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摘要 目的：觀察桑白皮汤加减治疗慢阻肺急性加重期痰热壅肺型患者的疗效及对肺功能、血气指标的影响。方法：选取2016年1月至2018年12月北京中医医院顺义医院收治的慢阻肺急性加重期痰热壅肺型患者80例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组40例。对照组患者给予西药常规治疗，观察组患者在对照组基础上给予由桑白皮汤加减而成的汤剂内服治疗，疗程为2周。通过中医证候积分变化比较2组患者的临床疗效，观察并比较2组患者肺通气功能、动脉血气指标，监测血清炎症指标，记录用药过程中的不良反应。结果：治疗后，观察组有效率为92.50%，高于对照组的75.00%，差异有统计学意义（P<0.05）;观察组患者的中医证候积分显著低于对照组（P<0.05），相关肺功能指标均高于对照组，呼吸指数（RI）水平则明显降低（P<0.05）;动脉血氧饱和度（SaO2）、血氧分压（PaO2）水平明显高于对照组，血二氧化碳分压（PaCO2）水平则明显低于对照组（P<0.05）;观察组的气道炎症减轻更明显，血清中PCT、TWEAK、IL-1β、IL-17A等水平显著降低（P<0.05），观察组不良反应发生率为17.50%，对照组为12.50%，差异无统计学意义（P>0.05）。结论：桑白皮汤加减治疗慢阻肺急性加重期患者的疗效确切，有利于缓解急性加重期症状，改善肺通气功能、动脉血气状态，减轻气道炎症，用药安全性高，值得临床推广应用。
关键词 桑白皮汤;慢性阻塞性肺疾病;急性加重期;痰热壅肺型;肺功能;血气分析
Effects of Treating Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease（Syndrome of Phlegm-Heat Obstructing Lung Type） Patients with Modified Sangbaipi Decoction
LIU Jiejing，FENG Jingshuai，LI Xia，LI Juming
（Department of Respiratory Medicine，Shunyi Hospital，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Beijing 101300，China）
Abstract Objective：To explore the effects of treating acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（syndrome of phlegm-heat obstructing lung）patients with Sangbaipi Decoction，and to explore the influence on lung function and blood qi analysis.Methods：A total of 80 patients with phlegm-heat obstructed lung type in the acute exacerbation stage of COPD from January 2016 to December 2018 were selected as the research objects and were randomly divided into a control and an observation groups according to the random number table method，with 40 cases in each group.Patients in the control group were given conventional Western medicine treatment，and patients in the observation group were given modified Sangbaipi Decoction on the basis of the control group.The course of the treatment was 2 weeks.The clinical efficacy of the 2 groups of patients was analyzed by TCM syndrome scores，the pulmonary ventilation function and arterial blood gas indicators were measured，the serum inflammatory indicator were monitored，and the adverse reactions during medication were collected.Results：The control group had a clinical control rate of 25.00% and an effective rate of 75.00%.The clinical control rate was 47.50% and the effective rate was 92.50%（P<0.05）.After treatment，the symptom relief，pulmonary ventilation function and arterial blood qi improvement were more obvious in the observation group，and the TCM syndrome score of wheezing，cough，cough and other main symptoms was