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【摘要】 高分级胶质瘤是一种常见的原发脑瘤,预后差,综合治疗可以提高其疗效。就目前研究情况开看,对于大多数预后不良的高分级脑胶质瘤,首程尽量完全切除和术后短程放疗被推荐为标准的前期治疗方法,而多疗程的化疗作为后续的治疗手段,疗程的多少要根据患者的体力状况而定;而对存活时间短的少数患者,科实施临床关怀。从循证医学的角度,综述目前高分级胶质瘤综合治疗的研究进展。
【关键词】神经胶质瘤;综合疗法;循证医学;预后
脑胶质瘤亦称脑神经胶质瘤,包括多种发生于神经外胚层的肿瘤,国内报道约占颅内肿瘤的35.26%~60.96%(平均44.69%)[1]。近来文献上常依其恶性程度分为低分级和高分级两种。低分级胶质瘤(Low Grade Glioma,LGG)约占颅内肿瘤的10%~15%,包括Kernohan分类I~II级胶质瘤、毛细胞型、星型及原浆型细胞瘤和少枝胶质细胞瘤等;生存时间为5~10年,5%~10%可>10年,30%病例有恶性升级的经历[2]。高分级胶质瘤(High Grade Glioma,HGG)亦称恶性胶质瘤。有资料报道,恶性胶质瘤在原发脑瘤中占35%~45%,好发于20岁后的成人,包括Kernohan分类III~IV级胶质瘤、恶性间变胶质瘤和髓母细胞瘤等,其中IV级即胶母细胞瘤占85%[2]生存时间约为1年,年轻和高KPS的高分级胶质瘤中位生存期为12~14个月,而年老和KPS低的仅为6~9个月,且多在治疗后数月复发[3]。治疗上多主张采用综合治疗[4],疗效有所提高但仍难令人满意。现从循证医学的角度,就目前高分级胶质瘤综合治疗的研究现状和进展做一简要综述。
1 手术切除程度
手术切除越彻底,肿瘤负荷越小,越有利于提高高分级胶质瘤综合治疗的疗效。Simpson等回顾性分析了RTOG连续三组的临床试验研究(IV类证据),19%的病例完全切除,64%部分切除,仅行病理活检的17%;中位生存期分别为11.3、10.4和6.6个月。Kelly等回顾性分析了一组128例年龄>64岁的病例(IV类证据),88例仅行病理活检,40例接受手术;中位生存期分别为15.4和27周。贾红英等[5]报道肿瘤全切与次 全切之间差异无统计学意义,而与部分切除之间差异有统计学意义。但实际上,患者一般情况如年龄、体力状况评分、肿瘤大小和位置极大影响了手术切除程度。尽管如此,首程尽可能完全切除仍是首选的治疗措施(推荐级别:B级),这不仅有利于病理确诊,还可能有利于神经组织的修复并可能提高生存率。因此,如果全切与次全切存在风险,减瘤术或病理活检应是放疗前的选择。
2 术后放疗加化疗的综合治疗
国外学者随机分组对术后进行放疗组与不放疗组而行最佳支持治疗组做了比较研究(1类证据)。Kernohans en等报道了一组118例幕上HGG患者的随机分组研究结果,三组患者分别在术后接受常规放疗加平阳霉素、常规治疗+安慰剂和最佳支持治疗。第1、2两组和第3组的中位生存期分别为10.8和5.2个月,说明术后辅以放疗可提高生存率;第1、2组中位生存期分别为10.3和10.5个月,使用和不用平阳霉素组差异无统计学意义。此外,BTSG(Brain Tumor Study Group)进行了1组467例的临床研究,随机分组的3组患者分别在术后进行司莫司丁化疗、单纯化疗和放疗加司莫司丁或卡莫司丁。与单纯司莫司丁化疗组(中位生存期24周)相比,单纯化疗和放疗加司莫司丁或卡莫司丁两组可提高中位生存期至36~51周。术后辅以放疗可以提高未筛选(I类证据)和预后不良(III~IV类证据)的HGG患者生存期并保护神经功能。因此,它应作为预后不良的HGG患者的常规治疗方法(推荐级别:A级)。
3 术后放疗时机和照射剂量及放疗靶区的设定
一般的观点认为,术后应该在2周~1个月进行放射治疗,此时机较为合适。Do等[6]研究III或IV胶质瘤手术和放疗之间间隔时间过长可导致不良后果;而且,术后尽快放疗可以保护神经功能(推荐级别:D级)。英国MRC(Medical Research Council)[7]对318例HGG患者随机分组进行前瞻性研究比较4周内40Gy/30次两组(I类证据)的差异,结果发现前者的中位生存期为9个月,而后者为12个月。脑胶质瘤术后需要辅助放射治疗是目前较为一致的观点,放疗靶区一般采用肿瘤所在部位局部双侧平行对穿野或夹角照射,使用楔形板使剂量分布均匀。部分IV级及侵犯脑室系统的患者行全脑加缩野放射治疗。Shapiro等总结BTCG(Brain Tumor Coopera tive Group )的两项前瞻性研究,报道64例患者接受全脑(43 Gy/10次),照射范围包括肿瘤瘤床水肿带边缘外3cm的脑组织(根据增强CT确定边界),生存率和全程全脑放疗相同剂量相似。我们认为,这可能与在放疗靶区设定方法即增强MR的T2加权像上病灶区均匀外放2~3 cm,应用磁共振波谱分析(MRS)可帮助临床医生了解肿瘤代谢情况,更为准确地设定放疗靶区,从而可以减少设野面积和优化设野形状,并为进一步局部加量提供准确的影像学信息。随着功能影像学的发展,临床医生不仅可以准确了肿瘤的外形,还能认识其生物学特性,靶区设定将从物理勾画发展成生物学勾画。Nariai等[8]报道194例脑胶质瘤患者接受MET(L甲基 碳11蛋氨酸) PET检查(2类证据),结果发现高分级脑胶质瘤、低分级脑胶质瘤和非肿瘤损伤的肿瘤/对侧正常组织(T/N)摄取比率差异有统计学意义,而且在检测恶性胶质瘤的术后有活性的肿瘤残留和勾画生物靶区方面,MET PET有指导治疗方面的重要意义(推荐级别:B级)。
