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目的探讨下调蛋白磷酸酯酶2A(PP2A)活性对抑郁模型大鼠症状改善效果及其作用机制。方法以慢性温和不可预知应激诱导抑郁症大鼠模型30只,分为对照A组、对照B组、低浓度冈田酸(OA)组、中浓度OA组、高浓度OA组及最优浓度OA组各5只;检测对照A组、对照B组、低浓度OA组、中浓度OA组、高浓度OA组PP2A的活性,筛选最优浓度OA;对照A组及对照B组分别从侧脑室微量注射无菌生理盐水5μl,低浓度OA组、中浓度OA组、高浓度OA组、最优浓度OA组分别从侧脑室注射浓度为5 nmol/L、10 nmmol/L、20 nmol/L及最优浓度OA溶液各5μl。对对照B组及最优浓度OA组进行蔗糖水消耗试验、旷场试验、体重及水迷宫等行为学测试,检测去甲肾上腺素(NE)、5-羟色胺(5-HT)、皮质醇(CORT)水平,检测脑组织中酪氨酸羟化酶(TH)、细胞外信号激酶(ERK)、丝氨酸-苏氨酸蛋白激酶(AKT)及糖原合酶激酶3β(GSK-3β)的蛋白水平及磷酸化水平检测。结果 OA组的浓度越高PP2A的活性越低(P<0.01),将20 nmol/L OA组设为最优浓度OA组;最优浓度OA组旷野实验的水平及垂直得分均高于对照B组(P<0.05);随观察时间延长,最优浓度OA组的糖水饮用量、体重增加,水迷宫逃避潜伏期缩短(P<0.05),且在给药后第8、15、22天,与对照B组比较,其糖水饮用量、体重均较高,水迷宫逃避潜伏期较短(P<0.05);最优浓度OA组NE、5-HT水平,TH、ERK、AKT蛋白水平以及TH、ERK、AKT、GSK-3β的磷酸化水平均高于对照B组(P<0.05);最优浓度OA组CORT水平以及GSK-3β蛋白水平均低于对照B组(P<0.05)。结论 PP2A的活性随OA浓度升高而降低,下调PP2A活性可能通过调节TH、ERK以及AKT/GSK-3β信号途径,从而改善大鼠的抑郁症状。