论文部分内容阅读
中图分类号：R512.6+2
文献标识码： A
文章编号： 1672-3783(2008)-6-0013-02
【摘 要】目的 随访拉米呋啶联合肝苏颗粒治疗慢性乙型肝炎（CHB）疗效及治疗后效应。方法选择CHB病例124例，随机分为观察组和对照组。观察组口服拉米呋啶100mg/次，1次/天，肝苏颗粒9g/次，3次/天；对照组单用拉米呋啶，疗程12个月，停药后随访6个月。 结果 疗程结束时两组HBV-DNA阴转率、HbeAg、HBeAb转换率及ALT复常率差异、肝肝纤维化程度均有显著性意义（P＜0.05）。停药6月后随访，仍存在显著性意义。结论 拉米呋啶联合肝苏颗粒治疗CHB具有良好改善肝功能和抗HBV作用，且其疗效持久，安全。
【关键词】拉米呋啶 肝苏颗粒 慢性乙型肝炎
Effection for Chronic Hepatitis B with Lam ivudine and Gansu granule
DENG Xiao-Lin
The People’s Hospital of Zi Yang, Si Chuan,641301 China
【Abstract】Objective To observe the effection and the post-effection of the patients with chronic hepatitis B after using Lam ivudine and Gansu granule.Methods 124 cases of chronic hepatitis B were divided into study group and control group. Study group with Lam ivudine 100mg qd, Gansu granule 9g tid; control group with Lam ivudine 100mg qd only, both groups for 12 months, and go on visit after 6 months.Results Study group and control group serum HBV-DNA darkening rate,conversion rate of HBeAg/HbeAb and the comeback of ALT were obviously different with statistical significane (P<0.05). The post-effection after 6 months in study group was still obvious.Conlusion Lam ivudine and Gansu granule can partly resume the hepatic function and anti-HBV in patients with chronic hepatitis B,furthermore the effection was safe and effective.
【Key words】Lam ivudine; Gansu granule;Chronic Hepatitis B
观察我院2005年1月~2006年12月应用拉米呋啶联合肝苏颗粒治疗慢性乙型肝炎（CHB）取得的疗效及治疗后效应，现报告如下：
1 对象和方法
1.1 病例选择 选自2005年1月~2006年12月我院住院及门诊CHB患者124例,诊断标准符合2000年9月西安第十次中华医学会传染病与寄生虫病学会,病理学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准[1]。同时具备：(1)ALT大于正值上限1.5-5倍;（2）HBV-DNA、HBeAg均为阳性;（3）血清总胆红素（TBIL）不超过正常值上限的3倍;（4）治疗前半年内未抗病毒治疗和运用免疫调节剂;（5）治疗过程中不联合用其他抗病毒药物及免疫调节剂;（6）无心脑血管疾病、肾病、糖尿病、免疫性疾病以及其他方面需要必须治疗的疾病。其中男性79例，女性45例，年龄18-65岁（中位年龄33岁），所有病例随机分为观察组（61例）和对照组（63例），两组病例的年龄、性别、病情、病程及实验室检查结果经统计学比较无显著性差异。
1.2 治疗方法 观察组口服拉米呋啶（葛兰素史克中国投资有限公司），100mg/次，1次/d和肝苏颗粒（四川古蔺肝苏药业有限公司生产）9 g/d，3次/d；对照组单用拉米呋啶，疗程12个月，停药后随访6个月。
1.3 观察指标 分别于治疗前、治疗结束、停药6个月时观察：血液指标（ALT，TBIL ，HBV-DNA、HBeAg、HBeAb）的变化情况、血常规及服药的不良反应等，其中HBV-DNA用PCR荧光定量法测定。
1.4 统计方法 采用χ2检验。