4 短程大分割放疗和加速超分割放疗
标准的分割放疗为1.8~2 Gy/次,5次/周;而大分割放疗每次照射剂量≥2.5 Gy,但照射总次数和照射总剂量减少。Glinski等[9]报道了一项108例HGG的前瞻性研究(II类证据),随机分组的两组患者术后分别采用标准分割放疗(5周内50 Gy/25次,缩野加量1周内10 Gy/5次)和大分割放疗(三阶段:20 Gy/5次,>1周;一月后再行20 Gy/5次,>1周;再一个月后缩野加量10 Gy/5次),发现恶性星形细胞瘤(AA)两年生存率提高不明显,但多形性胶质母细胞瘤(GBM)的两年生存率从10%上升至23%。但McAleese等[10]报道MRC的一组92例HGG实施短程大分割(30Gy/6次,>2周)的研究结果表明,与标准分割放疗(60 Gy/30次,6周)相比,短程大分割患者耐受性良好,但中位生存期短(2.5~4.5个月)。目前尚无人报道很多[11 15],采用短程大分割放疗技术和标准放疗有着相似的中位生存期(推荐级别:B级),而且在大多数的试验中忽视了研究大分割放疗的增益比。Nieder等[16]回顾分析RTOG(Ra diation Theapy Oncology Group)1977年1月至2002年6月的21组为1414例HGG所实施加速分割放疗(I类证据),17组患者的分割剂量为1.2~1.8 Gy,其余4组为1.9~2.65 Gy;大部分患者采用3次/d的分割方式;总治疗时间为12~31d。研究结果表明,与标准分割放疗相比,加速超分割放疗缩短了患者的治疗时间,但生存率没有显著性提高(推荐级别:A级)。
5 化疗
GMT(Glioma Meta nanlysis Trislists)Group[4]对随机分组的3004例高分级脑胶质瘤患者进行荟萃分析(I类证据),发现术后放化疗组较单纯放疗组生存时间明显延长(化疗多采用环乙亚硝脲类药物口服或静脉滴注),相对危险度为0.85(95%可信区间0.78~0.91,P<0.0001),死亡风险下降15%。故主张脑胶质瘤的综合治疗应包括化疗(推荐级别:A级)。Lo nardi等[17]研究(3类证据)认为Temozolomide(TMZ)对提高复发高分级胶质瘤的生存率有统计学意义,毒副反应相对亚硝酸脲为主的化疗方案要小,是一种新型的、有前途的化疗药(推荐级别:C级)。
6 皮质类固醇激素的使用
自从Galicich等于1961年报道皮质类固醇激素可减轻脑瘤患者的脑水肿从而降低颅内压,激素很快被广泛应用于各种脑瘤,其中地塞米松最常用。从开始用药、减量到停药都是依靠以往的经验。在为数不多的随机分组研究中,Vecht等报道脑转移瘤的治疗时使用低剂量激素(4 mg)和高剂量(16 mg)的差别,结果发现高剂量组一般从用药28d后减量,引起近端肢体肌病(38%)和柯兴氏综合征(65%)。不仅如此,滥用激素还会混淆症状,导致临床试验的误判[18]。临床亟待更为科学的前瞻性研究结果来代替这种经验式的治疗方法。
7 结论
高分化脑胶质瘤的大宗前瞻性研究的目的是如何缓解症状和提高患者生活质量,并非每项临床试验结果都要来自1类数据。就目前(3~4类数据)研究情况来看,对于大多数预后不良的高分级脑胶质瘤,我们建议首程尽量完全切除和术后短程放疗作为标准的前期和治疗方法。而多疗程的化疗作为后续的治疗手段,程序的多少要根据患者的身体状况而定,而对其他少数患者(存活时间>3个月),可实施临终关怀。
参考文献
[1] 张纪,深入开展胶质瘤综合治疗及其基础研究.中华神经外科杂志,2003,19(1):1 2.
[2] 殷蔚伯,谷铣之.肿瘤放射治疗学.中国协和医科大学出版社,2002:1018 1022.
[3] Gupta T, Sarin R. Poor prognosis high grade gliomas: evolingan evidence based standard of care.Lancet,2002,3(9):557 564.
[4] Stewart L A. Chemotherapy in adult high grade gliomas: a systematic review and meta analysis of individual patient data from 12 randommised trals.Lancet,2002,359(9311):1011 1018.
