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中图分类号 R734 文献标志码 A 文章编号 1001-0408（2019）04-0533-05
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.20
摘 要 目的：系统评价埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性，为临床合理用药提供循证参考。方法：计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、ScienceDirect、中国知网数据库、万方数据库和维普数据库，收集埃克替尼或埃克替尼联合常规治疗或联合其他药物治疗（试验组）对比常规治疗或其他药物（对照组）治疗晚期NSCLC的随机对照试验（RCT）。经筛选文献、提取资料并采用Cochrane协作网提供的5.1.0偏倚风险评估工具评价文献质量后，采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入27项RCT，合计2 345例患者。Meta分析结果显示，试验组患者有效率[OR=1.64，95%CI（1.36，1.97），P<0.000 01]、疾病控制率[OR=1.68，95%CI（1.39，2.04），P<0.000 01]均显著高于对照组，不良反应发生率[OR=0.59，95%CI（0.48，0.72），P<0.000 01] 显著低于对照组。结论：埃克替尼治疗晚期NSCLC的有效性与安全性均较好。
关键词 埃克替尼；晚期非小细胞肺癌；有效性；安全性；Meta分析
ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of icotinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from the Cochrane library， PubMed， Sciencedirect， CNKI， Wanfang database and VIP， RCTs about icotinib or icotinib combined with routine treatment or with other drugs （trial group） versus routine treatment or other drugs （control group） in the treatment of advanced NSCLC were collected. After literature screening， data extraction and literature quality evaluation with Cochrane collaboration bias risk assessment tool 5.1.0， Meta-analysis was performed by using Rev man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 27 RCTs were included， involving 2 345 patients. Results of Meta-analysis showed that response rate [OR=1.64， 95%CI（1.36， 1.97）， P<0.000 01] and disease control rate [OR=1.68， 95%CI（1.39， 2.04）， P<0.000 01] in trial group were significantly higher than control group； the incidence of ADR in trial group [OR=0.59， 95%CI（0.48， 0.72）， P<0.000 01] was significantly lower than control group. CONCLUSIONS： Icotinib shows good efficacy and safety in the treatment of advanced NSCLC.
KEYWORDS Icotinib； Advanced non-small cell lung cancer； Efficacy； Safety； Meta-analysis
肺癌是一種严重危害人类健康的疾病，其发病率及病死率均较高；其可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC患者约占肺癌总患者数的80%～85%[1]，且大多数患者确诊时已为晚期，以致疗效和预后较差[2]。目前，肺癌的治疗主要为手术、化疗、放疗、分子靶向结合个体化治疗。近年来，分子靶向治疗在晚期NSCLC的治疗中已取得较好疗效，如以表皮生长因子受体为靶点的靶向治疗[3]。表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）作为治疗NSCLC的常用临床靶向药物，如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，已取得较好的效果[3]。埃克替尼是我国，也是亚洲第一个自主研发成功的EGFR-TKIs，该药于2011年6月经国家食品药品监督管理局批准用于晚期NSCLC的治疗[4]，其不良反应以皮疹和腹泻为主，但发生率较低[5]。