2 结果
2.1 疗程结束时 观察组和对照组HBV-DNA阴转率分别为84.9%和82.2%，χ2=0.167，P>0.05，无显著差异性意义；HBeAg阴转率分别为42.1%和24.5%,χ2=4.224, P<0.05，HBeAb阳转率分别为36.8%和19.6%，χ2=4. 546, P<0.05,血清ALT复常率分别为96. 4%和85.1%，χ2=4.648，P<0.05，均有显著差异。
2.2 停药6月随访疗效 观察组和对照组的HBV-DNA 阴转率分别为78.5%和61.7%, χ2=4.191, P<0.05；HBeAg阴转率分别为45.4%和23.0%, χ2=6.871, P<0.01；HBeAb阳转率分别为41.4%和19.8%, χ2=7.181, P<0.01；血清ALT复常率分别为93.8%和76.9%, χ2=6.148, P<0.05，差异均有显著意义。
2.3 血常规 各项指标在治疗前、治疗结束、停药6月时,两组均无明显变化。
2.4 不良反应 观察组1例在治疗初期,出现轻度腹泻症状,未处理,三天后消失,两组无其它不良反应。
3 讨论
我国为乙型肝炎大国，约十分之一人口为乙肝病毒带毒者，发展为慢性乙型肝炎的病人亦很普遍。若不采取抗HBV治疗，则5～10％可进展为肝硬变甚至肝癌。而一般的抗HBV药物(如干扰素)有效率<40％，且副作用大。自从1991年Doong首次报告拉米呋啶能明显抑制HBV复制以来，拉米呋啶已成为目前最有希望的抗HBV药物，且副作用小，临床已将它作为HBV感染患者的常规用药。拉米呋啶作为新一代核甘类药物,广泛应用于CHB的抗病毒治疗,通过抑制病毒DNA多聚酶活性[2],从而抑制HBV复制,具有极好的安全性和耐受性。拉米呋啶有较高HBV-DNA阴转率, 通过降低CHB患者血清中HBV-DNA的负荷,减轻HBV引起的免疫反应,进而减轻肝组织炎性反应和肝损伤,改善患者的肝功能；但拉米呋啶不能杀灭HBV,且HBeAg的阴转率较低，且不能溶解肝间质中的纤维细胞,只间接延缓肝纤维生成,故不能有效的减轻患者的肝纤维化程度[3]；另外,长期服用拉米呋啶会使HBV DNA多聚酶基因发生YMDD(Y：tyros ine：M：methionine：D：aspartate)突变，该突变由Ling R于1996年首次报告，他发现在HBV DNA多聚酶C区的一段高度保守序列YMDD中的M突变为V(YMDD→YVDD)或I(YMDD→YIDD)，HBV YMDD突变后会对拉米呋啶耐药,易引起停药后病情可能复发,甚至加重，这些问题在临床上都是需要解决的课题。
肝苏颗粒主要成份为虎耳草科植物扯根草(又名赶黄草),主要活性成分有槲皮素和没食子酸，其他有槲皮素-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷、β-谷甾醇、2，6-二羟基苯乙酮-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、乔松素-7- O-β-D-吡喃葡萄糖苷等成份。槲皮素通过调节NF-kappaB,抑制促炎性细胞因子肿瘤坏死因子（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）等表达，调节环氧和酶（Cox-2）mRNA转录，抑制前列腺素（PGE-2）合成，抑制细胞因子Rantes、巨噬细胞炎症蛋白（MIP-2）的产生，通过抑制激活蛋白（AP-1）和JNK通路，下调细胞粘附分子（ICAM-1）的表达[4]；通过增加过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷光苷肽还原酶（GSH-R）活性直接抑制脂质过氧化反应，抑制脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的产生，从而抵抗乙醇引起的氧化反应，保护肝细胞膜的完整和稳定[5]；还通过浓度依赖性（6.25-50umol/L）抑制肝星状细胞HCS-T6细胞增值，并且通过抑制Ⅰ型前胶原mRNA转录从而减少胶原合成，可能在抗肝纤维化方面具有重要的保护作用[6]。没食子酸通过阻断组胺释放，抑制促炎性细胞因子表达，从而抑制肥大细胞源性炎症反应[7]；通过酶氧化修饰作用激活肝细胞微粒体内谷光苷肽硫转移酶（MGST1）活性，防止氧自由基对肝细胞膜和细胞器的损伤[8]。所以肝苏颗粒具有改善肝细胞炎症反应,防止变性坏死,促进修复再生,对HBV-DNA、HBeAg有一定转阴作用[9],能够降低肝炎和早期肝硬化患者血清中的HPCⅢ(Ⅲ型前胶原)/LN(层粘连蛋白)/IU-C(IU性胶原)和HA(透明质酸酶)水平,有抑制肝纤维化作用[10]。治疗初期除1例患者出现轻度腹泻，未处理，三天后自愈外，其余患者无明显的不良反应，说明肝苏颗粒治疗CHB副作用少、安全。