significantly lower than that of the control group（P<0.05）.The levels of pulmonary function indicators were significantly higher than those of the control group，while RI levels were significantly lower（P<0.05）.The SaO2 and PaO2 levels were significantly higher than the control group，the level of PaCO2 was significantly lower than the control group（P<0.05），the airway inflammation of the observation group was significantly reduced，and the serum levels of PCT，TWEAK，IL-1β and IL-17A were significantly decreased（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation group was 17.50%，in the control group of 12.50%，but the difference was not statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Modified Sangbaipi Decoction has definite curative effect on patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，which is conducive to relieving the symptoms，improving the pulmonary ventilation function and arterial blood qi status，and reducing airway inflammation，which has high drug safety and worthy of clinical promotion. Keywords Sangbaipi Decoction; Chronic obstructive pulmonary disease; Acute exacerbation; Phlegm heat obstructing lung type; Lung function; Blood qi analysis
中图分类号：R289.5;R563文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.12.020
慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是以反复呼吸道症状和持续气流受限为特征的疾病，好发于老年人群，其病情有稳定期和急性加重期。COPD急性加重期（Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD）患者以日常的症状突然恶化、病情急性加重为特点，当COPD急性加重发作时，患者可见呼吸困难加重，肺功能下降，甚至诱发死亡，严重威胁患者的生命安全[1-2]。现代医学认为，气道慢性非特异性炎症肺部浸润增加了气道张力，损伤了气道上皮细胞，导致气道纤维化，气流受限严重，肺功能下降，是诱发AECOPD发作的关键[3]。因此，改善肺通气功能、减轻炎症反应是临床治疗的主要思路[4]。目前，西医多给予支气管舒张剂、抗生素、糖皮质激素等药物对症治疗，可一定程度上缓解症状，控制病情发展，但反复用药易导致机体耐药性和不良反应增加，且病情易于反复[5]。近年来，中医药治疗AECOPD备受临床重视，积累了丰富的经验。中医学认为，AECOPD以痰热、痰浊为关键病理因素，痰热壅肺是关键病机特点[6]。结合其病机特点，我们近年来以桑白皮汤加减进行治疗，效果满意。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016年1月至2018年12月北京中医医院顺义医院收治的慢阻肺急性加重期痰热壅肺型患者80例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组40例。对照组中男23例，女17例;年龄55～75岁，平均年龄（65.14±2.37）岁;体质量指数（22.39±2.45）kg/m2;慢性阻塞性肺疾病病程2～8年，平均病程（5.36±0.72）年;急性加重时间0.5～3 d，平均急性加重时间（1.02±0.26）d;急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHE Ⅱ）11～35分，平均APACHE Ⅱ評分（26.28±3.11）分;观察组中男25例，女15例;年龄55～75岁，平均年龄（65.20±2.42）岁;体质量指数（22.58±2.37）kg/m2;慢性阻塞性肺疾病病程2～9年，平均病程（5.42±0.68）年;急性加重时间0.5～3 d，平均急性加重时间（1.05±0.20）d;APACHE Ⅱ评分11～35分，平均APACHE Ⅱ评分（26.37±3.05）分。一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准 1）所有患者临床均辨证为痰热壅肺证，符合《中医病证诊断疗效标准》中关于肺胀的标准[7]，主症：喘促憋气，咳嗽，痰黄难咯、质黏，喉中有痰声。次症：身热烦躁，失眠，发热，口苦、口干，胸闷，大便干结，舌质红，苔黄腻，脉弦滑或数。主症3项、舌脉必备，结合次症中任2项即可诊断。2）所有患者均符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2014年修订版）》中有关慢阻肺急性加重期的诊断标准[8]，并结合X线胸片、肺功能检查仪确诊。
