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摘要：免疫抑制剂为抑制或降低免疫反应，抑制免疫应答的特效药物，在临床实践中得知，它主要用于治疗自身免疫性疾病和防止移植的排斥反应。分为（1）糖皮质激素类，如可的松和强的松；（2）微生物代谢产物，如环孢菌素和藤霉素等；（3）抗代谢物：甲氨蝶呤、硫唑嘌呤、来氟米特等；（4）多克隆和单克隆抗淋巴细胞抗体，如抗淋巴细胞球蛋白和OKT3等；（5）烷化剂类，如环磷酰胺等。本文将以MTX为重点论免疫抑制剂在皮肤科的应用。
关键词：皮肤科甲氨喋呤临床应用
MTX为一种抗叶酸代谢药，有很强的免疫抑制功效。该药物可对二氢叶酸还原酶（DHFR）发挥抑制作用，以阻断癌細胞DNA合成，达到抑制癌细胞生长的效果。甲氨蝶呤具有较强的DHFR亲和力，其在结合DHFR后，可阻止二氢叶酸被还原叶酸辅酶（四氢叶酸），而叶酸辅酶又是嘧啶核苷酸及嘌呤生物核苷酸生物合成中用于转移碳基团的重要物质，所以甲氨蝶呤可作用于脱氧尿苷酸，阻止脱氧胸苷酸形成，阻断癌细胞的DNA合成链，从而阻碍RNA、蛋白质、嘌呤核苷酸合成。MTX也能抑制IL-2的合成和抑制中性粒细胞的趋化性，减少OKT阳性树状突细胞及C5a诱导的皮肤炎症，MTX目前主要用于自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和皮肌炎，也用于治疗SLE的皮疹、关节炎、胸膜炎等
甲氨喋呤临床应用：1、银屑病：用MTX有效率可达70%~80%，是目前治疗该病最有效的药物之一。对银屑病性关节炎特别有效，能使关节肿痛症状消失，发热、皮疹等好转（其疗效比金制剂、青霉胺、硫唑嘌呤等要好，且作用快）；对其他严重类型的银屑病包括银屑病性红皮病以及对其他治疗抵抗的寻常型银屑病也有效。晚近有资料表明，在对中重度慢性斑块状银屑病的治疗中，MTX与环孢素之间不存在疗效方面的显著差异。
2、皮肌炎和多发性肌炎：本病主要可用糖皮质激素治疗，但一般用量较大，易反跳，故现主张在用糖皮质激素后1-2周再加用MTX作联合治疗，其近期疗效好，对改善肌力和肌酶谱下降幅度明显地优于单用糖皮质激素，且其疗效也比糖皮质激素和环磷酰胺或硫唑嘌呤联用满意。
3、系统性红斑狼疮：MTX能控制SLE病人的关节炎、皮疹、发热、浆膜炎等症状，特别对糖皮质激素疗效差者，具有糖皮质激素助减作用。MTX主要用于轻、中型SLE的治疗，对重型狼疮肾炎、其疗效不如环磷酰胺（CTX），但对轻度内脏损害，如轻型狼疮肾炎（Ⅰ型、Ⅱ型），胸膜炎等，可用中等量糖皮质激素时加用MTX治疗。因MTX比CTX安全得多，而疗效又优于硫唑嘌呤，晚近用MTX鞘内注射（具体方法见后述）治疗狼疮脑病，可使脑脊液中药物浓度较高而达到较强疗效而避免全身毒副作用，总有效率＞90%；治疗顽固性亚急性皮肤型红斑狼疮（对抗疟药和糖皮质激素治疗抵抗者）也有良效。
4、血管炎：有报道用MTX代替CTX治疗韦格纳肉芽肿病有79%达到缓解，故现已用MTX作为治疗韦格纳肉芽肿病部分或完全缓解后的维持治疗。
5、成人Still病：本病用泼尼松治疗的显效率为70%~80%，而用MTX治疗疗效明确，不仅可控制发热、关节肿痛和皮疹，且可控制复发，MTX与糖皮质激素联用可减少后者的剂量直至停药，故MTX为治疗本病的最佳药物之一。
6、类风湿性关节炎：MTX是本病首选的致缓解药，有良好的有效性和耐受性，可使晨僵、握力、关节功能显著改善。
7、大疱性皮病：天疱疮、大疱性类天疱疮用糖皮质激素联合MTX治疗具有起效快，糖皮质激素用量小、皮疹全消时间短和安全性好的优点。但国外有人认为MTX对本病疗效差，会增加死亡率，故不推荐使用。
8、湿疹：晚近报告对用外用治疗效果欠佳的老年湿疹患者改用小剂量MTX治疗可获良效。