本随访结果发现,拉米呋啶联合肝苏颗粒治疗CHB较单一使用拉米呋啶近期HBV-DNA的阴转率无显著差异,但HBeAg的阴转率和肝功能复常率有显著提高,具有较好的近期疗效。同时,停药6月后的随访结果显示,观察组HBV-DNA的阴转率、ALT正常率下降不明显,且HBeAg的阴转率和HBeAb的阳转率有所增加,提示拉米呋啶联合肝苏颗粒治疗CHB具有较稳定、持久的疗效,安全性良好,其远期效果有待进一步研究。
参考文献
［1］ 中华医学会传染病与寄生虫学分会.肝病学分会,病毒性肝炎的诊断标准［J］.中西医结合肝病杂志,2001,11(1):56-60
［2］ 范荣成,白仙女,张亚萍,等.拉米夫定与干扰素治疗HBe抗原性慢性乙肝炎的疗效对比［J］.辽宁药物与临床,2002,5(3):131
［3］ 刘伟.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床和病理研究［J］.中国新药与临床杂志,2002,21(2):94
［4］ ClinVaccineImmunol. 2006,13(3): 319-28
［5］ Biol. Pharm. Bull. 2003,26(10): 1398-1402
［6］ ActaPharmacol. 2001,22(9): 793-6
［7］ ToxicolSci. 2006May; 91(1): 123-31. Epub2005Dec 1
［8］ LIFESCI. 2005Nov 1978(1): 99-106. Epub2005Aug 25
［9］ 陈哓蓉,巫善明,王灵台.古蔺肝功颗粒治疗慢性乙型肝炎的疗效观察.中华肝脏病杂志,2004,12(1):50
［10］ 吴圣东,邹波.古蔺肝苏颗粒治疗慢性肝病纤维化56例疗效观察.青岛医药卫生,2003,35(1):15-16
文献标识码： A
文章编号： 1672-3783(2008)-6-0013-02
【摘 要】目的 随访拉米呋啶联合肝苏颗粒治疗慢性乙型肝炎（CHB）疗效及治疗后效应。方法选择CHB病例124例，随机分为观察组和对照组。观察组口服拉米呋啶100mg/次，1次/天，肝苏颗粒9g/次，3次/天；对照组单用拉米呋啶，疗程12个月，停药后随访6个月。 结果 疗程结束时两组HBV-DNA阴转率、HbeAg、HBeAb转换率及ALT复常率差异、肝肝纤维化程度均有显著性意义（P＜0.05）。停药6月后随访，仍存在显著性意义。结论 拉米呋啶联合肝苏颗粒治疗CHB具有良好改善肝功能和抗HBV作用，且其疗效持久，安全。
【关键词】拉米呋啶 肝苏颗粒 慢性乙型肝炎
Effection for Chronic Hepatitis B with Lam ivudine and Gansu granule
DENG Xiao-Lin
The People’s Hospital of Zi Yang, Si Chuan,641301 China
【Abstract】Objective To observe the effection and the post-effection of the patients with chronic hepatitis B after using Lam ivudine and Gansu granule.Methods 124 cases of chronic hepatitis B were divided into study group and control group. Study group with Lam ivudine 100mg qd, Gansu granule 9g tid; control group with Lam ivudine 100mg qd only, both groups for 12 months, and go on visit after 6 months.Results Study group and control group serum HBV-DNA darkening rate,conversion rate of HBeAg/HbeAb and the comeback of ALT were obviously different with statistical significane (P<0.05). The post-effection after 6 months in study group was still obvious.Conlusion Lam ivudine and Gansu granule can partly resume the hepatic function and anti-HBV in patients with chronic hepatitis B,furthermore the effection was safe and effective.