1.3 纳入标准 1）年龄55～75岁，具有COPD病史，沟通无障碍，可配合进行相关检查治疗者;2）符合上述诊断标准，中医辨证符合痰热壅肺证者;3）处于急性加重期，急性期病程<3 d，出现痰量增多、浓痰、呼吸困难等症状者;4）第1秒用力呼气量占预计值百分比（FEV1%）<80%者;5）第1秒用力呼气量（FEV1）/用力肺活量（FVC）<70%者;6）近1个月未有相关药物或可能影响研究结果的药物治疗史;7）对本研究知情同意并签署知情同意书者。
1.4 排除标准 1）稳定期患者;2）伴有肺外细菌感染、支气管哮喘等其他类型呼吸系统疾病者;3）需有创机械通气者;4）严重脑、心、肝、肾、血液系统疾病、免疫系统性疾病者;5）肺癌患者;6）中医辨证为其他证型者;7）对本药已知成分过敏者;8）不能按规定用药或治疗者。
1.5 脱落与剔除标准 1）无法判断疗效或资料不全者;2）沟通障碍、神志不清、深昏迷等难以配合完成检查、治疗者;3）纳入后发现误纳、误诊者;4）自然脱落、自行退出、失访者;5）存在肾衰竭、重症颅脑损伤等其他类型危急重症者;6）抑郁症、躁狂症等精神障碍者。
1.6 治疗方法
1.6.1 对照组 对照组患者给予祛痰、支气管扩张、抗生素等西医常规处理，采用压缩雾化吸入机雾化吸入复方异丙托溴铵溶液（Laboratoire Unither，法国，批号：H20150173），2.5 mL/次，3～4次/d;布地奈德混悬液（AstraZeneca Pty Ltd，澳大利亚，批号：H20140475），规格：2 mL：1 mg，2 mg/次，2次/d，10～15 min/次;常规使用左氧氟沙星注射液（宁波天衡药业股份有限公司，国药准字H20060507），规格：2 mL：0.2 g，成人0.5 g/d，加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中静脉滴注，1次/d;盐酸氨溴索注射液（国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20051604），成人30 mg/次，2次/d，静脉滴注。7 d为1个疗程，共治疗2个疗程。 1.6.2 观察组 观察组患者在对照组基础上给予由桑白皮汤加减的汤剂内服，处方如下：桑白皮10 g、苏子10 g、金荞麦30 g、鱼腥草25 g、桔梗10 g、浙贝母10 g、黄芩10 g、白前10 g、炙麻黄10 g、苦杏仁15 g、远志6 g、北沙参12 g、芦根15 g、防风9 g、天竺黄9 g、姜半夏9 g、白果15 g、瓜蒌皮15 g、生白芍15 g、陈皮9 g、甘草10 g。随症加减：热象明显者加入连翘15 g;痰中带血者加茜草15 g、白茅根12 g;便秘者加入冬瓜仁15 g、酒大黄8 g;痰鸣喘息者加入前胡15 g、射干9 g;失眠甚者加入珍珠母30 g;胸闷甚者加入薤白15 g;口干甚者加入天花粉15 g;每日取上方1剂，水煎后温服，7 d为1个疗效，共治疗2个疗程。
1.7 观察指标 1）参照中医证候量化表对喘息、咯痰、咳嗽等主要症状按照病情程度由无至重给予0，1，2，3分，评分越低，症状越轻。2）分别于治疗前后用肺功能检测仪持续检测3次用力肺活量（FVC）、第1秒用力肺活量（FEV1）、呼气峰流速值（PEF），FEV1/FVC，计算患者呼吸指数（RI）、肺动态顺应性（Cdyn），取平均值。3）治疗前后抽取患者桡动脉血，采用全自动血气分析仪（雷度米特医疗设备（上海）有限公司，型号：ABL80）检测动脉血氧饱和度（SaO2）、血二氧化碳分压（PaCO2）、血氧分压（PaO2）等动脉血气指标水平。4）治疗前后用酶联免疫吸附试验法（ELISA）检测血清中降钙素原（Procalcitonin，PCT）、肿瘤坏死因子样细胞凋亡弱诱导因子（TWEAK）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-17A（Interleukin-17A，IL-17A）水平。5）记录用药过程中的不良反应。
1.8 疗效判定标准[7] 临床控制：肺部体征消失或恢复到发病前水平，急性加重期症状消失或基本消失，中医症状总积分减少≥90%，各观察指标趋于正常，X线胸片显示炎症消散。显效：肺部干湿啰音显著减轻，急性加重期症状、各观察指标明显改善，中医症状总积分减少≥70%。有效：各观察指标有所好转，中医症状总积分减少≥30%。无效：各方面未见变化，甚至病情恶化。
1.9 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件对研究数据进行统计分析，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内比较用配对t检验，组间比较用独立样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组患者临床治疗效果比较 对照组临床控制率为25.00%，有效率为75.00%;观察组临床控制率为47.50%，有效率为92.50%，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 2组患者中医证候积分比较 治疗后，2组患者中医证候积分均降低，观察组患者的症状缓解更明显，喘息、咯痰、咳嗽等主要症状的中医证候积分显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表2。
2.3 2组患者治疗前后肺通气功能比较 治疗后，观察组患者的肺通气功能优于对照组，FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC、Cdyn水平与对照组比较升高明显，RI水平则降低明显，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表3。