基于严格设计的随机对照试验（RCT）的Meta分析已被公认为是评价干预措施疗效的最高级别证据[6]。目前，关于埃克替尼对比常规或其他药物治疗晚期NSCLC的Meta分析文献较少。为此，本研究采用Meta分析的方法系统评价了埃克替尼治疗晚期NSCLC的有效性和安全性，旨在为临床合理用药提供循证参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准 1.1.1 研究类型 国内外公开发表的RCT。语种限定为中文和英文。
1.1.2 研究对象 已确诊的晚期NSCLC；患者年龄、性别不限。
1.1.3 干预措施 试验组患者给予埃克替尼或埃克替尼联合常规治疗或联合其他药物治疗；对照组患者给予常规治疗或其他药物治疗。
1.1.4 结局指标 ①有效率（ORR）；②疾病控制率（DCR）；③不良反应（ADR）发生率。按WHO实体瘤疗效评价标准（RECIST）判定疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）[5]。ORR=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。DCR=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。
1.1.5 排除标准 ①综述文献；②结局指标未明确的文献；③重复发表的文献。
1.2 文献检索
计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、ScienceDirect、中国知网数据库、万方数据库和维普数据库等。中文检索词为“埃克替尼 ”“ 凯美纳” “晚期非小细胞肺癌”“非小细胞肺癌晚期”；英文检索词为“Icotinib” “Advanced non-small cell lung cancer ”“Advanced non-small cell lung carcinoma ”“NSCLC”。检索时限均为各数据库建库起至2018年5月31日。
1.3 文献筛选、资料提取及质量评价
由两名研究者按照纳入与排除标准筛选文献，如遇分歧，由第三位研究者协助裁定。提取资料内容，包括第一作者、发表年份、例数、干预措施、疗程、结局指标、是否明确为EGFR突变型等。 采用Cochrane协作网提供的5.1.0偏倚风险评估工具对纳入研究的质量进行评价，具体包括：随机方法是否正确；是否分配隐藏；是否采用盲法；结局数据是否完整；是否选择性报告研究结果；是否存在其他偏倚来源[7]。
1.4 统计学方法
采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。计数资料以比值比（OR）及其95%置信区间（CI）表示。I 2<25%为低度异质性，25%～50%为中度异质性，>50%为高度异质性，>70%为不能直接合并分析[8]。当P>0.10，I 2<50%，采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析。对结果的稳定性进行敏感性分析。采用倒漏斗图进行发表偏倚分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果与纳入研究基本信息
初检得到文献575篇，其中英文文献86篇、中文文献489篇；阅读文题和摘要后，排除重复发表及明显不相关的文献516篇，进一步阅读后排除无法找到全文的文献26篇。最终纳入27篇文献[9-35]，共计2 345例患者，其中试验组1 172例、对照组1 173例。文献筛选流程见图1；纳入研究基本信息见表1。
2.2 纳入研究质量评价结果
27项研究[9-35]均为RCT；有25项研究[9-19，21-23，25-35]描述了采用随机方法；有3项研究[9，21，32]采用了盲法；所有研究均描述了分配隐藏方案，且均不清楚是否存在其他偏倚；所有研究均未发现选择性报告研究结果，详见表2。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 ORR 25项研究[9-22，24-27，29-35]报道了ORR。各研究间存在低度异质性（P=0.41，I 2=4%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患者ORR显著高于对照组，差异有统计学意义[OR=1.64，95%CI（1.36，1.97），P<0.000 01]。
2.3.2 DCR 26项研究[9-30，32-35]报道了DCR。各研究间存在低度异质性（P=0.34，I 2=9%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图3。Meta分析結果显示，试验组患者DCR显著高于对照组，差异有统计学意义[OR=1.68，95%CI（1.39，2.04），P<0.000 01]。
2.3.3 ADR发生率 20项研究[9-13，15-16，18-20，22-27，29-31，33]报道了ADR发生率。各研究间存在高度异质性（P=0.004，I 2=51%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者ADR发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.59，95%CI（0.48，0.72），P<0.000 01]。
2.4 敏感性分析
以ADR发生率为指标进行敏感性分析。结果发现，剔除易军[10]和文兆明等[31]的研究后，余下各研究间异质性较剔除前得到显著控制[I 2=0%，OR=0.57，95%CI（0.46，0.71），P<0.000 01]，提示结果稳定可靠。
2.5 发表偏倚分析
以ORR、DCR、ADR发生率为指标绘制倒漏斗图，详见图5～图7。由图5、图6可知，各研究散点分布在倒漏斗图顶部，向中间集中，分布均匀，提示纳入研究中ORR和DCR存在发表偏倚的可能性较小。由图7可知，各研究散点分布在倒漏斗图顶部，个别向周围分散，分布不均匀，提示纳入研究中ADR发生率存在发表偏倚的可能性较大。
