胶原蛋白的产生，降低肌酐和尿蛋白水平从而延缓DN的肾损害[25-26]。另外天花粉凝集素（TKL）可通过抑制Notch1的表达来抑制Notch信号通路的激活，进而阻断巨噬细胞向促炎M1型极化，增加M2型巨噬细胞的比例，抑制炎症反应，促进足细胞的增殖能力来减轻肾脏结构和功能的恶化[21]。除了上述信号通路的靶向治疗外，人们还在糖尿病小鼠的研究中发现，IL-6受体抗体可以通过与IL-6受体结合从而显著抑制DN的炎症反应、氧化应激和IL-6介导的相关信号通路活性，此外其还能通过抑制IL-17A的生成而减弱体内炎症小体NOD样受体蛋白3的激活，最终使肾小球系膜基质的累积减少，从而降低尿蛋白[27]。此外Mizuno等[28]在应用黄嘌呤氧化酶抑制剂非布司他治疗DN小鼠后同样发现，经非布司他处理后的DN小鼠体内上调的炎症细胞因子的表达都有明显下降，炎症趋化因子的生成在体内也有下降的趋势，在尿酸水平显著降低的同时肾功能也得到相应改善，阻止了DN病情的发展。
三、总结及展望
糖尿病是现今全球主要的健康问题，DN是其主要的慢性并发症之一，也是糖尿病患者死亡的主要原因之一。对于DN的治疗仍然是控制血糖、血压等相关代谢指标以及应用RAAS抑制剂等，而炎症反应作为DN发生发展的关键一环，为今后DN的防治带来了新的研究方向。以特定的炎症分子或炎症信号通路作为靶点的治疗很有可能成为日后延缓DN进展的新策略。
参考文献
[1] Han Q， Zhu H， Chen X， Liu Z. Non-genetic mechanisms of diabetic nephropathy. Front Med， 2017， 11（3）：319-332.
[2] Moreno JA， Gomez-Guerrero C， Mas S， Sanz AB， Lorenzo O， Ruiz-Ortega M， Opazo L， Mezzano S， Egido J. Targeting inflammation in diabetic nephropathy： a tale of hope. Expert Opin Investig Drugs， 2018， 27（11）：917-930.
[3] Matoba K， Takeda Y， Nagai Y， Kawanami D， Utsunomiya K， Nishimura R. Unraveling the role of inflammation in the pathogenesis of diabetic kidney disease. Int J Mol Sci， 2019， 20（14）：3393.
[4] Lampropoulou IT， Stangou Μ， Sarafidis P， Gouliovaki A， Giamalis P， Tsouchnikas I， Didangelos T， Papagianni Α. TNF-α pathway and T-cell immunity are activated early during the development of diabetic nephropathy in TypeⅡ Diabetes Mellitus. Clin Immunol， 2020， 215：108423.
[5] Buraczynska M， Ksiazek K， Wacinski P， Zaluska W. Interleukin-1β gene （IL1B） polymorphism and risk of developing diabetic nephropathy. Immunol Invest， 2019， 48（6）：577-584.
[6] Wihastuti TA， Aini FN， Tjahjono CT， Sulfia YH， Sholichah Z， Heriansyah T. Lp-PLA2 selective inhibitor （Darapladib） effect in lowering the expression level of IL-1B and IL-6 in the renal at type 2 diabetes mellitus. Vasc Health Risk Manag， 2019， 15：503-508. [7] Yaribeygi H， Atkin SL， Sahebkar A. Interleukin-18 and diabetic nephropathy： a review. J Cell Physiol， 2019， 234（5）：5674-5682.
[8] Li MX， Zhao YF， Qiao HX， Zhang YP， Li XJ， Ren WD， Yu P. CXCR3 knockdown protects against high glucose-induced podocyte apoptosis and inflammatory cytokine production at the onset of diabetic nephropathy. Int J Clin Exp Pathol， 2017， 10（8）：8829-8838.
[9] Ye Y， Chen Q， Li J， Jin L， Zheng J， Li X， Lin Z， Gong F. CXCL16 deficiency attenuates diabetic nephropathy through decreasing oxidative stress and inflammation. Biochem Biophys Res Commun， 2017， 491（3）：848-854.
[10] Araújo LS， Torquato BGS， da Silva CA， Dos Reis Monteiro MLG， Dos Santos Martins ALM， da Silva MV， Dos Reis MA， Machado JR. Renal expression of cytokines and chemokines in diabetic nephropathy. BMC Nephrol， 2020， 21（1）：308.
[11] Siddiqui K， Joy SS， Al-Rubeaan K. Association of urinary monocyte chemoattractant protein-1 （MCP-1） and kidney injury molecule-1 （KIM-1） with risk factors of diabetic kidney disease in type 2 diabetes patients. Int Urol Nephrol， 2019， 51（8）：1379-1386.