9、其他皮肤病：白塞病、干燥综合征、系统性硬皮病、皮肤T细胞淋巴瘤、毛发红糠疹、Reiter综合征、坏疽性脓皮病、急性痘疮样苔藓样糠疹、淋巴瘤样丘疹病、皮肤结节病、郎格罕斯组织细胞增生症等也可应用；对基底细胞上皮瘤、慢性良性家族性天疱疮、皮肤型结节性多动脉炎、慢性荨麻疹、成人线状IgA大疱性皮病、多发性角化棘皮瘤也有一定的治疗效果。
甲氨蝶呤所具有的毒性作用，可引起溃疡性胃炎、口腔炎、出血性肠炎等黏膜反应，严重时还可导致肠穿孔而危及患者生命，其粘膜反应发生率大约为15%，粘膜炎是本药剂量限制性毒性；还有临床实践中反映出来的全血象下降、贫血、粒细胞及白细胞减少等骨髓抑制反应。实践研究显示，甲氨蝶呤的毒性反应不仅与用药剂量有关，同时也与给药方式有关，属于剂量限制性毒性。白细胞、血小板减少多出现在用药后4~10天，约2周可恢复。另外，甲氨蝶呤还可引起间质性肺炎、脱屑性皮炎、脱发、轻度恶心等症状。小剂量的甲氨蝶呤，若反复应用也可引起肝硬化、脂肪肝等毒性反应，多在用药后三个月发生，其临床发生率在8~38%之间。大剂量用药则可对肾脏造成损害，同时还可能造成卵子、精子缺陷，妊娠期妇女可增加畸形儿发病率，个别患者可出现生殖功能减退或月经延迟。患者在应用甲氨蝶呤的过程中，要密切留意起潜在毒性，在用药前期，应每隔1周或2周进行1次肝功能检查和全血检查，在逐渐加量时，更必须反复对患者进行全血和肝功检查。甲氨蝶呤的常见毒副作用为腹泻、呕吐、恶心，这些症状一般可在应用叶酸或减量后缓解。目前，已有研究证实甲氨蝶呤治疗银屑病无致癌作用，但在用于类风湿关节炎、皮肌炎的临床治疗时，会明显增加淋巴瘤发病率，临床案例显示停用甲氨蝶呤后，上述症状均可自行消失。对于长期应用甲氨蝶呤的患者，在药物累及剂量超过1.0g时，就应进行肝细胞活检，以明确肝脏受损情况。甲氨蝶呤除了治疗银屑病，还可用于治疗胶原血管病以及毛发红糠疹、Reiter’s综合征等丘疹鳞屑性皮肤病。
参考文献：
[1]王娟，李建民. 免疫治疗银屑病对细胞因子影响的研究进展[J]. 广西医学，2009，09：1357-1359.
[2]徐文渊. 甲氨蝶呤治疗寻常性银屑病的疗效[J]. 求医问药（下半月），2012，12：441.
关键词：皮肤科甲氨喋呤临床应用
MTX为一种抗叶酸代谢药，有很强的免疫抑制功效。该药物可对二氢叶酸还原酶（DHFR）发挥抑制作用，以阻断癌細胞DNA合成，达到抑制癌细胞生长的效果。甲氨蝶呤具有较强的DHFR亲和力，其在结合DHFR后，可阻止二氢叶酸被还原叶酸辅酶（四氢叶酸），而叶酸辅酶又是嘧啶核苷酸及嘌呤生物核苷酸生物合成中用于转移碳基团的重要物质，所以甲氨蝶呤可作用于脱氧尿苷酸，阻止脱氧胸苷酸形成，阻断癌细胞的DNA合成链，从而阻碍RNA、蛋白质、嘌呤核苷酸合成。MTX也能抑制IL-2的合成和抑制中性粒细胞的趋化性，减少OKT阳性树状突细胞及C5a诱导的皮肤炎症，MTX目前主要用于自身免疫性疾病，如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮和皮肌炎，也用于治疗SLE的皮疹、关节炎、胸膜炎等
甲氨喋呤临床应用：1、银屑病：用MTX有效率可达70%~80%，是目前治疗该病最有效的药物之一。对银屑病性关节炎特别有效，能使关节肿痛症状消失，发热、皮疹等好转（其疗效比金制剂、青霉胺、硫唑嘌呤等要好，且作用快）；对其他严重类型的银屑病包括银屑病性红皮病以及对其他治疗抵抗的寻常型银屑病也有效。晚近有资料表明，在对中重度慢性斑块状银屑病的治疗中，MTX与环孢素之间不存在疗效方面的显著差异。
2、皮肌炎和多发性肌炎：本病主要可用糖皮质激素治疗，但一般用量较大，易反跳，故现主张在用糖皮质激素后1-2周再加用MTX作联合治疗，其近期疗效好，对改善肌力和肌酶谱下降幅度明显地优于单用糖皮质激素，且其疗效也比糖皮质激素和环磷酰胺或硫唑嘌呤联用满意。
