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【摘要】目的：探讨自然周期冻融胚胎移植中，内膜转化日孕酮水平对妊娠结局的影响。方法：回顾性分析2019年柳州市人民医院生殖医学科采用自然周期准备子宫内膜进行冻融胚胎移植的392个周期的妊娠结局。按照自然周期内膜转化日孕酮值将392个周期分成4组。A组：P≤4.77 nmol/L， 孕酮转化内膜3天后移植 D3 胚胎; B组：P≤4.77 nmol/L， 孕酮转化内膜5天后移植囊胚; C组：P>4.77 nmol/L， 孕酮转化内膜3天后移植 D3 胚胎; D组：P>4.77 nmol/L， 孕酮转化内膜5天后移植囊胚。组间比较冻融胚胎移植周期的妊娠结局。结果：C组的生化妊娠率和临床妊娠率显著低于其它三组（P<0.05）。结论：自然周期内膜转化日当天P提前升高的情况下，移植囊胚期胚胎比D3胚胎获得更高的生化妊娠率和临床妊娠率;P≤4.77 nmol/L时，移植囊胚或D3胚胎的妊娠结局均无差异显著。
【关键词】：自然周期;冻融胚胎移植;孕酮;着床窗;内膜转化日;
随着人类辅助生殖技术的不断发展，冻融胚胎移植（FET）在预防卵巢过度刺激综合征，减少多胎妊娠等方面成为体外受精-胚胎移植（IVF-ET）的一个重要治疗措施。FET的成败与子宫内膜与胚胎发育的同步性以及胚胎质量息息相关。虽然胚胎冷冻技术提高了胚胎的存活与FET的妊娠率，但是对于胚胎与子宫内膜之间的同步化仍处于探索阶段。常用的子宫内膜准备方案主要包括：自然周期（NC）、人工周期（HRT）及促排卵周期。自然周期由于更接近女性自然生理状态而普遍应用于月经正常、排卵规律、既往检查内膜正常的患者。以往的研究也发现在妊娠率、种植率上自然周期与人工周期无显著差异，由于其不使用外源性激素，价格低廉，高安全性等特点而更为患者接受。自然周期的内膜转化时机报道各异，本研究回顾性分析自然周期排卵日不同水平的孕酮转化子宫内膜对FET 临床结局的影响，以便为自然周期FET患者提供最高效的内膜准备方案。
1资料与方法
1.1研究对象
回顾分析2017年3月至2019年9月于柳州市人民医院生殖医学科行自然周期FET的患者共392个周期。入组标准：①年龄25-45岁; ②月经周期规律（25～34d），有优势卵泡可正常排卵;③胚胎解冻后至少有1个优质胚胎可供移植，优质胚胎为 D3 卵裂期胚胎，或囊胚评分在3BB及以上。排除标准： ①子宫畸形; ②子宫内膜息肉或子宫肌瘤压迫宫腔者;③排卵日内膜厚度<8 mm。
1.2自然周期内膜准备方案
对月经规律且有排卵的患者在月经第10天起阴道B超监测卵泡及内膜，当优势卵泡直径≥14mm时每天监测血清促黄体生成素（LH），雌二醇（E2），孕酮（P）至出现血LH峰（≥20IU/L）;若优势卵泡直径≥18mm仍未出现血LH峰，当日肌肉注射人绒毛膜促性腺素（HCG，珠海丽珠）10000IU诱导排卵。自出现LH 峰或 HCG 注射当天开始再连续监测2日，每天监测卵泡及孕激素，若发生排卵均当天给予孕激素转化内膜： 黄体酮注射液（广州白云山明兴制药）20 mg肌肉注射，1次/d，若B超监测卵泡仍不见破裂且P≤9.54nmol/L，则给予黄体酮注射液40mg肌肉注射，1次/d。添加孕酮转化内膜3或5天后行胚胎移植。
1.3分組
