论文部分内容阅读
[摘要] 目的 探討低分子肝素对肺炎合并脓毒症患者凝血和内皮细胞功能的影响。 方法 选取2013年1月～2017年7月肺炎合并脓毒症患者患者70例，随机分为观察组和对照组。两组均予液体复苏、抗感染、血管加压药、营养支持、血糖控制、脏器支持及预防应激性溃疡等治疗，必要时予以机械通气支持治疗。观察组加用低分子肝素0.6 mL皮下注射，2次/d，连用7 d。观察并记录两组治疗前后凝血功能指标[凝血酶原时间（PT）和激活部分凝血酶原时间（APTT）]及内皮功能指标[血清血管性假血友病因子（vWF）和内皮细胞特异性分子1（ESM-1）]的变化，并评估其临床效果。 结果 治疗7 d后，两组PT和APTT指标与治疗前比较均有不同程度下降（P<0.05或P<0.01），且观察组下降幅度较对照组更显著（P<0.05）；两组vWF和ESM-1指标与治疗前比较均有不同程度下降（P<0.05或P<0.01），且观察组下降值较对照组更显著（P<0.05）；同时观察组临床总有效率较对照组更高（χ2=4.20，P<0.05）。 结论 低分子肝素用于肺炎合并脓毒症患者的效果较肯定，不仅可改善其凝血功能，而且可修复血管内皮细胞功能。
[关键词] 脓毒症；肺炎；低分子肝素；凝血功能；内皮细胞功能
[中图分类号] R722 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）12-0045-03
Influence of low molecular heparin on coagulation and endothelial cell function of patients with pneumonia combined with pyemia
ZHANG Tianyi1 LU Yanping1 YU Fangyu2
1.Department of Respiration， Luqiao Hospital of Taizhou Enze Medical Center（Group），Taizhou 318050，China； 2.Emergency Ward，Luqiao Hospital of Taizhou Enze Medical Center（Group），Taizhou 318050，China
[Abstract] Objective To discuss the influence of low molecular heparin on coagulation and endothelial cell function of patients with pneumonia combined with pyemia. Methods 70 cases of patients with pneumonia combined with pyemia from January 2013 to July 2017 were divided into observation group and control group at random. The patients in two groups were given fluid resuscitation， anti-infection， vasopressor， nutrition support， control of blood sugar， organsupport， prevention of stress ulcer， and mechanical ventilatory support if necessary， and the patients in observation group were additionally given 0.6 mL low molecular heparin by hypodermic injection， twice a day， for 7 days. The changes of coagulation function indexes [prothrombin time（PT） and activated partial thrombin time（APTT）] and endothelial cell function indexes[serum von Willebrand factor（vWF） and Endothelial cell specific molecule-1 （ESM-1）] in two groups were observed before and after treatment， and the clinical curative effect was evaluated as well. Results After 7 days’ treatment， the PT and APTT indexes in two groups were declined than before at different degrees （P<0.05 or P<0.01）， and the