[5] 贾红英,王洁贞,赵敬杰.神经胶质瘤术后预后因素的研究.中华流行病学杂志,2003,24(3):229 232.
[6] Do V,Gebski V,Barten M B. The effect of waiting for radiotherapy for grade Ⅲ/Ⅳ gliomas. Radiother Oncol, 2007, 57(4):131 136.
[7] Pirzkall A,Nelson S J, McKnight T R,et al. Metabolic I magining of lowgrade gliomas with three dimensional magnetic resonance spectroscopy.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,53(5):1254 1264.
[8] Nariai T, Tanaka Y, Wakimoto H, et al.Usefulness ofL [methyl11C] methionine positron emission tomography as a biological motitoring tool in the treatment of glioma. J Neurosurg, 2005; 103(3): 498 507.
[9] Glinski B. Postoperative hypofractionated radiotherapy versusconventionally fractionated radiotherapy in m alignant gliomas: a preliminary report on a randomized trial . Radiother Oncol, 2003,67(2):167 172.
[10] McAleese J J, Stenning S P, Ashley S, et al. Hypofractionated radiotherapy for poor prognosis m alignant glioma: matched pairsurvival analysis with MRC controls . Radiother Oncol, 2003; 67(2): 177 182.
[11] Kleinberg L, Slick T, Enger C, et al. Short courseradiotherapyis an appropriate option for most m alignant glioma patients.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1997,38(1):31 36.
[12] Hoegler D B, Davey P.A prodpective study of short courseradiotherapy in the elderly patients with m alignant glioma. JNeurooncol, 1997,33(3):201 204.
[13] Ford J M, Stenning S P, Boote D J, et al. A short fractionation radiotherapy for poor prognosis patients with highgrade glioma .Clin Oncol,1997,9(1):20 24.
[14] Jeremic B,Shabamoto Y, Grujicic D, et al. Short course radiotherapy in elderly and frail patients with glioblastoma multiforme: a phase II study. Neurooncol, 1999,44(1):85 90.
[15] Hulshof M C, Schimmel E C, Andries Bosch D, et al. Hypofractionation in glioblastoma multiforme. Radiother Oncol,2000,54(2):143 148.
[16] Nieder C,Andratschke N, Wiedenmann N, et al. Radiotherapy for highgrade gliomas. Does altered fractionation improve theoutcome Strahlenther Onkol,2004,180(7):401 407.
[17] Lonardi S, Tosoni A, Brandes A A, et al. Adjuvant chemother apy in the treatment of high grade gliomas. Cancer TreatRev,2005,31(2):79 89.
