论文部分内容阅读
摘要：合成类或者半合成类药物已经成为目前医疗用药的主力军，不论是化学合成还是生物合成药物目前都已经大量的应用于临床诊断与治疗中，从开始的简单结构的合成药物例如阿司匹林到与天然成分结构相同的喜树新碱、优奎宁。人类在不断的探索和发现对人类更加有价值的药物。
关键词：药物 合成后 处理
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.06.592
【中圖分类号】R9 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）06-0365-02
1 药物合成研究的现状
1.1 科研经费严重不足。医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣扎在盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己的研发体系。大多数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品的能力。
1.2 科研人才水平低，创新人才匮乏。大专院校，科研院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也致力于合成新药的研究。但在化学合成药物的研究上，几乎全部走仿制国外专利药品之路。国内一些大专院校科研院所和企业研究所申报的新药，他们采用的合成路线和制备工艺几乎是100%地照抄国外专利说明书中的内容，无一丝一毫的创新研究可言。而且连最起码的外文文献资料检索也是贫乏得可怜，大多药理、毒理、临床研究资料唯一来源也是国外的产品说明书。
1.3 合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率高。大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于残酷的竞争之中。
1.4 制剂研制水平低。剂型单一，技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全球销售。
2 药物合成后处理分析
在药物合成工艺上，目前大规模的工厂化的药物合成流程已经比较完善，但是仍要不断的追求新的改变，尽管一大部分的化学药物合成已经不是难题，但是对于一些新药、特药的合成仍是一种挑战，高昂的成本，复杂的流程使得患者不得不花费更多的金钱在药物上，这对于大部分患者来说是比较困难的，因此对于药物合成工艺的创新和改革也是一项在展望未来药物合成前景是不可忽略的条件。
2.1 需要丰富的专业知识。反应体系中除了主产物外，还有大量的杂质，不仅有未反应完的原料及试剂，还有预知及不能预知的很多副产物，只有熟悉相关化合物（原料、试剂、产物、副产物等）的物理及化学性质，且将这些专业知识应用于后处理中的相关步骤，才能出色地完成后处理任务。
（1）需熟悉相关化合物的溶解性。处理中往往需要采用萃取、过滤等方法，除去一部分杂质，这是利用杂质与产物在溶剂中的溶解度不同的性质来进行的，那么熟悉相关化合物在该溶剂中的溶解性就是必要的了。其中，掌握水溶性是最常见、最基本的要求。
除了水溶性，有时还需熟悉化合物在乙醇或乙醚等物质中的溶解性。比如2，3-二氯苯酚和硫酸二甲酯在碱性条件下进行烃化反应制备2，3-二氯苯甲醚时，因产物在乙醚中溶解性很好而反应体系中的其它成分在乙醚中溶解性很差，便可利用乙醚来除去杂质，最后蒸去乙醚即可得较纯的产品。
如果产品在萃取或重结晶最后一步的分离液中具有不小的溶解度，还需进行母液回收，再次收集一部分产品，否则损失严重。
