【摘 要】
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背景与目的:卡马西平是一种应用多年的抗癫痫药,最近研究证明其具有组蛋白脱乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylaseinhibitor,HDI)的性质。而已知的HDI多具有抗肿瘤作用。本实验
【机 构】
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哈尔滨医科大学附属肿瘤医院内四科,哈尔滨医科大学病理生理教研室
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背景与目的:卡马西平是一种应用多年的抗癫痫药,最近研究证明其具有组蛋白脱乙酰化酶抑制剂(histonedeacetylaseinhibitor,HDI)的性质。而已知的HDI多具有抗肿瘤作用。本实验旨在探讨卡马西平对雌激素受体!(estrogenreceptorα,ERα)阳性乳腺癌细胞增殖的抑制作用及其机制。方法:利用磺酰罗丹明B色度法(sulforhodamineB,SRB)分析不同情况下卡马西平对细胞增殖的影响。Westernblot法检测ERα、CyclinD1等相关蛋白的表达水平;RT-PCR法检测相应mRNA水平的变化;免疫荧光法测定他莫昔芬耐药细胞MCF-7RT中HER-2的表达;免疫沉淀技术检测Hsp90的分子伴侣功能及乙酰化水平。结果:卡马西平处理ERα阳性细胞MCF-7及T47D时,显著抑制雌二醇刺激的细胞增殖效应(P<0.01);卡马西平与4羟基他莫昔芬(4-OHT)联合处理MCF-7细胞,对雌二醇引起的细胞增殖抑制呈相加作用(q=1.00);在MCF-7RT细胞中,卡马西平逆转了4-OHT的刺激增殖作用(P<0.01);卡马西平处理可以降低ERα阳性细胞中ERα、CyclinD1在蛋白及mRNA水平的表达,并降低MCF-7RT细胞中HER-2表达;ERα、CyclinD1的表达降低可以被26s蛋白酶体抑制剂MG132抑制;卡马西平可以促进Hsp90乙酰化并破坏其分子伴侣功能。结论:卡马西平明显抑制ER阳性乳腺癌细胞增殖,该作用可能部分通过促进ERα、CyclinD1的蛋白酶体降解途径实现。卡马西平可以通过降低HER-2表达逆转与HER-2相关的4-OHT耐药。
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