[18] Sarin R, DinshawK A. Final results of the Royal College of Radiologist`trial comparing two different radiotherapy schedulesin the treatment of cerebral metastases.Clin Oncol(R CollRadiol),1997,9(4):272.
【关键词】神经胶质瘤;综合疗法;循证医学;预后
脑胶质瘤亦称脑神经胶质瘤,包括多种发生于神经外胚层的肿瘤,国内报道约占颅内肿瘤的35.26%~60.96%(平均44.69%)[1]。近来文献上常依其恶性程度分为低分级和高分级两种。低分级胶质瘤(Low Grade Glioma,LGG)约占颅内肿瘤的10%~15%,包括Kernohan分类I~II级胶质瘤、毛细胞型、星型及原浆型细胞瘤和少枝胶质细胞瘤等;生存时间为5~10年,5%~10%可>10年,30%病例有恶性升级的经历[2]。高分级胶质瘤(High Grade Glioma,HGG)亦称恶性胶质瘤。有资料报道,恶性胶质瘤在原发脑瘤中占35%~45%,好发于20岁后的成人,包括Kernohan分类III~IV级胶质瘤、恶性间变胶质瘤和髓母细胞瘤等,其中IV级即胶母细胞瘤占85%[2]生存时间约为1年,年轻和高KPS的高分级胶质瘤中位生存期为12~14个月,而年老和KPS低的仅为6~9个月,且多在治疗后数月复发[3]。治疗上多主张采用综合治疗[4],疗效有所提高但仍难令人满意。现从循证医学的角度,就目前高分级胶质瘤综合治疗的研究现状和进展做一简要综述。
1 手术切除程度
手术切除越彻底,肿瘤负荷越小,越有利于提高高分级胶质瘤综合治疗的疗效。Simpson等回顾性分析了RTOG连续三组的临床试验研究(IV类证据),19%的病例完全切除,64%部分切除,仅行病理活检的17%;中位生存期分别为11.3、10.4和6.6个月。Kelly等回顾性分析了一组128例年龄>64岁的病例(IV类证据),88例仅行病理活检,40例接受手术;中位生存期分别为15.4和27周。贾红英等[5]报道肿瘤全切与次 全切之间差异无统计学意义,而与部分切除之间差异有统计学意义。但实际上,患者一般情况如年龄、体力状况评分、肿瘤大小和位置极大影响了手术切除程度。尽管如此,首程尽可能完全切除仍是首选的治疗措施(推荐级别:B级),这不仅有利于病理确诊,还可能有利于神经组织的修复并可能提高生存率。因此,如果全切与次全切存在风险,减瘤术或病理活检应是放疗前的选择。
2 术后放疗加化疗的综合治疗
国外学者随机分组对术后进行放疗组与不放疗组而行最佳支持治疗组做了比较研究(1类证据)。Kernohans en等报道了一组118例幕上HGG患者的随机分组研究结果,三组患者分别在术后接受常规放疗加平阳霉素、常规治疗+安慰剂和最佳支持治疗。第1、2两组和第3组的中位生存期分别为10.8和5.2个月,说明术后辅以放疗可提高生存率;第1、2组中位生存期分别为10.3和10.5个月,使用和不用平阳霉素组差异无统计学意义。此外,BTSG(Brain Tumor Study Group)进行了1组467例的临床研究,随机分组的3组患者分别在术后进行司莫司丁化疗、单纯化疗和放疗加司莫司丁或卡莫司丁。与单纯司莫司丁化疗组(中位生存期24周)相比,单纯化疗和放疗加司莫司丁或卡莫司丁两组可提高中位生存期至36~51周。术后辅以放疗可以提高未筛选(I类证据)和预后不良(III~IV类证据)的HGG患者生存期并保护神经功能。因此,它应作为预后不良的HGG患者的常规治疗方法(推荐级别:A级)。
3 术后放疗时机和照射剂量及放疗靶区的设定
一般的观点认为,术后应该在2周~1个月进行放射治疗,此时机较为合适。Do等[6]研究III或IV胶质瘤手术和放疗之间间隔时间过长可导致不良后果;而且,术后尽快放疗可以保护神经功能(推荐级别:D级)。英国MRC(Medical Research Council)[7]对318例HGG患者随机分组进行前瞻性研究比较4周内40Gy/30次两组(I类证据)的差异,结果发现前者的中位生存期为9个月,而后者为12个月。脑胶质瘤术后需要辅助放射治疗是目前较为一致的观点,放疗靶区一般采用肿瘤所在部位局部双侧平行对穿野或夹角照射,使用楔形板使剂量分布均匀。部分IV级及侵犯脑室系统的患者行全脑加缩野放射治疗。