declining rates in observation group were much higher than those in control group（P<0.05）. The vWF and ESM-1 indexes in two groups were declined than before at different degrees（P<0.05 or P<0.01）， and the declining rates in observation group were much higher than those in control group（P<0.05）. Meanwhile， the total clinical efficiency in observation group was much higher than that in control group （χ2=4.20，P<0.05）. Conclusion The low molecular heparin has reliable curative effect on patients with pneumonia combined with pyemia，which can improve the coagulation function and repair the endothelial cell function as well. [Key words] Pyemia； Pneumonia； Low molecular heparin； Coagulation function； Endothelial cell function
脓毒症是一种全身炎症反应综合征，病情较危重，进展快，可诱发脓毒症休克、弥散性血管内凝血和多器官功能障碍，病死率高达30%左右，在所有引起脓毒症的病因中，肺炎占大部分[1，2]。肺炎合并脓毒症的发病机制较复杂，除炎症因子外，凝血功能活化及内皮功能受损在其发病中的作用也越来越受到临床的重视[3，4]。低分子肝素是经肝素降解所得的低分子量片段，近年来用于脓毒症的治疗中取得了较好的疗效，但其对凝血指标和血管内皮功能的影响国内外鲜有报道[5，6]。本研究探讨了低分子肝素对肺炎合并脓毒症患者凝血和内皮细胞功能的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取肺炎合并脓毒症患者患者70例，均为2013年1月～2017年7月我院呼吸科住院患者。纳入标准：①符合《2012年国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南》中的诊断标准[7]；②发病<24 h。排除标准：原发性或继发性免疫功能低下、糖尿病、恶性肿瘤、风湿免疫及慢性感染性疾病者。采用抛硬币法将患者分为观察组和对照组。两组性别构成、年龄分布和急性生理与慢性健康（APCHAⅡ）评分等基线资料相均衡（P>0.05）。见表1。
1.2 治疗方法
两组均予液体复苏、抗感染、血管加压药、营养支持、血糖控制、脏器支持及预防应激性溃疡等治疗，必要时予以机械通气支持治疗。观察组加用低分子肝素针（河北常山生化药业公司，规格：0.4 mL/4100 IU，国药准字H20063910）0.6 mL皮下注射，2次/d，连用7 d。
1.3 观察指标
观察并记录两组治疗前后凝血功能指标[凝血酶原时间（prothrombin time，PT）和激活部分凝血酶原时间（activated partial thrombin time，APTT）]及内皮功能指标[血清血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）和内皮细胞特异性分子1（endothelial cell specific molecule-1，ESM-1）变化，并评估其临床效果。
1.3.1 凝血功能指标测定 采集患者的外周靜脉血约3～5 mL，加入含 EDTA-K2抗凝剂真空管中混匀，采用全自动血凝分析仪测定PT和APTT指标。
1.3.2 内皮功能指标测定 采集患者的外周静脉血约3～5 mL，3000 r/min低温离心10 min分离出血清，冻存于-20℃冰箱。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清vWF和ESM-1指标。
1.3.2 疗效评估标准[8] 显效：临床症状体征、血常规、血气分析及APACHEⅡ评分基本正常；有效：临床症状体征、血常规、血气分析和APACHE Ⅱ评分明显改善或好转；无效：未达上述标准或病情加重。
1.4 统计学方法
采用SPSS18.0统计学软件对数据进行分析，计量和计数资料分别用均数±标准差（x±s）和率表示，分别采用t检验或χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组凝血功能指标比较
治疗前两组PT和APTT指标比较相接近（P>0.05）。治疗7 d后，两组PT和APTT指标与治疗前比较均不同程度下降（P<0.05或P<0.01），且观察组下降幅度比对照组更显著（P<0.05）。见表2。