3 讨论
近年来，关于埃克替尼治疗晚期NSCLC疗效和安全性的研究较多，说明埃克替尼的疗效和安全性越来越得到人们的重视。
RCT是研究者们公认的证据力最强的研究类型，因此基于严格设计的RCT的Meta分析是评价干预措施疗效的最高级别证据[6]。本研究采用Meta分析的方法系统评价了埃克替尼治疗晚期NSCLC的有效性和安全性。结果显示，埃克替尼治疗晚期NSCLC的疗效显著，ORR和DCR均显著高于常规治疗或者其他药物治疗者。安全性方面，埃克替尼治疗后ADR发生率显著低于常规治疗或者其他药物治疗者。 本次Meta分析结果显示，有25项研究报道了ORR，26项研究报道了DCR，存在低度异质性，结果可信。有20项研究报道了ADR发生率，存在高度异质性。对其进行敏感性分析后发现易军[10]和文兆明等[31]的研究对结果影响较大，是异质性的主要来源。发表偏倚分析结果显示，埃克替尼治疗晚期NSCLC疗效的研究存在发表偏倚的可能性较小，而埃克替尼治疗晚期NSCLC的ADR发生率的研究存在发表偏倚的可能性较大。
本研究的局限性为：未对治疗方案、疗程等进行统一，可能会对合并的结果产生影响。因此，本文结论有待更多严格设计的、大样本、高质量的RCT进一步验证。
参考文献
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（收稿日期：2018-06-15 修回日期：2018-12-10）
（編辑：陈 宏）
DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2019.04.20
摘 要 目的：系统评价埃克替尼治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）的有效性和安全性，为临床合理用药提供循证参考。方法：计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、ScienceDirect、中国知网数据库、万方数据库和维普数据库，收集埃克替尼或埃克替尼联合常规治疗或联合其他药物治疗（试验组）对比常规治疗或其他药物（对照组）治疗晚期NSCLC的随机对照试验（RCT）。经筛选文献、提取资料并采用Cochrane协作网提供的5.1.0偏倚风险评估工具评价文献质量后，采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。结果：共纳入27项RCT，合计2 345例患者。Meta分析结果显示，试验组患者有效率[OR=1.64，95%CI（1.36，1.97），P<0.000 01]、疾病控制率[OR=1.68，95%CI（1.39，2.04），P<0.000 01]均显著高于对照组，不良反应发生率[OR=0.59，95%CI（0.48，0.72），P<0.000 01] 显著低于对照组。结论：埃克替尼治疗晚期NSCLC的有效性与安全性均较好。
关键词 埃克替尼；晚期非小细胞肺癌；有效性；安全性；Meta分析
ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of icotinib in the treatment of advanced non-small cell lung cancer （NSCLC）， and to provide evidence-based reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from the Cochrane library， PubMed， Sciencedirect， CNKI， Wanfang database and VIP， RCTs about icotinib or icotinib combined with routine treatment or with other drugs （trial group） versus routine treatment or other drugs （control group） in the treatment of advanced NSCLC were collected. After literature screening， data extraction and literature quality evaluation with Cochrane collaboration bias risk assessment tool 5.1.0， Meta-analysis was performed by using Rev man 5.3 statistical software. RESULTS： A total of 27 RCTs were included， involving 2 345 patients. Results of Meta-analysis showed that response rate [OR=1.64， 95%CI（1.36， 1.97）， P<0.000 01] and disease control rate [OR=1.68， 95%CI（1.39， 2.04）， P<0.000 01] in trial group were significantly higher than control group； the incidence of ADR in trial group [OR=0.59， 95%CI（0.48， 0.72）， P<0.000 01] was significantly lower than control group. CONCLUSIONS： Icotinib shows good efficacy and safety in the treatment of advanced NSCLC.