Shapiro等总结BTCG(Brain Tumor Coopera tive Group )的两项前瞻性研究,报道64例患者接受全脑(43 Gy/10次),照射范围包括肿瘤瘤床水肿带边缘外3cm的脑组织(根据增强CT确定边界),生存率和全程全脑放疗相同剂量相似。我们认为,这可能与在放疗靶区设定方法即增强MR的T2加权像上病灶区均匀外放2~3 cm,应用磁共振波谱分析(MRS)可帮助临床医生了解肿瘤代谢情况,更为准确地设定放疗靶区,从而可以减少设野面积和优化设野形状,并为进一步局部加量提供准确的影像学信息。随着功能影像学的发展,临床医生不仅可以准确了肿瘤的外形,还能认识其生物学特性,靶区设定将从物理勾画发展成生物学勾画。Nariai等[8]报道194例脑胶质瘤患者接受MET(L甲基 碳11蛋氨酸) PET检查(2类证据),结果发现高分级脑胶质瘤、低分级脑胶质瘤和非肿瘤损伤的肿瘤/对侧正常组织(T/N)摄取比率差异有统计学意义,而且在检测恶性胶质瘤的术后有活性的肿瘤残留和勾画生物靶区方面,MET PET有指导治疗方面的重要意义(推荐级别:B级)。
4 短程大分割放疗和加速超分割放疗
标准的分割放疗为1.8~2 Gy/次,5次/周;而大分割放疗每次照射剂量≥2.5 Gy,但照射总次数和照射总剂量减少。Glinski等[9]报道了一项108例HGG的前瞻性研究(II类证据),随机分组的两组患者术后分别采用标准分割放疗(5周内50 Gy/25次,缩野加量1周内10 Gy/5次)和大分割放疗(三阶段:20 Gy/5次,>1周;一月后再行20 Gy/5次,>1周;再一个月后缩野加量10 Gy/5次),发现恶性星形细胞瘤(AA)两年生存率提高不明显,但多形性胶质母细胞瘤(GBM)的两年生存率从10%上升至23%。但McAleese等[10]报道MRC的一组92例HGG实施短程大分割(30Gy/6次,>2周)的研究结果表明,与标准分割放疗(60 Gy/30次,6周)相比,短程大分割患者耐受性良好,但中位生存期短(2.5~4.5个月)。目前尚无人报道很多[11 15],采用短程大分割放疗技术和标准放疗有着相似的中位生存期(推荐级别:B级),而且在大多数的试验中忽视了研究大分割放疗的增益比。Nieder等[16]回顾分析RTOG(Ra diation Theapy Oncology Group)1977年1月至2002年6月的21组为1414例HGG所实施加速分割放疗(I类证据),17组患者的分割剂量为1.2~1.8 Gy,其余4组为1.9~2.65 Gy;大部分患者采用3次/d的分割方式;总治疗时间为12~31d。研究结果表明,与标准分割放疗相比,加速超分割放疗缩短了患者的治疗时间,但生存率没有显著性提高(推荐级别:A级)。
5 化疗
GMT(Glioma Meta nanlysis Trislists)Group[4]对随机分组的3004例高分级脑胶质瘤患者进行荟萃分析(I类证据),发现术后放化疗组较单纯放疗组生存时间明显延长(化疗多采用环乙亚硝脲类药物口服或静脉滴注),相对危险度为0.85(95%可信区间0.78~0.91,P<0.0001),死亡风险下降15%。故主张脑胶质瘤的综合治疗应包括化疗(推荐级别:A级)。Lo nardi等[17]研究(3类证据)认为Temozolomide(TMZ)对提高复发高分级胶质瘤的生存率有统计学意义,毒副反应相对亚硝酸脲为主的化疗方案要小,是一种新型的、有前途的化疗药(推荐级别:C级)。
6 皮质类固醇激素的使用
自从Galicich等于1961年报道皮质类固醇激素可减轻脑瘤患者的脑水肿从而降低颅内压,激素很快被广泛应用于各种脑瘤,其中地塞米松最常用。从开始用药、减量到停药都是依靠以往的经验。在为数不多的随机分组研究中,Vecht等报道脑转移瘤的治疗时使用低剂量激素(4 mg)和高剂量(16 mg)的差别,结果发现高剂量组一般从用药28d后减量,引起近端肢体肌病(38%)和柯兴氏综合征(65%)。不仅如此,滥用激素还会混淆症状,导致临床试验的误判[18]。临床亟待更为科学的前瞻性研究结果来代替这种经验式的治疗方法。
7 结论
高分化脑胶质瘤的大宗前瞻性研究的目的是如何缓解症状和提高患者生活质量,并非每项临床试验结果都要来自1类数据。就目前(3~4类数据)研究情况来看,对于大多数预后不良的高分级脑胶质瘤,我们建议首程尽量完全切除和术后短程放疗作为标准的前期和治疗方法。而多疗程的化疗作为后续的治疗手段,程序的多少要根据患者的身体状况而定,而对其他少数患者(存活时间>3个月),可实施临终关怀。
参考文献
[1] 张纪,深入开展胶质瘤综合治疗及其基础研究.中华神经外科杂志,2003,19(1):1 2.