2.2 两组血清vWF和ESM-1指标比较
治疗前两组血清vWF和ESM-1指标相接近（P>0.05）。治疗7 d后，两组vWF和ESM-1指标与治疗前比较均有不同程度下降（P<0.05或P<0.01），且观察组下降值比对照组更显著（P<0.05）。见表3。
2.3 两组治疗效果比较
治疗7 d后，观察组临床总有效率较对照组更高（χ2=4.20，P<0.05）。见表4。
3 讨论
脓毒症以其居高不下的发生率和病死率日益受到国内外学者的重视，脓毒症主要是由炎症反应、凝血活化、血管内皮损伤及纤溶抑制相互作用形成的级联反应过程，其中血小板活化可加重凝血反应，加剧患者血液高凝状态，促进广泛的微血栓的形成；而凝血系统也可以进一步使炎症反应加剧，微血栓的大量广泛形成使得凝血功能亢进，活化凝血蛋白可进一步促进炎性细胞分泌促炎症因子与递质，引起血管内皮的损伤，血小板持续活化，引起多器官功能障碍，加重其病情。因此，凝血活化、内皮功能损伤是脓毒症导致多器官功能障碍的关键。纠正凝血功能紊乱和修复内皮功能是治疗脓毒症的新方向[9-11]。内皮功能直接测定较难，临床上多采用vWF和ESM-1等间接血清指标评估。vWF和ESM-1均由血管内皮细胞分泌释放，可间接反映内皮受损引起凝血功能障碍及评估脓毒症的严重程度[8]。当内皮细胞障碍时，vWF和ESM-1经受损的血管内皮间隙大量入血中使得其血液中的水平升高，因此，vWF和ESM-1指标可作为判断内皮细胞受损严重程度的常用指标[12，13]。
低分子肝素是通过解聚从猪肠黏膜中提取的肝素后的产物，其分子量约4500 ku，具有极强的抗凝因子作用，且药物的半衰期相对较长，可速而持久抑制血栓形成，改善血液高凝状态，较普通肝素具有更高安全性。近年来研究发现低分子肝素具有与普通肝素相似的抗凝、抑制炎症反应和保护血管内皮功能功能等作用[14-16]。在抗凝方面，低分子肝素主要通过增强抗凝血酶-Ⅲ的活性而发挥抗凝效应，抑制血栓形成，同时还可刺激血管内皮细胞释放组织因子途径抑制物而抑制凝血级联反应的后续步骤[17-18]；在抑制炎症反应方面低分子肝素可降低血清炎症因子的分泌及释放抑制炎症反应，保护全身组织免受炎症损伤，从而改善全身微循环障碍；在保护血管内皮功能方面，可有效地降低脓毒症内皮细胞的损失，减轻内皮细胞损伤，促进血管内皮细胞的改善和修复[19-20]。崔雷等[21]研究发现低分子肝素能通过对脓毒症大鼠的凝血-炎症网络的调节，降低血栓调节蛋白和可溶性 E-选择素的水平，从而减轻肺组织炎症损害，在一定程度上缓解脓毒症的进程。本研究示治疗7 d后，观察组血清PT和APTT指标、vWF和ESM-1指标下降值均较对照组更显著，且其总有效率明显高于对照组，提示低分子肝素用于肺炎合并脓毒症患者的效果较肯定，不仅可改善其凝血功能，而且可修复血管内皮细胞功能。 总之，低分子肝素用于肺炎合并脓毒症患者的效果较肯定，不仅可改善其凝血功能，而且可修复血管内皮细胞功能。
[参考文献]
[1] Antonopoulou A，Giamarellos-Bourboulis EJ. Immunomo-dulation in sepsis state of the art an d future perspective[J].Immunotherapy，2011，3（1）：117-128.
[2] 唐勇，甄玲玲，张蓓，等.低分子肝素对中国人群脓毒症疗效的 Meta 分析[J].医学综述，2015，21（7）：2435-2437， 2440.
[3] 田虹，王洪霞. 老年脓毒症患者凝血功能紊乱及与预后的关系[J].中国急救医学，2014，（11）：966-969.
[4] Benoít V.Endothelial cell dysfunction in severe sepsis：a role in organ dysfunction[J]. Crit Care，2003，7（2）：130-138.
[5] 邓咏梅，樊晓东，薛晓艳，等. 低分子肝素治疗脓毒症的临床研究[J].中华急诊医学杂志，2008，17（2）：132-136.
[6] 宋红转，华讳，陈永珍. 低分子肝素对老年脓毒症患者预后的影响[J].中国当代医药，2010，19（30）：26-27.
[7] Levy MM，Fink MP，Marshall JC，et al.SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J]. Intensive Care Med，2001，29（4）：530-538.
[8] 高戈，冯喆，常志刚，等. 2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南[J]. 中华危重病急救医学，2013，25（8）：501-505.
[9] 郭清华，史春芝，王助衡，等.凝血功能紊乱与脓毒症严重程度及预后的相关性研究[J]. 医学临床研究，2015， 32（2）：335-337.