[12] Yunlei D， Qiuling F， Xu W， Qianwen Z， Xu C， Li X， Lining W. Transient high-glucose stimulation induces persistent inflammatory factor secretion from rat glomerular mesangial cells via an epigenetic mechanism. Cell Physiol Biochem， 2018， 49（5）：1747-1754.
[13] Hsu JD， Wu CC， Hung CN， Wang CJ， Huang HP. Myrciaria cauliflora extract improves diabetic nephropathy via suppression of oxidative stress and inflammation in streptozotocin-nicoti-namide mice. J Food Drug Anal， 2016， 24（4）：730-737.
[14] Tong F， Liu S， Yan B， Li X， Ruan S， Yang S. Quercetin nanoparticle complex attenuated diabetic nephropathy via regulating the expression level of ICAM-1 on endothelium. Int J Nanomedicine， 2017， 12：7799-7813.
[15] Ismawati， Mukhyarjon， Asni E， Romus I. The effect of alpha-lipoic acid on expression of VCAM-1 in type 2 diabetic rat. Anat Cell Biol， 2019， 52（2）：176-182.
[16] Sanajou D， Ghorbani Haghjo A， Argani H， Aslani S. AGE-RAGE axis blockade in diabetic nephropathy： current status and future directions. Eur J Pharmacol， 2018， 833：158-164.
[17] Yiu WH， Wong DW， Wu HJ， Li RX， Yam I， Chan LY， Leung JC， Lan HY， Lai KN， Tang SC. Kallistatin protects against diabetic nephropathy in db/db mice by suppressing AGE-RAGE-induced oxidative stress. Kidney Int， 2016， 89（2）：386-398.
[18] Zhang H， Nair V， Saha J， Atkins KB， Hodgin JB， Saunders TL， Myers MG Jr， Werner T， Kretzler M， Brosius FC. Podocyte-specific JAK2 overexpression worsens diabetic kidney disease in mice. Kidney Int， 2017， 92（4）：909-921. [19] Sun MY， Wang SJ， Li XQ， Shen YL， Lu JR， Tian XH， Rahman K， Zhang LJ， Nian H， Zhang H. CXCL6 promotes renal interstitial fibrosis in diabetic nephropathy by activating JAK/STAT3 signaling pathway. Front Pharmacol， 2019， 10：224.
[20] Jing Z， Hu L， Su Y， Ying G， Ma C， Wei J. Potential signaling pathway through which Notch regulates oxidative damage and apoptosis in renal tubular epithelial cells induced by high glucose. J Recept Signal Transduct Res， 2020， 16：1-6.
[21] Lu J， Yang Y， Peng J， Xiang M， Wang D， Xiong G， Li S. Trichosanthes kirilowii lectin ameliorates streptozocin-induced kidney injury via modulation of the balance between M1/M2 phenotype macrophage. Biomed Pharmacother， 2019， 109：93-102.
[22] Zheng ZC， Zhu W， Lei L， Liu XQ， Wu YG. Wogonin ameliorates renal inflammation and fibrosis by inhibiting NF-κB and TGF-β1/Smad3 signaling pathways in diabetic nephropathy. Drug Des Devel Ther， 2020， 14：4135-4148.
[23] Li F， Chen Y， Li Y， Huang M， Zhao W. Geniposide alleviates diabetic nephropathy of mice through AMPK/SIRT1/NF-κB pathway. Eur J Pharmacol， 2020， 886：173449.
[24] Li X， Wang Y， Wang K， Wu Y. Renal protective effect of Paeoniflorin by inhibition of JAK2/STAT3 signaling pathway in diabetic mice. Biosci Trends， 2018， 12（2）：168-176.
[25] Zitman-Gal T， Einbinder Y， Ohana M， Katzav A， Kartawy A， Benchetrit S. Effect of liraglutide on the Janus kinase/signal transducer and transcription activator （JAK/STAT） pathway in diabetic kidney disease in db/db mice and in cultured endothelial cells. J Diabetes， 2019， 11（8）：656-664.
[26] 王利杰，张慧芳，李桂英.GLP-1类似物利拉鲁肽对糖尿病肾病的影响进展.新医学，2021，52（2）：86-90.
[27] Wu R， Liu X， Yin J， Wu H， Cai X， Wang N， Qian Y， Wang F. IL-6 receptor blockade ameliorates diabetic nephropathy via inhibiting inflammasome in mice. Metabolism， 2018， 83：18-24.
[28] Mizuno Y， Yamamotoya T， Nakatsu Y， Ueda K， Matsunaga Y， Inoue MK， Sakoda H， Fujishiro M， Ono H， Kikuchi T， Takahashi M， Morii K， Sasaki K， Masaki T， Asano T， Kushiyama A. Xanthine oxidase inhibitor febuxostat exerts an anti-inflammatory action and protects against diabetic nephropathy development in KK-Ay obese diabetic mice. Int J Mol Sci， 2019， 20（19）：4680.
（收稿日期：2021-02-04）
（本文編辑：林燕薇）