根据内膜转化日不同孕酮值分为4组。A组：P≤4.77 nmol/L， 孕酮转化子宫内膜3天后移植 D3 胚胎（n=82）; B组：P≤4.77 nmol/L， 孕酮转化子宫内膜5天后移植囊胚（n=108）; C组：P>4.77 nmol/L， 孕酮转化子宫内膜3天后移植 D3 胚胎（n=86）; D组：P>4.77 nmol/L， 孕酮转化子宫内膜5天后移植囊胚（n=116）。比较各组的生化妊娠率、临床妊娠率、早期流产率。
1.4胚胎复苏及移植
采用玻璃化快速冷冻冻融法，冷冻解冻方案的选择及试剂均按照本中心常规进行。D3胚胎复苏存活标准为完整细胞数>50%，囊胚复苏存活标准为囊胚腔的扩张。内膜转化日为D0，D3卵裂期胚胎解冻后过夜培养，囊胚移植前2h解冻，移植前行激光打孔辅助孵化。
1.5 观察指标
观察各组的临床妊娠率、早期流产率。移植后14d血hCG>25U/L为尿HCG阳性，28d B超检查宫腔内有可见孕囊或流产物中可见绒毛组织者为临床妊娠。
1.6数据统计
应用统计学软件SAS软件对数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（s）表示，计量资料采用率表示，计量资料采用方差ANOVA分析及卡方检验。P<0.05表示有统计学差异。
2结果
2.1四组患者的基本情况资料比较
四组患者年龄、BMI、内膜转化日子宫内膜厚度、内膜转化日雌激素水平比较无显著性差异（P>0.05），具有可比性（表1）。
2.2四组患者自然周期移植胚胎的临床结局比较
四组患者的移植胚胎数，及早期流产率比较无显著差异（P>0.05）。B，D组移植优质胚胎数显著低于AC组（P<0.05）。C组的尿HCG阳性率和临床妊娠率也是显著低于其它三组（P<0.05）（表2）。
3讨论
FET的治疗结局受诸多因素影响，如：子宫内膜的容受性、胚胎质量、胚胎与内膜的同步性等。子宫内膜容受性是子宫内膜接受受精卵着床并且发育成胚胎的能力，是影响胚胎移植的关键。自然周期冷冻胚胎移植是根据人卵泡自然发育及排卵的过程，选择合适时机进行冻融胚胎移植的方案。对于有规律排卵的患者，自然周期方案最为接近生理状态下胚胎着床的过程。如何判断合适的移植时机是自然周期方案的关键点，一般情况下我们试图通过确定其当月排卵时间来推算。 在正常月经周期，受精卵着床发生于月经周期第20-24天，即受精后6-7天，这个时期也称种植窗。种植窗开始在排卵后很短的一段时间，人类允许胚胎植入的窗口期仅为 4 d。临床上一般使用B超结合LH峰推测排卵时间进而确定移植时机。根据冷冻胚胎的天数，通常在排卵后3 d或5d 行冻融胚胎移植。由于个体上的差异，往往LH峰出现的时间，浓度以及LH出峰到排卵的时间都因人而异。国际上有研究以HCG注射日确定移植时机，以LH峰确定移植时机，还有综合LH峰和HCG扳机时间确定移植时机，我国学者有以排卵日和孕酮升高日来决定移植时机，有研究不同的孕酮转化内膜时间对临床结局的影响。不同的研究都表明冻融胚胎自然周期内膜准备方案的移植时机在临床和实验室很难做到人为的干预。
内膜转化的程度是受到孕激素浓度及作用时间长短来调节的。一般确定排卵日可以确定自然周期FET的时机。关于B 超监测排卵日依据血清孕激素预测 FET 结局的研究甚少。早卵泡期血清孕激素水平一般低于3.18 nmol/L，LH 峰时轻度升高，排卵后急剧升高。孕激素的作用使子宫内膜上皮向分泌期转化，调节许多着床相关的基因在着床期的子宫内膜表达，大量胞飲突出现在子宫腔上皮。有报道说明在新鲜周期，当HCG 日 P 水平过高时即使不影响卵母细胞和胚胎质量，但妊娠率会降低。可能是过早升高的 P水平使子宫内膜由增生期转为分泌期，子宫内膜种植窗口提前。李真等发现，P升高是由于注射HCG后导致的颗粒细胞过早黄素化，同时伴随LH升高。P 升高在胚胎着床率、临床妊娠率上明显低于 P未升高者，而在流产率上明显高于血清P未升高者。常淼等同样也认为血清P升高会造成子宫内膜种植窗提前，导致大多数胚胎和子宫内膜发育不同步，子宫内膜容受性下降，影响胚胎着床。Dong 建议，监测P上升结合B超检查，相比单用B 超监测排卵日来决定自然周期FET日获得更高的妊娠率。