KEYWORDS Icotinib； Advanced non-small cell lung cancer； Efficacy； Safety； Meta-analysis
肺癌是一種严重危害人类健康的疾病，其发病率及病死率均较高；其可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中NSCLC患者约占肺癌总患者数的80%～85%[1]，且大多数患者确诊时已为晚期，以致疗效和预后较差[2]。目前，肺癌的治疗主要为手术、化疗、放疗、分子靶向结合个体化治疗。近年来，分子靶向治疗在晚期NSCLC的治疗中已取得较好疗效，如以表皮生长因子受体为靶点的靶向治疗[3]。表皮生长因子酪氨酸激酶抑制剂（EGFR-TKIs）作为治疗NSCLC的常用临床靶向药物，如吉非替尼、厄洛替尼和埃克替尼，已取得较好的效果[3]。埃克替尼是我国，也是亚洲第一个自主研发成功的EGFR-TKIs，该药于2011年6月经国家食品药品监督管理局批准用于晚期NSCLC的治疗[4]，其不良反应以皮疹和腹泻为主，但发生率较低[5]。
基于严格设计的随机对照试验（RCT）的Meta分析已被公认为是评价干预措施疗效的最高级别证据[6]。目前，关于埃克替尼对比常规或其他药物治疗晚期NSCLC的Meta分析文献较少。为此，本研究采用Meta分析的方法系统评价了埃克替尼治疗晚期NSCLC的有效性和安全性，旨在为临床合理用药提供循证参考。
1 资料与方法
1.1 纳入与排除标准 1.1.1 研究类型 国内外公开发表的RCT。语种限定为中文和英文。
1.1.2 研究对象 已确诊的晚期NSCLC；患者年龄、性别不限。
1.1.3 干预措施 试验组患者给予埃克替尼或埃克替尼联合常规治疗或联合其他药物治疗；对照组患者给予常规治疗或其他药物治疗。
1.1.4 结局指标 ①有效率（ORR）；②疾病控制率（DCR）；③不良反应（ADR）发生率。按WHO实体瘤疗效评价标准（RECIST）判定疗效，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）、疾病进展（PD）[5]。ORR=（CR例数+PR例数）/总例数×100%。DCR=（CR例数+PR例数+SD例数）/总例数×100%。
1.1.5 排除标准 ①综述文献；②结局指标未明确的文献；③重复发表的文献。
1.2 文献检索
计算机检索Cochrane图书馆、PubMed、ScienceDirect、中国知网数据库、万方数据库和维普数据库等。中文检索词为“埃克替尼 ”“ 凯美纳” “晚期非小细胞肺癌”“非小细胞肺癌晚期”；英文检索词为“Icotinib” “Advanced non-small cell lung cancer ”“Advanced non-small cell lung carcinoma ”“NSCLC”。检索时限均为各数据库建库起至2018年5月31日。
1.3 文献筛选、资料提取及质量评价
由两名研究者按照纳入与排除标准筛选文献，如遇分歧，由第三位研究者协助裁定。提取资料内容，包括第一作者、发表年份、例数、干预措施、疗程、结局指标、是否明确为EGFR突变型等。 采用Cochrane协作网提供的5.1.0偏倚风险评估工具对纳入研究的质量进行评价，具体包括：随机方法是否正确；是否分配隐藏；是否采用盲法；结局数据是否完整；是否选择性报告研究结果；是否存在其他偏倚来源[7]。
1.4 统计学方法
采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析。计数资料以比值比（OR）及其95%置信区间（CI）表示。I 2<25%为低度异质性，25%～50%为中度异质性，>50%为高度异质性，>70%为不能直接合并分析[8]。当P>0.10，I 2<50%，采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析。对结果的稳定性进行敏感性分析。采用倒漏斗图进行发表偏倚分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 文献检索结果与纳入研究基本信息