【Key words】Lam ivudine; Gansu granule;Chronic Hepatitis B
观察我院2005年1月~2006年12月应用拉米呋啶联合肝苏颗粒治疗慢性乙型肝炎（CHB）取得的疗效及治疗后效应，现报告如下：
1 对象和方法
1.1 病例选择 选自2005年1月~2006年12月我院住院及门诊CHB患者124例,诊断标准符合2000年9月西安第十次中华医学会传染病与寄生虫病学会,病理学分会联合修订的《病毒性肝炎防治方案》诊断标准[1]。同时具备：(1)ALT大于正值上限1.5-5倍;（2）HBV-DNA、HBeAg均为阳性;（3）血清总胆红素（TBIL）不超过正常值上限的3倍;（4）治疗前半年内未抗病毒治疗和运用免疫调节剂;（5）治疗过程中不联合用其他抗病毒药物及免疫调节剂;（6）无心脑血管疾病、肾病、糖尿病、免疫性疾病以及其他方面需要必须治疗的疾病。其中男性79例，女性45例，年龄18-65岁（中位年龄33岁），所有病例随机分为观察组（61例）和对照组（63例），两组病例的年龄、性别、病情、病程及实验室检查结果经统计学比较无显著性差异。
1.2 治疗方法 观察组口服拉米呋啶（葛兰素史克中国投资有限公司），100mg/次，1次/d和肝苏颗粒（四川古蔺肝苏药业有限公司生产）9 g/d，3次/d；对照组单用拉米呋啶，疗程12个月，停药后随访6个月。
1.3 观察指标 分别于治疗前、治疗结束、停药6个月时观察：血液指标（ALT，TBIL ，HBV-DNA、HBeAg、HBeAb）的变化情况、血常规及服药的不良反应等，其中HBV-DNA用PCR荧光定量法测定。
1.4 统计方法 采用χ2检验。
2 结果
2.1 疗程结束时 观察组和对照组HBV-DNA阴转率分别为84.9%和82.2%，χ2=0.167，P>0.05，无显著差异性意义；HBeAg阴转率分别为42.1%和24.5%,χ2=4.224, P<0.05，HBeAb阳转率分别为36.8%和19.6%，χ2=4. 546, P<0.05,血清ALT复常率分别为96. 4%和85.1%，χ2=4.648，P<0.05，均有显著差异。
2.2 停药6月随访疗效 观察组和对照组的HBV-DNA 阴转率分别为78.5%和61.7%, χ2=4.191, P<0.05；HBeAg阴转率分别为45.4%和23.0%, χ2=6.871, P<0.01；HBeAb阳转率分别为41.4%和19.8%, χ2=7.181, P<0.01；血清ALT复常率分别为93.8%和76.9%, χ2=6.148, P<0.05，差异均有显著意义。
2.3 血常规 各项指标在治疗前、治疗结束、停药6月时,两组均无明显变化。
2.4 不良反应 观察组1例在治疗初期,出现轻度腹泻症状,未处理,三天后消失,两组无其它不良反应。
3 讨论
我国为乙型肝炎大国，约十分之一人口为乙肝病毒带毒者，发展为慢性乙型肝炎的病人亦很普遍。若不采取抗HBV治疗，则5～10％可进展为肝硬变甚至肝癌。而一般的抗HBV药物(如干扰素)有效率<40％，且副作用大。自从1991年Doong首次报告拉米呋啶能明显抑制HBV复制以来，拉米呋啶已成为目前最有希望的抗HBV药物，且副作用小，临床已将它作为HBV感染患者的常规用药。拉米呋啶作为新一代核甘类药物,广泛应用于CHB的抗病毒治疗,通过抑制病毒DNA多聚酶活性[2],从而抑制HBV复制,具有极好的安全性和耐受性。拉米呋啶有较高HBV-DNA阴转率, 通过降低CHB患者血清中HBV-DNA的负荷,减轻HBV引起的免疫反应,进而减轻肝组织炎性反应和肝损伤,改善患者的肝功能；但拉米呋啶不能杀灭HBV,且HBeAg的阴转率较低，且不能溶解肝间质中的纤维细胞,只间接延缓肝纤维生成,故不能有效的减轻患者的肝纤维化程度[3]；另外,长期服用拉米呋啶会使HBV DNA多聚酶基因发生YMDD(Y：tyros ine：M：methionine：D：aspartate)突变，该突变由Ling R于1996年首次报告，他发现在HBV DNA多聚酶C区的一段高度保守序列YMDD中的M突变为V(YMDD→YVDD)或I(YMDD→YIDD)，HBV YMDD突变后会对拉米呋啶耐药,易引起停药后病情可能复发,甚至加重，这些问题在临床上都是需要解决的课题。