2.4 2组患者治疗前后动脉血气指标比较 治疗后，2组患者血气指标均有改善，观察组患者的动脉血气指标改善更明显，其中SaO2、PaO2明显高于对照组患者，PaCO2水平明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表4。
2.5 2组患者治疗前后气道炎症指标比较 治疗后，2组气道炎症指标均下降，观察组的各项气道炎症指标下降更明显，血清中PCT、TWEAK、IL-1β、IL-17A等水平比对照组低，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表5。
2.6 2组患者不良反应发生率比较 观察组不良反应发生3例，发生率为7.50%;对照组不良反应发生7例，发生率为17.50%，2组比较差异无统计学意义（χ2=1.829，P>0.05）。见表6。
3 讨论
AECOPD是呼吸系统的常见病、多发病，患者临床表现气流不畅、呼吸受阻、肺功能减退，其发生原因可能与肺部发育不良、遗传、气道反应性增高等内因及空气污染、吸入化学与粉尘物质、吸烟等外因存在一定關联[9]。病理特征多以气道黏液高分泌为主，而气道黏液高分泌持续存在将诱发气流受限、小气道阻塞，并导致细菌定植，加重炎症反应，影响肺功能[10]。已有研究表明，桑白皮汤对痰热壅肺证的AECOPD具有良好疗效，在改善气道黏液高分泌、气道重塑等方面有良好效果，但是相关作用机制的报道较少[11]。
中医学认为，COPD属于“咳嗽”“喘证”“肺胀”的范畴。急性加重期患者多因风寒袭表，入里化热或感染外邪、热邪入里，痰湿互结，肺气郁闭，上逆而咳[12]。可见，痰热是其主要病理因素，治宜谨遵“急则治其标”之原则，治则分辨缓急，以清肺化痰、止咳平喘为先。桑白皮汤载于《景岳全书》，主治“肺气有余、火炎痰盛作喘”，其加减方中桑白皮清肺热，利水湿。现代研究表明，桑白皮具有抗炎、镇咳、平喘、利尿等药理作用，桑白皮提取物可有效的降低肺感染小鼠的模型的IL-1β等炎症介质水平[13]。苏子主下气，清痰，润肺，有镇咳、祛痰、平喘等药理作用;金荞麦、鱼腥草清热解毒、消痈排脓;鱼腥草提取液能显著减轻COPD大鼠的肺脏损伤程度，鲜鱼腥草挥发油能够减轻哮喘气道炎症反应[14]。桔梗轻宣上浮，功在解毒利咽、消肿止痛、化痰排脓;浙贝母可降痰气，善解热毒、开郁结;药理研究证实，浙贝母有抗炎、祛痰、镇咳、抗菌等作用，可显著降低模型小鼠的咳嗽次数，明显抑制小鼠的炎症反应[15]。黄芩善清肺胃之热，功可疏散风热、消痈散结;药理研究证实，黄芩具有良好的抑菌活性，可抑制炎症介质的释放，减轻炎症介质扩张血管、增加血管壁通透性、白细胞的趋化作用[16]。白前降气平喘;麻黄、杏仁一升一降，为宣肺平喘之要药，可开宣肺郁，发挥宣降肺气、止咳平喘之功。研究发现，麻黄、苦杏仁配伍的有效成分能减弱炎症反应，降低气道高反应性，从而修复气道损伤[17]。其中苦杏仁的有效成分苦杏仁苷可有效地修复气道损伤，并能有效抑制炎症介质IL-17A、IL-23的表达;远志安神益智、祛痰、消肿。考虑到久病、痰热均致耗伤气阴，故加入沙参、芦根主养肺阴、固肺气、清肺热。防风为治风通用药，功可祛风解表、胜湿止痛;天竺黄性味甘寒，长于清热豁痰，凉心定惊;姜半夏宣肺化痰;药理研究证实其镇咳、祛痰效果明显，且半夏保护呼吸道，减少黏液分泌和气道炎症。白果利于敛肺定喘;药理研究证实，白果酸有抑菌、杀菌作用，能显著抑制呼吸道多种感染病原体[18]。瓜蒌皮利水消肿、化痰清肺;白芍柔肝缓急、敛阴止痛;白芍、甘草长于缓急止咳;陈皮健脾燥湿、化痰行气;甘草又可调和诸药;药理研究证实，甘草次酸具有祛痰、镇咳、抗变态反应作用;多药配伍，主治气闭，善清肺，共奏清肺化痰、降逆止咳之效。本研究发现，与单纯西药治疗比较，AECOPD患者接受桑白皮汤加减治疗效果更确切，更利于促进症状快速缓解。另外，肺功能检查是诊断COPD的金标准，动脉血气分析对病情轻重的判断有重要意义，桑白皮汤加减治疗AECOPD患者，改善肺通气功能和动脉血气的效果更明显，更利于促进病情转归，且安全性较高。一项Meta分析证实，在常规西医治疗基础上联合桑白皮汤加减治疗AECOPD患者，可提高临床疗效、提高PaO2、降低PaCO2、安全性较好，与本研究结果一致[19]。 前期基础研究已经证实，气道黏液高分泌是慢阻肺急性加重的独立因素，气道炎症持续存在是慢阻肺疾病发展的核心[20]。COPD急性加重的过程伴随气道炎症增强、黏液分泌增多和显著气体陷闭，气道黏液高分泌与感染相互促进，形成恶性循环，影响病情进展，多种炎症介质参与其发展过程[21]。PCT是机体急性感染期的重要标志物，TWEAK属肿瘤坏死因子超家族成员，能通过结合其受体刺激人支气管上皮细胞释放IL-1β等炎症介质，促进炎症发生，加重气道炎症反应，参与COPD的发生发展[22]。IL-1β在支气管感染、管腔堵塞及重组等慢性炎症过程中扮演重要角色，是早期炎症反应的重要炎症介质，可加重气道炎症反应，又可引起支气管黏膜水肿，加重肺组织和气道结构损伤的病情[23]。IL-17A可作用于中性粒细胞，促使中性粒细胞被激活，募集于气道，诱发气道黏液高分泌[24]。结合研究结果发现，桑白皮汤加减治疗AECOPD患者，可导致血清中PCT、TWEAK、IL-1β、IL-17A等水平显著降低（P<0.05），证实桑白皮汤加减更利于患者气道炎症的减轻，从而间接地影响气道黏液的分泌。相关研究发现，桑白皮汤联合西医常规治疗AECOPD可明显改善患者的临床症状，提高肺功能水平，降低机体的氧化应激状态，缓解患者气道炎症，与本报道结果相似[25]。