本中心采用超声监测排卵，并结合激素水平确定移植时机，以排卵日来判断冷冻胚胎移植时机，排卵后开始使用孕酮转化内膜。本回顾性分析根据内膜转化日不同孕酮值以及移植的胚胎天数不同来分组。A，B 组为P≤4.77 nmol/L 时分别移植D3 胚胎和囊胚，C，D 组为P>4.77 nmol/L 时分别移植D3 胚胎和囊胚。由于囊胚移植尽量考虑单囊胚移植，B，D组（囊胚移植）的移植优质胚胎数显著低于A，C组（D3胚胎移植）。研究发现移植C组的尿HCG阳性率和临床妊娠率显著低于其它三组（P<0.05），考虑排卵日血清高孕酮对解冻移植D3天胚胎的影响更大，应该避免自然周期中出现排卵日孕酮增高时移植卵裂期胚胎。有可能是孕酮提前升高，子宫内膜过早转为分泌期，进而导致D3的孕激素受体下降不充分，内膜蜕膜化不完全。过高的孕激素使内膜与胚胎发育不同步，导致种植率下降。
然而同样的情况对于移植囊胚期胚胎，临床妊娠率不受明显影响，有可能与囊胚种植的窗口期要求较宽松有关。从我们的分析可以看出子宫内膜的种植窗对于D3的胚胎开放期比囊胚期要短，容受性对于囊胚期胚胎更高。自然妊娠状态下，D4-D5的子宫内膜对应的胚龄是8细胞（D3），有研究发现，内膜转化4-5天后移植4-8细胞的胚胎获得相对最高的妊娠率。董哲团队推断出D3的内膜并不适宜D3胚胎种植，排卵后第3天移植D3胚胎可能过早， 内膜的容受性是一段时间而不是特定的时间点。Dong 等报道自然周期FET以P决定移植日相应于以B超排卵决定移植日晚1 d，其妊娠率显著高于后者。Gomaa 等研究84例反复移植失败患者，通过内膜组织检查，发现激素替代周期有21 例患者的子宫内膜发育延迟，种植窗推后，通过调整孕酮添加的时间点，推后移植日，可使妊娠率显著提高。
综上所述，自然周期根据 B 超监测排卵，结合排卵后P上升情况选择适宜的胚胎移植时间，调整子宫内膜与胚胎的同步性，从而提高自然周期下冷冻胚胎移植妊娠率。
参考文献
[1]唐慧珍，高士友，邓朝晖，等.三种内膜准备方案在冻融胚胎移植中的结局分析[J].生殖医学杂志，2015，24：236—239.
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[10]喬岩岩，张俊博，侯高林，等.不同子宫内膜准备方案的冻融胚胎移植临床结局比较[J].中国优生与遗传杂志，2018， 26（ 8） ：118-120
[11]李秋圆，尹轶莎，陈圆辉，张翠莲，张少娣. 自然周期冻融胚胎移植中不同孕酮转化内膜时间临床结局分析[J].现代妇产科进展，2019，28（4），265-268.
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[15]常淼， 康丽宏， 卢伟波，等.HCG 孕酮水平对体外受精-胚胎移植患者妊娠结局的影响.[J]临床心身疾病杂志.2018. 24（3）：29-32.
[16] 肖君香，黄菊容.孕产妇分娩前后心身健康状况调查 [J] .临床心身疾病杂志 ， 2011 ， 17（4） ： 357-359.