[2] 殷蔚伯,谷铣之.肿瘤放射治疗学.中国协和医科大学出版社,2002:1018 1022.
[3] Gupta T, Sarin R. Poor prognosis high grade gliomas: evolingan evidence based standard of care.Lancet,2002,3(9):557 564.
[4] Stewart L A. Chemotherapy in adult high grade gliomas: a systematic review and meta analysis of individual patient data from 12 randommised trals.Lancet,2002,359(9311):1011 1018.
[5] 贾红英,王洁贞,赵敬杰.神经胶质瘤术后预后因素的研究.中华流行病学杂志,2003,24(3):229 232.
[6] Do V,Gebski V,Barten M B. The effect of waiting for radiotherapy for grade Ⅲ/Ⅳ gliomas. Radiother Oncol, 2007, 57(4):131 136.
[7] Pirzkall A,Nelson S J, McKnight T R,et al. Metabolic I magining of lowgrade gliomas with three dimensional magnetic resonance spectroscopy.Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,53(5):1254 1264.
[8] Nariai T, Tanaka Y, Wakimoto H, et al.Usefulness ofL [methyl11C] methionine positron emission tomography as a biological motitoring tool in the treatment of glioma. J Neurosurg, 2005; 103(3): 498 507.
[9] Glinski B. Postoperative hypofractionated radiotherapy versusconventionally fractionated radiotherapy in m alignant gliomas: a preliminary report on a randomized trial . Radiother Oncol, 2003,67(2):167 172.
[10] McAleese J J, Stenning S P, Ashley S, et al. Hypofractionated radiotherapy for poor prognosis m alignant glioma: matched pairsurvival analysis with MRC controls . Radiother Oncol, 2003; 67(2): 177 182.
[11] Kleinberg L, Slick T, Enger C, et al. Short courseradiotherapyis an appropriate option for most m alignant glioma patients.Int J Radiat Oncol Biol Phys,1997,38(1):31 36.
[12] Hoegler D B, Davey P.A prodpective study of short courseradiotherapy in the elderly patients with m alignant glioma. JNeurooncol, 1997,33(3):201 204.
[13] Ford J M, Stenning S P, Boote D J, et al. A short fractionation radiotherapy for poor prognosis patients with highgrade glioma .Clin Oncol,1997,9(1):20 24.
[14] Jeremic B,Shabamoto Y, Grujicic D, et al. Short course radiotherapy in elderly and frail patients with glioblastoma multiforme: a phase II study. Neurooncol, 1999,44(1):85 90.
[15] Hulshof M C, Schimmel E C, Andries Bosch D, et al. Hypofractionation in glioblastoma multiforme. Radiother Oncol,2000,54(2):143 148.
[16] Nieder C,Andratschke N, Wiedenmann N, et al. Radiotherapy for highgrade gliomas. Does altered fractionation improve theoutcome Strahlenther Onkol,2004,180(7):401 407.
[17] Lonardi S, Tosoni A, Brandes A A, et al. Adjuvant chemother apy in the treatment of high grade gliomas. Cancer TreatRev,2005,31(2):79 89.
[18] Sarin R, DinshawK A. Final results of the Royal College of Radiologist`trial comparing two different radiotherapy schedulesin the treatment of cerebral metastases.Clin Oncol(R CollRadiol),1997,9(4):272.