综上所述，桑白皮湯加减方遵循清热化痰的治则，符合“痰热壅肺”的病机特点，更利于缓解AECOPD的临床症状，促进肺功能的恢复，改善通气与换气功能，提高血氧饱和度，效果理想。其起效机制可能与通过抑制血清中PCT、TWEAK、IL-1β、IL-17A等介质表达而减少气道炎性细胞的浸润渗出，从而抑制气道炎症有关，兼具了有效性、安全性优势，具有广阔的应用前景，值得进行临床推广应用。但因纳入样本量少及受时间限制，尚未对远期疗效、复发率等进行进一步观察，后期有待进一步深入研究。
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（2020-02-23收稿 责任编辑：杨觉雄）
基金项目：国家自然科学基金项目（81574092）
作者简介：刘洁静（1988.01—），女，硕士，住院医师，研究方向：中西医结合治疗呼吸系统疾病，E-mail：lghxc55@163.com
通信作者：李炬明（1979.02—），男，本科，副主任医师，研究方向：中西医结合治疗呼吸系统疾病，E-mail：bjliujiejing@163.com
关键词 桑白皮汤;慢性阻塞性肺疾病;急性加重期;痰热壅肺型;肺功能;血气分析
Effects of Treating Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease（Syndrome of Phlegm-Heat Obstructing Lung Type） Patients with Modified Sangbaipi Decoction
LIU Jiejing，FENG Jingshuai，LI Xia，LI Juming
（Department of Respiratory Medicine，Shunyi Hospital，Beijing Hospital of Traditional Chinese Medicine，Beijing 101300，China）
Abstract Objective：To explore the effects of treating acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease（syndrome of phlegm-heat obstructing lung）patients with Sangbaipi Decoction，and to explore the influence on lung function and blood qi analysis.Methods：A total of 80 patients with phlegm-heat obstructed lung type in the acute exacerbation stage of COPD from January 2016 to December 2018 were selected as the research objects and were randomly divided into a control and an observation groups according to the random number table method，with 40 cases in each group.Patients in the control group were given conventional Western medicine treatment，and patients in the observation group were given modified Sangbaipi Decoction on the basis of the control group.The course of the treatment was 2 weeks.The clinical efficacy of the 2 groups of patients was analyzed by TCM syndrome scores，the pulmonary ventilation function and arterial blood gas indicators were measured，the serum inflammatory indicator were monitored，and the adverse reactions during medication were collected.Results：The control group had a clinical control rate of 25.00% and an effective rate of 75.00%.The clinical control rate was 47.50% and the effective rate was 92.50%（P<0.05）.After treatment，the symptom relief，pulmonary ventilation function and arterial blood qi improvement were more obvious in the observation group，and the TCM syndrome score of wheezing，cough，cough and other main symptoms was significantly lower than that of the control group（P<0.05）.The levels of pulmonary function indicators were significantly higher than those of the control group，while RI levels were significantly lower（P<0.05）.The SaO2 and PaO2 levels were significantly higher than the control group，the level