[10] Ozdemir O，Sari S. Plesiomonas shigelloides sepsis and meningoen cephalitis in a surviving neonate[J]. Journal of Microbiology Immunology and Infection，2010，43（4）：344-346.
[11] Bernard GR，Vincent JL，Laterre PF，et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis[J]. N Engl J Med，2001，344（10）：699-709.
[12] Warren L，Leea W Conrad Lilesb.Endothelial activation，dysfunction and permeability during severe infections[J]. Current Opinion in Hematology，2011，18（2）：191-196.
[13] 张晓娟，马晓春. 脓毒症与内皮细胞损伤[J].实用医院临床杂志，2012，9（6）：11-14.
[14] 华尉利，王涛. 低分子肝素类注射剂仿制品的监管和技术评价进展[J]. 中国新药杂志，2014，31（11）：215.
[15] Cornet AD，Smit EG，Beishuizen A，et al. The role of heparin and allied compounds in the treatment of sepsis[J].Thromb Haemost，2007，98（3）：579-586.
[16] 吴志雄，冯坤好，谭家余，等.小剂量肝素钠与低分子肝素钙对脓毒症治疗作用的比较研究[J].临床和实验医学杂志，2016，15（4）：359-361.
[17] Wildhagen KC，García de Frutos P，Reutelingsperger CP，et al. Non-anticoagulant heparin prevents histone- mediated cytotoxicity in vitro and improves survival in sepsis[J]. Blood，2014，123（7）：1098-1101.
[18] 黃涛，关琦.低分子肝素治疗严重脓毒症的临床观察[J].中国医药导报，2010，7（14）：58-59.
[19] Puymirat E，Assaoui N，Collet JP，et al. Comparison of bleeding complications and one-year survival of low molecular weight heparin versus unfractioned heparin for acute myocardial infarction in elderly patients.The FAST-MI registry[J]. Int J Cardiol，2013，166（1）：106-110.
[20] 韩宇，程青虹，匡重伸，等.低分子肝素治疗脓毒症中P-选择素的变化及临床意义研究[J].中国急救医学，2010，30（11）：976-979.
[21] 崔雷，程青虹，何永来，等.低分子肝素对脓毒症大鼠可溶性血栓调节蛋白可溶性内皮细胞蛋白C受体及可溶性E-选择素的影响[J]. 中国老年学杂志，2015，35（18）：5058-5060.
（收稿日期：2018-01-10）
[关键词] 脓毒症；肺炎；低分子肝素；凝血功能；内皮细胞功能
[中图分类号] R722 [文献标识码] B [文章编号] 1673-9701（2018）12-0045-03
Influence of low molecular heparin on coagulation and endothelial cell function of patients with pneumonia combined with pyemia
ZHANG Tianyi1 LU Yanping1 YU Fangyu2
1.Department of Respiration， Luqiao Hospital of Taizhou Enze Medical Center（Group），Taizhou 318050，China； 2.Emergency Ward，Luqiao Hospital of Taizhou Enze Medical Center（Group），Taizhou 318050，China