（2）需熟悉相关化合物的密度、熔沸点等物理常数。熟悉各化合物的熔沸点也不仅是进行合成反应时的要求，后处理时也同样需要。比如上述乙酸乙酯的制备中，原料乙酸、乙醇、主产物乙酸乙酯和副产物乙醚的沸点分别为118℃、78℃、77℃和35℃，在反应温度110～120℃下，均可被蒸出，故这些沸点数据可以帮助理解后处理时洗涤乙酸和乙醇的操作意义。而副产物乙醚只能利用蒸馏的方法除去，此时，知道其沸点就尤为重要了，因为需根据主副产物的沸点差确定用普通蒸馏或是精馏。而且，如果最后蒸馏收集的是沸点较低的产品（如沸点为38.2℃的溴乙烷），准备仪器时就要考虑用长一些的冷凝管，且蒸馏时速度要慢，以保证高效冷凝，否则蒸气会来不及冷凝而损失，同时接受瓶也应采取冰水浴冷却的措施。
（3）需熟悉相关化合物的酸碱性。某些有机化合物具有酸碱性基团，而这些基团呈游离态或离子状态时，具有不同的理化性质，特别是溶解性会有极大差异。碱性化合物和酸能成盐，酸性化合物和碱能成盐，成盐后一般水溶性较好，在有机溶剂中的溶解度则较小，而游离态则往往相反。熟悉这些情况无疑对后处理操作的正确性起着决定性的作用。
2.2 需要过硬的单元操作技能及相关知识。常用的单元操作主要有萃取、重结晶及过滤（常压过滤、减压过滤）、蒸馏（常压蒸馏、减压蒸馏、水蒸气蒸馏、共沸蒸馏等）、干燥（液体化合物的干燥、固体化合物的干燥）、升华、熔点测定等。要出色地完成后处理任务，需要能熟练地进行这些单元操作，不仅要操作规范，有时还需要一定的技巧。掌握了这些技能和技巧，大多情况下可以较好地完成后处理工作了，但如果在此基础上，能考虑一些深层次的问题，用相关知识能动地分析并解决实际碰到的问题，那就达到更高水平了。
有时，某项单元操作的效果不理想，就需用相关知识分析原因，进行改进。比如用某溶剂进行重结晶时，发现效果不理想，如果确定不是操作原因，则可考虑更换重结晶溶剂。而更换重结晶溶剂，需要该方面丰富的专业知识，还需进行一系列的实验进行验证。
3 结语
后处理虽是合成反应的后续操作，但在药物合成中具有重要的作用，合成反应完成得再好，如果没有良好的后处理工作，将会前功尽弃。而要出色地完成后处理工作，需要具有丰富的专业知识，熟知相关化合物的溶解性、密度、熔沸点以及酸碱性等理化性质，还需具备熟练进行各种单元操作的技能、技巧及相关知识。只有这样，合成反应操作和后处理操作才能相得益彰，才能圆满地完成整项生产或科研任务。
参考文献
[1] 马志英.新理论新方法影响下的制药新技术发展[J].卫生职业教育，2005，03：92-94
[2] 王德俊.差异导向合成与目标导向合成在药物合成中的应用[J].中国保健营养，2012，06：690-691
关键词：药物 合成后 处理
Doi：10.3969/j.issn.1671-8801.2014.06.592
【中圖分类号】R9 【文献标识码】B 【文章编号】1671-8801（2014）06-0365-02
1 药物合成研究的现状
1.1 科研经费严重不足。医药工业规模太小，中小企业居多，大多企业无优势品种，生产利润低微，一般挣扎在盈亏平衡线上。因此根本无力创建自己的研发体系。大多数企业由于资金不足，连基本科研仪器也很难配齐，仪器落后，技术落后，根本不具备仿制国外专利药品的能力。
1.2 科研人才水平低，创新人才匮乏。大专院校，科研院所和一些较大的医药企业尽管有自己的研发体系，也致力于合成新药的研究。但在化学合成药物的研究上，几乎全部走仿制国外专利药品之路。国内一些大专院校科研院所和企业研究所申报的新药，他们采用的合成路线和制备工艺几乎是100%地照抄国外专利说明书中的内容，无一丝一毫的创新研究可言。而且连最起码的外文文献资料检索也是贫乏得可怜，大多药理、毒理、临床研究资料唯一来源也是国外的产品说明书。
1.3 合成药物研究选题立项水平差，重复审报频率高。大多医药研究单位选题能力差，只要有某一研究单位在国内首家申报合成药物新品种，只要临床前的研究资料一上报，则有数家单位蜂拥而上，争先恐后申报，导致即使是仿制新药也是一上市就陷于残酷的竞争之中。
1.4 制剂研制水平低。剂型单一，技术落后，辅料品种数量和质量上远远落后于国外先进企业，竞争力差，难以进入国际市场。而先进国家的医药总产值则主要来源其制剂产品的全球销售。
2 药物合成后处理分析