of PaCO2 was significantly lower than the control group（P<0.05），the airway inflammation of the observation group was significantly reduced，and the serum levels of PCT，TWEAK，IL-1β and IL-17A were significantly decreased（P<0.05）.The incidence of adverse reactions in the observation group was 17.50%，in the control group of 12.50%，but the difference was not statistically significant（P<0.05）.Conclusion：Modified Sangbaipi Decoction has definite curative effect on patients with acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease，which is conducive to relieving the symptoms，improving the pulmonary ventilation function and arterial blood qi status，and reducing airway inflammation，which has high drug safety and worthy of clinical promotion. Keywords Sangbaipi Decoction; Chronic obstructive pulmonary disease; Acute exacerbation; Phlegm heat obstructing lung type; Lung function; Blood qi analysis
中图分类号：R289.5;R563文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2021.12.020
慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease，COPD）是以反复呼吸道症状和持续气流受限为特征的疾病，好发于老年人群，其病情有稳定期和急性加重期。COPD急性加重期（Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease，AECOPD）患者以日常的症状突然恶化、病情急性加重为特点，当COPD急性加重发作时，患者可见呼吸困难加重，肺功能下降，甚至诱发死亡，严重威胁患者的生命安全[1-2]。现代医学认为，气道慢性非特异性炎症肺部浸润增加了气道张力，损伤了气道上皮细胞，导致气道纤维化，气流受限严重，肺功能下降，是诱发AECOPD发作的关键[3]。因此，改善肺通气功能、减轻炎症反应是临床治疗的主要思路[4]。目前，西医多给予支气管舒张剂、抗生素、糖皮质激素等药物对症治疗，可一定程度上缓解症状，控制病情发展，但反复用药易导致机体耐药性和不良反应增加，且病情易于反复[5]。近年来，中医药治疗AECOPD备受临床重视，积累了丰富的经验。中医学认为，AECOPD以痰热、痰浊为关键病理因素，痰热壅肺是关键病机特点[6]。结合其病机特点，我们近年来以桑白皮汤加减进行治疗，效果满意。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2016年1月至2018年12月北京中医医院顺义医院收治的慢阻肺急性加重期痰热壅肺型患者80例作为研究对象，按照随机数字表法分为对照组和观察组，每组40例。对照组中男23例，女17例;年龄55～75岁，平均年龄（65.14±2.37）岁;体质量指数（22.39±2.45）kg/m2;慢性阻塞性肺疾病病程2～8年，平均病程（5.36±0.72）年;急性加重时间0.5～3 d，平均急性加重时间（1.02±0.26）d;急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ（Acute Physiology and Chronic Health Evaluation，APACHE Ⅱ）11～35分，平均APACHE Ⅱ評分（26.28±3.11）分;观察组中男25例，女15例;年龄55～75岁，平均年龄（65.20±2.42）岁;体质量指数（22.58±2.37）kg/m2;慢性阻塞性肺疾病病程2～9年，平均病程（5.42±0.68）年;急性加重时间0.5～3 d，平均急性加重时间（1.05±0.20）d;APACHE Ⅱ评分11～35分，平均APACHE Ⅱ评分（26.37±3.05）分。一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 诊断标准 1）所有患者临床均辨证为痰热壅肺证，符合《中医病证诊断疗效标准》中关于肺胀的标准[7]，主症：喘促憋气，咳嗽，痰黄难咯、质黏，喉中有痰声。次症：身热烦躁，失眠，发热，口苦、口干，胸闷，大便干结，舌质红，苔黄腻，脉弦滑或数。主症3项、舌脉必备，结合次症中任2项即可诊断。2）所有患者均符合《慢性阻塞性肺疾病急性加重（AECOPD）诊治中国专家共识（2014年修订版）》中有关慢阻肺急性加重期的诊断标准[8]，并结合X线胸片、肺功能检查仪确诊。
1.3 纳入标准 1）年龄55～75岁，具有COPD病史，沟通无障碍，可配合进行相关检查治疗者;2）符合上述诊断标准，中医辨证符合痰热壅肺证者;3）处于急性加重期，急性期病程<3 d，出现痰量增多、浓痰、呼吸困难等症状者;4）第1秒用力呼气量占预计值百分比（FEV1%）<80%者;5）第1秒用力呼气量（FEV1）/用力肺活量（FVC）<70%者;6）近1个月未有相关药物或可能影响研究结果的药物治疗史;7）对本研究知情同意并签署知情同意书者。