3、系统性红斑狼疮：MTX能控制SLE病人的关节炎、皮疹、发热、浆膜炎等症状，特别对糖皮质激素疗效差者，具有糖皮质激素助减作用。MTX主要用于轻、中型SLE的治疗，对重型狼疮肾炎、其疗效不如环磷酰胺（CTX），但对轻度内脏损害，如轻型狼疮肾炎（Ⅰ型、Ⅱ型），胸膜炎等，可用中等量糖皮质激素时加用MTX治疗。因MTX比CTX安全得多，而疗效又优于硫唑嘌呤，晚近用MTX鞘内注射（具体方法见后述）治疗狼疮脑病，可使脑脊液中药物浓度较高而达到较强疗效而避免全身毒副作用，总有效率＞90%；治疗顽固性亚急性皮肤型红斑狼疮（对抗疟药和糖皮质激素治疗抵抗者）也有良效。
4、血管炎：有报道用MTX代替CTX治疗韦格纳肉芽肿病有79%达到缓解，故现已用MTX作为治疗韦格纳肉芽肿病部分或完全缓解后的维持治疗。
5、成人Still病：本病用泼尼松治疗的显效率为70%~80%，而用MTX治疗疗效明确，不仅可控制发热、关节肿痛和皮疹，且可控制复发，MTX与糖皮质激素联用可减少后者的剂量直至停药，故MTX为治疗本病的最佳药物之一。
6、类风湿性关节炎：MTX是本病首选的致缓解药，有良好的有效性和耐受性，可使晨僵、握力、关节功能显著改善。
7、大疱性皮病：天疱疮、大疱性类天疱疮用糖皮质激素联合MTX治疗具有起效快，糖皮质激素用量小、皮疹全消时间短和安全性好的优点。但国外有人认为MTX对本病疗效差，会增加死亡率，故不推荐使用。
8、湿疹：晚近报告对用外用治疗效果欠佳的老年湿疹患者改用小剂量MTX治疗可获良效。
9、其他皮肤病：白塞病、干燥综合征、系统性硬皮病、皮肤T细胞淋巴瘤、毛发红糠疹、Reiter综合征、坏疽性脓皮病、急性痘疮样苔藓样糠疹、淋巴瘤样丘疹病、皮肤结节病、郎格罕斯组织细胞增生症等也可应用；对基底细胞上皮瘤、慢性良性家族性天疱疮、皮肤型结节性多动脉炎、慢性荨麻疹、成人线状IgA大疱性皮病、多发性角化棘皮瘤也有一定的治疗效果。
甲氨蝶呤所具有的毒性作用，可引起溃疡性胃炎、口腔炎、出血性肠炎等黏膜反应，严重时还可导致肠穿孔而危及患者生命，其粘膜反应发生率大约为15%，粘膜炎是本药剂量限制性毒性；还有临床实践中反映出来的全血象下降、贫血、粒细胞及白细胞减少等骨髓抑制反应。实践研究显示，甲氨蝶呤的毒性反应不仅与用药剂量有关，同时也与给药方式有关，属于剂量限制性毒性。白细胞、血小板减少多出现在用药后4~10天，约2周可恢复。另外，甲氨蝶呤还可引起间质性肺炎、脱屑性皮炎、脱发、轻度恶心等症状。小剂量的甲氨蝶呤，若反复应用也可引起肝硬化、脂肪肝等毒性反应，多在用药后三个月发生，其临床发生率在8~38%之间。大剂量用药则可对肾脏造成损害，同时还可能造成卵子、精子缺陷，妊娠期妇女可增加畸形儿发病率，个别患者可出现生殖功能减退或月经延迟。患者在应用甲氨蝶呤的过程中，要密切留意起潜在毒性，在用药前期，应每隔1周或2周进行1次肝功能检查和全血检查，在逐渐加量时，更必须反复对患者进行全血和肝功检查。甲氨蝶呤的常见毒副作用为腹泻、呕吐、恶心，这些症状一般可在应用叶酸或减量后缓解。目前，已有研究证实甲氨蝶呤治疗银屑病无致癌作用，但在用于类风湿关节炎、皮肌炎的临床治疗时，会明显增加淋巴瘤发病率，临床案例显示停用甲氨蝶呤后，上述症状均可自行消失。对于长期应用甲氨蝶呤的患者，在药物累及剂量超过1.0g时，就应进行肝细胞活检，以明确肝脏受损情况。甲氨蝶呤除了治疗银屑病，还可用于治疗胶原血管病以及毛发红糠疹、Reiter’s综合征等丘疹鳞屑性皮肤病。
参考文献：
[1]王娟，李建民. 免疫治疗银屑病对细胞因子影响的研究进展[J]. 广西医学，2009，09：1357-1359.
[2]徐文渊. 甲氨蝶呤治疗寻常性银屑病的疗效[J]. 求医问药（下半月），2012，12：441.