[Abstract] Objective To discuss the influence of low molecular heparin on coagulation and endothelial cell function of patients with pneumonia combined with pyemia. Methods 70 cases of patients with pneumonia combined with pyemia from January 2013 to July 2017 were divided into observation group and control group at random. The patients in two groups were given fluid resuscitation， anti-infection， vasopressor， nutrition support， control of blood sugar， organsupport， prevention of stress ulcer， and mechanical ventilatory support if necessary， and the patients in observation group were additionally given 0.6 mL low molecular heparin by hypodermic injection， twice a day， for 7 days. The changes of coagulation function indexes [prothrombin time（PT） and activated partial thrombin time（APTT）] and endothelial cell function indexes[serum von Willebrand factor（vWF） and Endothelial cell specific molecule-1 （ESM-1）] in two groups were observed before and after treatment， and the clinical curative effect was evaluated as well. Results After 7 days’ treatment， the PT and APTT indexes in two groups were declined than before at different degrees （P<0.05 or P<0.01）， and the declining rates in observation group were much higher than those in control group（P<0.05）. The vWF and ESM-1 indexes in two groups were declined than before at different degrees（P<0.05 or P<0.01）， and the declining rates in observation group were much higher than those in control group（P<0.05）. Meanwhile， the total clinical efficiency in observation group was much higher than that in control group （χ2=4.20，P<0.05）. Conclusion The low molecular heparin has reliable curative effect on patients with pneumonia combined with pyemia，which can improve the coagulation function and repair the endothelial cell function as well. [Key words] Pyemia； Pneumonia； Low molecular heparin； Coagulation function； Endothelial cell function
脓毒症是一种全身炎症反应综合征，病情较危重，进展快，可诱发脓毒症休克、弥散性血管内凝血和多器官功能障碍，病死率高达30%左右，在所有引起脓毒症的病因中，肺炎占大部分[1，2]。肺炎合并脓毒症的发病机制较复杂，除炎症因子外，凝血功能活化及内皮功能受损在其发病中的作用也越来越受到临床的重视[3，4]。低分子肝素是经肝素降解所得的低分子量片段，近年来用于脓毒症的治疗中取得了较好的疗效，但其对凝血指标和血管内皮功能的影响国内外鲜有报道[5，6]。本研究探讨了低分子肝素对肺炎合并脓毒症患者凝血和内皮细胞功能的影响，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料
选取肺炎合并脓毒症患者患者70例，均为2013年1月～2017年7月我院呼吸科住院患者。纳入标准：①符合《2012年国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南》中的诊断标准[7]；②发病<24 h。排除标准：原发性或继发性免疫功能低下、糖尿病、恶性肿瘤、风湿免疫及慢性感染性疾病者。采用抛硬币法将患者分为观察组和对照组。两组性别构成、年龄分布和急性生理与慢性健康（APCHAⅡ）评分等基线资料相均衡（P>0.05）。见表1。
1.2 治疗方法