1.4 排除标准 1）稳定期患者;2）伴有肺外细菌感染、支气管哮喘等其他类型呼吸系统疾病者;3）需有创机械通气者;4）严重脑、心、肝、肾、血液系统疾病、免疫系统性疾病者;5）肺癌患者;6）中医辨证为其他证型者;7）对本药已知成分过敏者;8）不能按规定用药或治疗者。
1.5 脱落与剔除标准 1）无法判断疗效或资料不全者;2）沟通障碍、神志不清、深昏迷等难以配合完成检查、治疗者;3）纳入后发现误纳、误诊者;4）自然脱落、自行退出、失访者;5）存在肾衰竭、重症颅脑损伤等其他类型危急重症者;6）抑郁症、躁狂症等精神障碍者。
1.6 治疗方法
1.6.1 对照组 对照组患者给予祛痰、支气管扩张、抗生素等西医常规处理，采用压缩雾化吸入机雾化吸入复方异丙托溴铵溶液（Laboratoire Unither，法国，批号：H20150173），2.5 mL/次，3～4次/d;布地奈德混悬液（AstraZeneca Pty Ltd，澳大利亚，批号：H20140475），规格：2 mL：1 mg，2 mg/次，2次/d，10～15 min/次;常规使用左氧氟沙星注射液（宁波天衡药业股份有限公司，国药准字H20060507），规格：2 mL：0.2 g，成人0.5 g/d，加入0.9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中静脉滴注，1次/d;盐酸氨溴索注射液（国药集团国瑞药业有限公司，国药准字H20051604），成人30 mg/次，2次/d，静脉滴注。7 d为1个疗程，共治疗2个疗程。 1.6.2 观察组 观察组患者在对照组基础上给予由桑白皮汤加减的汤剂内服，处方如下：桑白皮10 g、苏子10 g、金荞麦30 g、鱼腥草25 g、桔梗10 g、浙贝母10 g、黄芩10 g、白前10 g、炙麻黄10 g、苦杏仁15 g、远志6 g、北沙参12 g、芦根15 g、防风9 g、天竺黄9 g、姜半夏9 g、白果15 g、瓜蒌皮15 g、生白芍15 g、陈皮9 g、甘草10 g。随症加减：热象明显者加入连翘15 g;痰中带血者加茜草15 g、白茅根12 g;便秘者加入冬瓜仁15 g、酒大黄8 g;痰鸣喘息者加入前胡15 g、射干9 g;失眠甚者加入珍珠母30 g;胸闷甚者加入薤白15 g;口干甚者加入天花粉15 g;每日取上方1剂，水煎后温服，7 d为1个疗效，共治疗2个疗程。
1.7 观察指标 1）参照中医证候量化表对喘息、咯痰、咳嗽等主要症状按照病情程度由无至重给予0，1，2，3分，评分越低，症状越轻。2）分别于治疗前后用肺功能检测仪持续检测3次用力肺活量（FVC）、第1秒用力肺活量（FEV1）、呼气峰流速值（PEF），FEV1/FVC，计算患者呼吸指数（RI）、肺动态顺应性（Cdyn），取平均值。3）治疗前后抽取患者桡动脉血，采用全自动血气分析仪（雷度米特医疗设备（上海）有限公司，型号：ABL80）检测动脉血氧饱和度（SaO2）、血二氧化碳分压（PaCO2）、血氧分压（PaO2）等动脉血气指标水平。4）治疗前后用酶联免疫吸附试验法（ELISA）检测血清中降钙素原（Procalcitonin，PCT）、肿瘤坏死因子样细胞凋亡弱诱导因子（TWEAK）、白细胞介素-1β（Interleukin-1β，IL-1β）、白细胞介素-17A（Interleukin-17A，IL-17A）水平。5）记录用药过程中的不良反应。
1.8 疗效判定标准[7] 临床控制：肺部体征消失或恢复到发病前水平，急性加重期症状消失或基本消失，中医症状总积分减少≥90%，各观察指标趋于正常，X线胸片显示炎症消散。显效：肺部干湿啰音显著减轻，急性加重期症状、各观察指标明显改善，中医症状总积分减少≥70%。有效：各观察指标有所好转，中医症状总积分减少≥30%。无效：各方面未见变化，甚至病情恶化。
1.9 统计学方法 采用SPSS 25.0统计软件对研究数据进行统计分析，计数资料用百分率（%）表示，采用χ2检验，计量资料用均数±标准差（±s）表示，组内比较用配对t检验，组间比较用独立样本t检验，以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 2组患者临床治疗效果比较 对照组临床控制率为25.00%，有效率为75.00%;观察组临床控制率为47.50%，有效率为92.50%，2组比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 2组患者中医证候积分比较 治疗后，2组患者中医证候积分均降低，观察组患者的症状缓解更明显，喘息、咯痰、咳嗽等主要症状的中医证候积分显著低于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表2。
2.3 2组患者治疗前后肺通气功能比较 治疗后，观察组患者的肺通气功能优于对照组，FVC、FEV1、PEF、FEV1/FVC、Cdyn水平与对照组比较升高明显，RI水平则降低明显，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表3。
2.4 2组患者治疗前后动脉血气指标比较 治疗后，2组患者血气指标均有改善，观察组患者的动脉血气指标改善更明显，其中SaO2、PaO2明显高于对照组患者，PaCO2水平明显低于对照组患者，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表4。
2.5 2组患者治疗前后气道炎症指标比较 治疗后，2组气道炎症指标均下降，观察组的各项气道炎症指标下降更明显，血清中PCT、TWEAK、IL-1β、IL-17A等水平比对照组低，差异均有统计学意义（均P<0.05）。见表5。