在药物合成工艺上，目前大规模的工厂化的药物合成流程已经比较完善，但是仍要不断的追求新的改变，尽管一大部分的化学药物合成已经不是难题，但是对于一些新药、特药的合成仍是一种挑战，高昂的成本，复杂的流程使得患者不得不花费更多的金钱在药物上，这对于大部分患者来说是比较困难的，因此对于药物合成工艺的创新和改革也是一项在展望未来药物合成前景是不可忽略的条件。
2.1 需要丰富的专业知识。反应体系中除了主产物外，还有大量的杂质，不仅有未反应完的原料及试剂，还有预知及不能预知的很多副产物，只有熟悉相关化合物（原料、试剂、产物、副产物等）的物理及化学性质，且将这些专业知识应用于后处理中的相关步骤，才能出色地完成后处理任务。
（1）需熟悉相关化合物的溶解性。处理中往往需要采用萃取、过滤等方法，除去一部分杂质，这是利用杂质与产物在溶剂中的溶解度不同的性质来进行的，那么熟悉相关化合物在该溶剂中的溶解性就是必要的了。其中，掌握水溶性是最常见、最基本的要求。
除了水溶性，有时还需熟悉化合物在乙醇或乙醚等物质中的溶解性。比如2，3-二氯苯酚和硫酸二甲酯在碱性条件下进行烃化反应制备2，3-二氯苯甲醚时，因产物在乙醚中溶解性很好而反应体系中的其它成分在乙醚中溶解性很差，便可利用乙醚来除去杂质，最后蒸去乙醚即可得较纯的产品。
如果产品在萃取或重结晶最后一步的分离液中具有不小的溶解度，还需进行母液回收，再次收集一部分产品，否则损失严重。
（2）需熟悉相关化合物的密度、熔沸点等物理常数。熟悉各化合物的熔沸点也不仅是进行合成反应时的要求，后处理时也同样需要。比如上述乙酸乙酯的制备中，原料乙酸、乙醇、主产物乙酸乙酯和副产物乙醚的沸点分别为118℃、78℃、77℃和35℃，在反应温度110～120℃下，均可被蒸出，故这些沸点数据可以帮助理解后处理时洗涤乙酸和乙醇的操作意义。而副产物乙醚只能利用蒸馏的方法除去，此时，知道其沸点就尤为重要了，因为需根据主副产物的沸点差确定用普通蒸馏或是精馏。而且，如果最后蒸馏收集的是沸点较低的产品（如沸点为38.2℃的溴乙烷），准备仪器时就要考虑用长一些的冷凝管，且蒸馏时速度要慢，以保证高效冷凝，否则蒸气会来不及冷凝而损失，同时接受瓶也应采取冰水浴冷却的措施。
（3）需熟悉相关化合物的酸碱性。某些有机化合物具有酸碱性基团，而这些基团呈游离态或离子状态时，具有不同的理化性质，特别是溶解性会有极大差异。碱性化合物和酸能成盐，酸性化合物和碱能成盐，成盐后一般水溶性较好，在有机溶剂中的溶解度则较小，而游离态则往往相反。熟悉这些情况无疑对后处理操作的正确性起着决定性的作用。
2.2 需要过硬的单元操作技能及相关知识。常用的单元操作主要有萃取、重结晶及过滤（常压过滤、减压过滤）、蒸馏（常压蒸馏、减压蒸馏、水蒸气蒸馏、共沸蒸馏等）、干燥（液体化合物的干燥、固体化合物的干燥）、升华、熔点测定等。要出色地完成后处理任务，需要能熟练地进行这些单元操作，不仅要操作规范，有时还需要一定的技巧。掌握了这些技能和技巧，大多情况下可以较好地完成后处理工作了，但如果在此基础上，能考虑一些深层次的问题，用相关知识能动地分析并解决实际碰到的问题，那就达到更高水平了。
有时，某项单元操作的效果不理想，就需用相关知识分析原因，进行改进。比如用某溶剂进行重结晶时，发现效果不理想，如果确定不是操作原因，则可考虑更换重结晶溶剂。而更换重结晶溶剂，需要该方面丰富的专业知识，还需进行一系列的实验进行验证。
3 结语
后处理虽是合成反应的后续操作，但在药物合成中具有重要的作用，合成反应完成得再好，如果没有良好的后处理工作，将会前功尽弃。而要出色地完成后处理工作，需要具有丰富的专业知识，熟知相关化合物的溶解性、密度、熔沸点以及酸碱性等理化性质，还需具备熟练进行各种单元操作的技能、技巧及相关知识。只有这样，合成反应操作和后处理操作才能相得益彰，才能圆满地完成整项生产或科研任务。
参考文献
[1] 马志英.新理论新方法影响下的制药新技术发展[J].卫生职业教育，2005，03：92-94
[2] 王德俊.差异导向合成与目标导向合成在药物合成中的应用[J].中国保健营养，2012，06：690-691