两组均予液体复苏、抗感染、血管加压药、营养支持、血糖控制、脏器支持及预防应激性溃疡等治疗，必要时予以机械通气支持治疗。观察组加用低分子肝素针（河北常山生化药业公司，规格：0.4 mL/4100 IU，国药准字H20063910）0.6 mL皮下注射，2次/d，连用7 d。
1.3 观察指标
观察并记录两组治疗前后凝血功能指标[凝血酶原时间（prothrombin time，PT）和激活部分凝血酶原时间（activated partial thrombin time，APTT）]及内皮功能指标[血清血管性假血友病因子（von willebrand factor，vWF）和内皮细胞特异性分子1（endothelial cell specific molecule-1，ESM-1）变化，并评估其临床效果。
1.3.1 凝血功能指标测定 采集患者的外周靜脉血约3～5 mL，加入含 EDTA-K2抗凝剂真空管中混匀，采用全自动血凝分析仪测定PT和APTT指标。
1.3.2 内皮功能指标测定 采集患者的外周静脉血约3～5 mL，3000 r/min低温离心10 min分离出血清，冻存于-20℃冰箱。采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定血清vWF和ESM-1指标。
1.3.2 疗效评估标准[8] 显效：临床症状体征、血常规、血气分析及APACHEⅡ评分基本正常；有效：临床症状体征、血常规、血气分析和APACHE Ⅱ评分明显改善或好转；无效：未达上述标准或病情加重。
1.4 统计学方法
采用SPSS18.0统计学软件对数据进行分析，计量和计数资料分别用均数±标准差（x±s）和率表示，分别采用t检验或χ2检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组凝血功能指标比较
治疗前两组PT和APTT指标比较相接近（P>0.05）。治疗7 d后，两组PT和APTT指标与治疗前比较均不同程度下降（P<0.05或P<0.01），且观察组下降幅度比对照组更显著（P<0.05）。见表2。
2.2 两组血清vWF和ESM-1指标比较
治疗前两组血清vWF和ESM-1指标相接近（P>0.05）。治疗7 d后，两组vWF和ESM-1指标与治疗前比较均有不同程度下降（P<0.05或P<0.01），且观察组下降值比对照组更显著（P<0.05）。见表3。
2.3 两组治疗效果比较
治疗7 d后，观察组临床总有效率较对照组更高（χ2=4.20，P<0.05）。见表4。
3 讨论
脓毒症以其居高不下的发生率和病死率日益受到国内外学者的重视，脓毒症主要是由炎症反应、凝血活化、血管内皮损伤及纤溶抑制相互作用形成的级联反应过程，其中血小板活化可加重凝血反应，加剧患者血液高凝状态，促进广泛的微血栓的形成；而凝血系统也可以进一步使炎症反应加剧，微血栓的大量广泛形成使得凝血功能亢进，活化凝血蛋白可进一步促进炎性细胞分泌促炎症因子与递质，引起血管内皮的损伤，血小板持续活化，引起多器官功能障碍，加重其病情。因此，凝血活化、内皮功能损伤是脓毒症导致多器官功能障碍的关键。纠正凝血功能紊乱和修复内皮功能是治疗脓毒症的新方向[9-11]。内皮功能直接测定较难，临床上多采用vWF和ESM-1等间接血清指标评估。vWF和ESM-1均由血管内皮细胞分泌释放，可间接反映内皮受损引起凝血功能障碍及评估脓毒症的严重程度[8]。当内皮细胞障碍时，vWF和ESM-1经受损的血管内皮间隙大量入血中使得其血液中的水平升高，因此，vWF和ESM-1指标可作为判断内皮细胞受损严重程度的常用指标[12，13]。
低分子肝素是通过解聚从猪肠黏膜中提取的肝素后的产物，其分子量约4500 ku，具有极强的抗凝因子作用，且药物的半衰期相对较长，可速而持久抑制血栓形成，改善血液高凝状态，较普通肝素具有更高安全性。近年来研究发现低分子肝素具有与普通肝素相似的抗凝、抑制炎症反应和保护血管内皮功能功能等作用[14-16]。在抗凝方面，低分子肝素主要通过增强抗凝血酶-Ⅲ的活性而发挥抗凝效应，抑制血栓形成，同时还可刺激血管内皮细胞释放组织因子途径抑制物而抑制凝血级联反应的后续步骤[17-18]；在抑制炎症反应方面低分子肝素可降低血清炎症因子的分泌及释放抑制炎症反应，保护全身组织免受炎症损伤，从而改善全身微循环障碍；在保护血管内皮功能方面，可有效地降低脓毒症内皮细胞的损失，减轻内皮细胞损伤，促进血管内皮细胞的改善和修复[19-20]。崔雷等[21]研究发现低分子肝素能通过对脓毒症大鼠的凝血-炎症网络的调节，降低血栓调节蛋白和可溶性 E-选择素的水平，从而减轻肺组织炎症损害，在一定程度上缓解脓毒症的进程。本研究示治疗7 d后，观察组血清PT和APTT指标、vWF和ESM-1指标下降值均较对照组更显著，且其总有效率明显高于对照组，提示低分子肝素用于肺炎合并脓毒症患者的效果较肯定，不仅可改善其凝血功能，而且可修复血管内皮细胞功能。 总之，低分子肝素用于肺炎合并脓毒症患者的效果较肯定，不仅可改善其凝血功能，而且可修复血管内皮细胞功能。
[参考文献]
[1] Antonopoulou A，Giamarellos-Bourboulis EJ. Immunomo-dulation in sepsis state of the art an d future perspective[J].Immunotherapy，2011，3（1）：117-128.