2.6 2组患者不良反应发生率比较 观察组不良反应发生3例，发生率为7.50%;对照组不良反应发生7例，发生率为17.50%，2组比较差异无统计学意义（χ2=1.829，P>0.05）。见表6。
3 讨论
AECOPD是呼吸系统的常见病、多发病，患者临床表现气流不畅、呼吸受阻、肺功能减退，其发生原因可能与肺部发育不良、遗传、气道反应性增高等内因及空气污染、吸入化学与粉尘物质、吸烟等外因存在一定關联[9]。病理特征多以气道黏液高分泌为主，而气道黏液高分泌持续存在将诱发气流受限、小气道阻塞，并导致细菌定植，加重炎症反应，影响肺功能[10]。已有研究表明，桑白皮汤对痰热壅肺证的AECOPD具有良好疗效，在改善气道黏液高分泌、气道重塑等方面有良好效果，但是相关作用机制的报道较少[11]。
中医学认为，COPD属于“咳嗽”“喘证”“肺胀”的范畴。急性加重期患者多因风寒袭表，入里化热或感染外邪、热邪入里，痰湿互结，肺气郁闭，上逆而咳[12]。可见，痰热是其主要病理因素，治宜谨遵“急则治其标”之原则，治则分辨缓急，以清肺化痰、止咳平喘为先。桑白皮汤载于《景岳全书》，主治“肺气有余、火炎痰盛作喘”，其加减方中桑白皮清肺热，利水湿。现代研究表明，桑白皮具有抗炎、镇咳、平喘、利尿等药理作用，桑白皮提取物可有效的降低肺感染小鼠的模型的IL-1β等炎症介质水平[13]。苏子主下气，清痰，润肺，有镇咳、祛痰、平喘等药理作用;金荞麦、鱼腥草清热解毒、消痈排脓;鱼腥草提取液能显著减轻COPD大鼠的肺脏损伤程度，鲜鱼腥草挥发油能够减轻哮喘气道炎症反应[14]。桔梗轻宣上浮，功在解毒利咽、消肿止痛、化痰排脓;浙贝母可降痰气，善解热毒、开郁结;药理研究证实，浙贝母有抗炎、祛痰、镇咳、抗菌等作用，可显著降低模型小鼠的咳嗽次数，明显抑制小鼠的炎症反应[15]。黄芩善清肺胃之热，功可疏散风热、消痈散结;药理研究证实，黄芩具有良好的抑菌活性，可抑制炎症介质的释放，减轻炎症介质扩张血管、增加血管壁通透性、白细胞的趋化作用[16]。白前降气平喘;麻黄、杏仁一升一降，为宣肺平喘之要药，可开宣肺郁，发挥宣降肺气、止咳平喘之功。研究发现，麻黄、苦杏仁配伍的有效成分能减弱炎症反应，降低气道高反应性，从而修复气道损伤[17]。其中苦杏仁的有效成分苦杏仁苷可有效地修复气道损伤，并能有效抑制炎症介质IL-17A、IL-23的表达;远志安神益智、祛痰、消肿。考虑到久病、痰热均致耗伤气阴，故加入沙参、芦根主养肺阴、固肺气、清肺热。防风为治风通用药，功可祛风解表、胜湿止痛;天竺黄性味甘寒，长于清热豁痰，凉心定惊;姜半夏宣肺化痰;药理研究证实其镇咳、祛痰效果明显，且半夏保护呼吸道，减少黏液分泌和气道炎症。白果利于敛肺定喘;药理研究证实，白果酸有抑菌、杀菌作用，能显著抑制呼吸道多种感染病原体[18]。瓜蒌皮利水消肿、化痰清肺;白芍柔肝缓急、敛阴止痛;白芍、甘草长于缓急止咳;陈皮健脾燥湿、化痰行气;甘草又可调和诸药;药理研究证实，甘草次酸具有祛痰、镇咳、抗变态反应作用;多药配伍，主治气闭，善清肺，共奏清肺化痰、降逆止咳之效。本研究发现，与单纯西药治疗比较，AECOPD患者接受桑白皮汤加减治疗效果更确切，更利于促进症状快速缓解。另外，肺功能检查是诊断COPD的金标准，动脉血气分析对病情轻重的判断有重要意义，桑白皮汤加减治疗AECOPD患者，改善肺通气功能和动脉血气的效果更明显，更利于促进病情转归，且安全性较高。一项Meta分析证实，在常规西医治疗基础上联合桑白皮汤加减治疗AECOPD患者，可提高临床疗效、提高PaO2、降低PaCO2、安全性较好，与本研究结果一致[19]。 前期基础研究已经证实，气道黏液高分泌是慢阻肺急性加重的独立因素，气道炎症持续存在是慢阻肺疾病发展的核心[20]。COPD急性加重的过程伴随气道炎症增强、黏液分泌增多和显著气体陷闭，气道黏液高分泌与感染相互促进，形成恶性循环，影响病情进展，多种炎症介质参与其发展过程[21]。PCT是机体急性感染期的重要标志物，TWEAK属肿瘤坏死因子超家族成员，能通过结合其受体刺激人支气管上皮细胞释放IL-1β等炎症介质，促进炎症发生，加重气道炎症反应，参与COPD的发生发展[22]。IL-1β在支气管感染、管腔堵塞及重组等慢性炎症过程中扮演重要角色，是早期炎症反应的重要炎症介质，可加重气道炎症反应，又可引起支气管黏膜水肿，加重肺组织和气道结构损伤的病情[23]。IL-17A可作用于中性粒细胞，促使中性粒细胞被激活，募集于气道，诱发气道黏液高分泌[24]。结合研究结果发现，桑白皮汤加减治疗AECOPD患者，可导致血清中PCT、TWEAK、IL-1β、IL-17A等水平显著降低（P<0.05），证实桑白皮汤加减更利于患者气道炎症的减轻，从而间接地影响气道黏液的分泌。相关研究发现，桑白皮汤联合西医常规治疗AECOPD可明显改善患者的临床症状，提高肺功能水平，降低机体的氧化应激状态，缓解患者气道炎症，与本报道结果相似[25]。
综上所述，桑白皮湯加减方遵循清热化痰的治则，符合“痰热壅肺”的病机特点，更利于缓解AECOPD的临床症状，促进肺功能的恢复，改善通气与换气功能，提高血氧饱和度，效果理想。其起效机制可能与通过抑制血清中PCT、TWEAK、IL-1β、IL-17A等介质表达而减少气道炎性细胞的浸润渗出，从而抑制气道炎症有关，兼具了有效性、安全性优势，具有广阔的应用前景，值得进行临床推广应用。但因纳入样本量少及受时间限制，尚未对远期疗效、复发率等进行进一步观察，后期有待进一步深入研究。
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（2020-02-23收稿 责任编辑：杨觉雄）
基金项目：国家自然科学基金项目（81574092）
作者简介：刘洁静（1988.01—），女，硕士，住院医师，研究方向：中西医结合治疗呼吸系统疾病，E-mail：lghxc55@163.com
通信作者：李炬明（1979.02—），男，本科，副主任医师，研究方向：中西医结合治疗呼吸系统疾病，E-mail：bjliujiejing@163.com