肝苏颗粒主要成份为虎耳草科植物扯根草(又名赶黄草),主要活性成分有槲皮素和没食子酸，其他有槲皮素-3-O-α-L-吡喃鼠李糖苷、β-谷甾醇、2，6-二羟基苯乙酮-4-O-β-D-吡喃葡萄糖苷、乔松素-7- O-β-D-吡喃葡萄糖苷等成份。槲皮素通过调节NF-kappaB,抑制促炎性细胞因子肿瘤坏死因子（TNF-α）、单核细胞趋化蛋白（MCP-1）等表达，调节环氧和酶（Cox-2）mRNA转录，抑制前列腺素（PGE-2）合成，抑制细胞因子Rantes、巨噬细胞炎症蛋白（MIP-2）的产生，通过抑制激活蛋白（AP-1）和JNK通路，下调细胞粘附分子（ICAM-1）的表达[4]；通过增加过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）、谷光苷肽还原酶（GSH-R）活性直接抑制脂质过氧化反应，抑制脂质过氧化产物丙二醛（MDA）的产生，从而抵抗乙醇引起的氧化反应，保护肝细胞膜的完整和稳定[5]；还通过浓度依赖性（6.25-50umol/L）抑制肝星状细胞HCS-T6细胞增值，并且通过抑制Ⅰ型前胶原mRNA转录从而减少胶原合成，可能在抗肝纤维化方面具有重要的保护作用[6]。没食子酸通过阻断组胺释放，抑制促炎性细胞因子表达，从而抑制肥大细胞源性炎症反应[7]；通过酶氧化修饰作用激活肝细胞微粒体内谷光苷肽硫转移酶（MGST1）活性，防止氧自由基对肝细胞膜和细胞器的损伤[8]。所以肝苏颗粒具有改善肝细胞炎症反应,防止变性坏死,促进修复再生,对HBV-DNA、HBeAg有一定转阴作用[9],能够降低肝炎和早期肝硬化患者血清中的HPCⅢ(Ⅲ型前胶原)/LN(层粘连蛋白)/IU-C(IU性胶原)和HA(透明质酸酶)水平,有抑制肝纤维化作用[10]。治疗初期除1例患者出现轻度腹泻，未处理，三天后自愈外，其余患者无明显的不良反应，说明肝苏颗粒治疗CHB副作用少、安全。
本随访结果发现,拉米呋啶联合肝苏颗粒治疗CHB较单一使用拉米呋啶近期HBV-DNA的阴转率无显著差异,但HBeAg的阴转率和肝功能复常率有显著提高,具有较好的近期疗效。同时,停药6月后的随访结果显示,观察组HBV-DNA的阴转率、ALT正常率下降不明显,且HBeAg的阴转率和HBeAb的阳转率有所增加,提示拉米呋啶联合肝苏颗粒治疗CHB具有较稳定、持久的疗效,安全性良好,其远期效果有待进一步研究。
参考文献
［1］ 中华医学会传染病与寄生虫学分会.肝病学分会,病毒性肝炎的诊断标准［J］.中西医结合肝病杂志,2001,11(1):56-60
［2］ 范荣成,白仙女,张亚萍,等.拉米夫定与干扰素治疗HBe抗原性慢性乙肝炎的疗效对比［J］.辽宁药物与临床,2002,5(3):131
［3］ 刘伟.拉米夫定治疗慢性乙型肝炎的临床和病理研究［J］.中国新药与临床杂志,2002,21(2):94
［4］ ClinVaccineImmunol. 2006,13(3): 319-28
［5］ Biol. Pharm. Bull. 2003,26(10): 1398-1402
［6］ ActaPharmacol. 2001,22(9): 793-6
［7］ ToxicolSci. 2006May; 91(1): 123-31. Epub2005Dec 1
［8］ LIFESCI. 2005Nov 1978(1): 99-106. Epub2005Aug 25
［9］ 陈哓蓉,巫善明,王灵台.古蔺肝功颗粒治疗慢性乙型肝炎的疗效观察.中华肝脏病杂志,2004,12(1):50
［10］ 吴圣东,邹波.古蔺肝苏颗粒治疗慢性肝病纤维化56例疗效观察.青岛医药卫生,2003,35(1):15-16