初检得到文献575篇，其中英文文献86篇、中文文献489篇；阅读文题和摘要后，排除重复发表及明显不相关的文献516篇，进一步阅读后排除无法找到全文的文献26篇。最终纳入27篇文献[9-35]，共计2 345例患者，其中试验组1 172例、对照组1 173例。文献筛选流程见图1；纳入研究基本信息见表1。
2.2 纳入研究质量评价结果
27项研究[9-35]均为RCT；有25项研究[9-19，21-23，25-35]描述了采用随机方法；有3项研究[9，21，32]采用了盲法；所有研究均描述了分配隐藏方案，且均不清楚是否存在其他偏倚；所有研究均未发现选择性报告研究结果，详见表2。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 ORR 25项研究[9-22，24-27，29-35]报道了ORR。各研究间存在低度异质性（P=0.41，I 2=4%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图2。Meta分析结果显示，试验组患者ORR显著高于对照组，差异有统计学意义[OR=1.64，95%CI（1.36，1.97），P<0.000 01]。
2.3.2 DCR 26项研究[9-30，32-35]报道了DCR。各研究间存在低度异质性（P=0.34，I 2=9%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图3。Meta分析結果显示，试验组患者DCR显著高于对照组，差异有统计学意义[OR=1.68，95%CI（1.39，2.04），P<0.000 01]。
2.3.3 ADR发生率 20项研究[9-13，15-16，18-20，22-27，29-31，33]报道了ADR发生率。各研究间存在高度异质性（P=0.004，I 2=51%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者ADR发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[OR=0.59，95%CI（0.48，0.72），P<0.000 01]。
2.4 敏感性分析
以ADR发生率为指标进行敏感性分析。结果发现，剔除易军[10]和文兆明等[31]的研究后，余下各研究间异质性较剔除前得到显著控制[I 2=0%，OR=0.57，95%CI（0.46，0.71），P<0.000 01]，提示结果稳定可靠。
2.5 发表偏倚分析
以ORR、DCR、ADR发生率为指标绘制倒漏斗图，详见图5～图7。由图5、图6可知，各研究散点分布在倒漏斗图顶部，向中间集中，分布均匀，提示纳入研究中ORR和DCR存在发表偏倚的可能性较小。由图7可知，各研究散点分布在倒漏斗图顶部，个别向周围分散，分布不均匀，提示纳入研究中ADR发生率存在发表偏倚的可能性较大。
3 讨论
近年来，关于埃克替尼治疗晚期NSCLC疗效和安全性的研究较多，说明埃克替尼的疗效和安全性越来越得到人们的重视。
RCT是研究者们公认的证据力最强的研究类型，因此基于严格设计的RCT的Meta分析是评价干预措施疗效的最高级别证据[6]。本研究采用Meta分析的方法系统评价了埃克替尼治疗晚期NSCLC的有效性和安全性。结果显示，埃克替尼治疗晚期NSCLC的疗效显著，ORR和DCR均显著高于常规治疗或者其他药物治疗者。安全性方面，埃克替尼治疗后ADR发生率显著低于常规治疗或者其他药物治疗者。 本次Meta分析结果显示，有25项研究报道了ORR，26项研究报道了DCR，存在低度异质性，结果可信。有20项研究报道了ADR发生率，存在高度异质性。对其进行敏感性分析后发现易军[10]和文兆明等[31]的研究对结果影响较大，是异质性的主要来源。发表偏倚分析结果显示，埃克替尼治疗晚期NSCLC疗效的研究存在发表偏倚的可能性较小，而埃克替尼治疗晚期NSCLC的ADR发生率的研究存在发表偏倚的可能性较大。
本研究的局限性为：未对治疗方案、疗程等进行统一，可能会对合并的结果产生影响。因此，本文结论有待更多严格设计的、大样本、高质量的RCT进一步验证。
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（收稿日期：2018-06-15 修回日期：2018-12-10）
（編辑：陈 宏）