[2] 唐勇，甄玲玲，张蓓，等.低分子肝素对中国人群脓毒症疗效的 Meta 分析[J].医学综述，2015，21（7）：2435-2437， 2440.
[3] 田虹，王洪霞. 老年脓毒症患者凝血功能紊乱及与预后的关系[J].中国急救医学，2014，（11）：966-969.
[4] Benoít V.Endothelial cell dysfunction in severe sepsis：a role in organ dysfunction[J]. Crit Care，2003，7（2）：130-138.
[5] 邓咏梅，樊晓东，薛晓艳，等. 低分子肝素治疗脓毒症的临床研究[J].中华急诊医学杂志，2008，17（2）：132-136.
[6] 宋红转，华讳，陈永珍. 低分子肝素对老年脓毒症患者预后的影响[J].中国当代医药，2010，19（30）：26-27.
[7] Levy MM，Fink MP，Marshall JC，et al.SCCM/ESICM/ACCP/ATS/SIS international sepsis definitions conference[J]. Intensive Care Med，2001，29（4）：530-538.
[8] 高戈，冯喆，常志刚，等. 2012国际严重脓毒症及脓毒性休克诊疗指南[J]. 中华危重病急救医学，2013，25（8）：501-505.
[9] 郭清华，史春芝，王助衡，等.凝血功能紊乱与脓毒症严重程度及预后的相关性研究[J]. 医学临床研究，2015， 32（2）：335-337.
[10] Ozdemir O，Sari S. Plesiomonas shigelloides sepsis and meningoen cephalitis in a surviving neonate[J]. Journal of Microbiology Immunology and Infection，2010，43（4）：344-346.
[11] Bernard GR，Vincent JL，Laterre PF，et al. Efficacy and safety of recombinant human activated protein C for severe sepsis[J]. N Engl J Med，2001，344（10）：699-709.
[12] Warren L，Leea W Conrad Lilesb.Endothelial activation，dysfunction and permeability during severe infections[J]. Current Opinion in Hematology，2011，18（2）：191-196.
[13] 张晓娟，马晓春. 脓毒症与内皮细胞损伤[J].实用医院临床杂志，2012，9（6）：11-14.
[14] 华尉利，王涛. 低分子肝素类注射剂仿制品的监管和技术评价进展[J]. 中国新药杂志，2014，31（11）：215.
[15] Cornet AD，Smit EG，Beishuizen A，et al. The role of heparin and allied compounds in the treatment of sepsis[J].Thromb Haemost，2007，98（3）：579-586.
[16] 吴志雄，冯坤好，谭家余，等.小剂量肝素钠与低分子肝素钙对脓毒症治疗作用的比较研究[J].临床和实验医学杂志，2016，15（4）：359-361.
[17] Wildhagen KC，García de Frutos P，Reutelingsperger CP，et al. Non-anticoagulant heparin prevents histone- mediated cytotoxicity in vitro and improves survival in sepsis[J]. Blood，2014，123（7）：1098-1101.
[18] 黃涛，关琦.低分子肝素治疗严重脓毒症的临床观察[J].中国医药导报，2010，7（14）：58-59.
[19] Puymirat E，Assaoui N，Collet JP，et al. Comparison of bleeding complications and one-year survival of low molecular weight heparin versus unfractioned heparin for acute myocardial infarction in elderly patients.The FAST-MI registry[J]. Int J Cardiol，2013，166（1）：106-110.
[20] 韩宇，程青虹，匡重伸，等.低分子肝素治疗脓毒症中P-选择素的变化及临床意义研究[J].中国急救医学，2010，30（11）：976-979.
[21] 崔雷，程青虹，何永来，等.低分子肝素对脓毒症大鼠可溶性血栓调节蛋白可溶性内皮细胞蛋白C受体及可溶性E-选择素的影响[J]. 中国老年学杂志，2015，35（18）：5058-5060.
（收稿日期：2018-01-10）