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1资料与方法
1.1研究对象
回顾分析2017年3月至2019年9月于柳州市人民医院生殖医学科行自然周期FET的患者共392个周期。入组标准：①年龄25-45岁; ②月经周期规律（25～34d），有优势卵泡可正常排卵;③胚胎解冻后至少有1个优质胚胎可供移植，优质胚胎为 D3 卵裂期胚胎，或囊胚评分在3BB及以上。排除标准： ①子宫畸形; ②子宫内膜息肉或子宫肌瘤压迫宫腔者;③排卵日内膜厚度<8 mm。
1.2自然周期内膜准备方案
对月经规律且有排卵的患者在月经第10天起阴道B超监测卵泡及内膜，当优势卵泡直径≥14mm时每天监测血清促黄体生成素（LH），雌二醇（E2），孕酮（P）至出现血LH峰（≥20IU/L）;若优势卵泡直径≥18mm仍未出现血LH峰，当日肌肉注射人绒毛膜促性腺素（HCG，珠海丽珠）10000IU诱导排卵。自出现LH 峰或 HCG 注射当天开始再连续监测2日，每天监测卵泡及孕激素，若发生排卵均当天给予孕激素转化内膜： 黄体酮注射液（广州白云山明兴制药）20 mg肌肉注射，1次/d，若B超监测卵泡仍不见破裂且P≤9.54nmol/L，则给予黄体酮注射液40mg肌肉注射，1次/d。添加孕酮转化内膜3或5天后行胚胎移植。
1.3分組
根据内膜转化日不同孕酮值分为4组。A组：P≤4.77 nmol/L， 孕酮转化子宫内膜3天后移植 D3 胚胎（n=82）; B组：P≤4.77 nmol/L， 孕酮转化子宫内膜5天后移植囊胚（n=108）; C组：P>4.77 nmol/L， 孕酮转化子宫内膜3天后移植 D3 胚胎（n=86）; D组：P>4.77 nmol/L， 孕酮转化子宫内膜5天后移植囊胚（n=116）。比较各组的生化妊娠率、临床妊娠率、早期流产率。
1.4胚胎复苏及移植
采用玻璃化快速冷冻冻融法，冷冻解冻方案的选择及试剂均按照本中心常规进行。D3胚胎复苏存活标准为完整细胞数>50%，囊胚复苏存活标准为囊胚腔的扩张。内膜转化日为D0，D3卵裂期胚胎解冻后过夜培养，囊胚移植前2h解冻，移植前行激光打孔辅助孵化。
1.5 观察指标
观察各组的临床妊娠率、早期流产率。移植后14d血hCG>25U/L为尿HCG阳性，28d B超检查宫腔内有可见孕囊或流产物中可见绒毛组织者为临床妊娠。
1.6数据统计
应用统计学软件SAS软件对数据进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（s）表示，计量资料采用率表示，计量资料采用方差ANOVA分析及卡方检验。P<0.05表示有统计学差异。
2结果
2.1四组患者的基本情况资料比较
四组患者年龄、BMI、内膜转化日子宫内膜厚度、内膜转化日雌激素水平比较无显著性差异（P>0.05），具有可比性（表1）。
2.2四组患者自然周期移植胚胎的临床结局比较
四组患者的移植胚胎数，及早期流产率比较无显著差异（P>0.05）。B，D组移植优质胚胎数显著低于AC组（P<0.05）。C组的尿HCG阳性率和临床妊娠率也是显著低于其它三组（P<0.05）（表2）。
3讨论
FET的治疗结局受诸多因素影响，如：子宫内膜的容受性、胚胎质量、胚胎与内膜的同步性等。子宫内膜容受性是子宫内膜接受受精卵着床并且发育成胚胎的能力，是影响胚胎移植的关键。自然周期冷冻胚胎移植是根据人卵泡自然发育及排卵的过程，选择合适时机进行冻融胚胎移植的方案。对于有规律排卵的患者，自然周期方案最为接近生理状态下胚胎着床的过程。如何判断合适的移植时机是自然周期方案的关键点，一般情况下我们试图通过确定其当月排卵时间来推算。 在正常月经周期，受精卵着床发生于月经周期第20-24天，即受精后6-7天，这个时期也称种植窗。种植窗开始在排卵后很短的一段时间，人类允许胚胎植入的窗口期仅为 4 d。临床上一般使用B超结合LH峰推测排卵时间进而确定移植时机。根据冷冻胚胎的天数，通常在排卵后3 d或5d 行冻融胚胎移植。由于个体上的差异，往往LH峰出现的时间，浓度以及LH出峰到排卵的时间都因人而异。国际上有研究以HCG注射日确定移植时机，以LH峰确定移植时机，还有综合LH峰和HCG扳机时间确定移植时机，我国学者有以排卵日和孕酮升高日来决定移植时机，有研究不同的孕酮转化内膜时间对临床结局的影响。不同的研究都表明冻融胚胎自然周期内膜准备方案的移植时机在临床和实验室很难做到人为的干预。
内膜转化的程度是受到孕激素浓度及作用时间长短来调节的。一般确定排卵日可以确定自然周期FET的时机。关于B 超监测排卵日依据血清孕激素预测 FET 结局的研究甚少。早卵泡期血清孕激素水平一般低于3.18 nmol/L，LH 峰时轻度升高，排卵后急剧升高。孕激素的作用使子宫内膜上皮向分泌期转化，调节许多着床相关的基因在着床期的子宫内膜表达，大量胞飲突出现在子宫腔上皮。有报道说明在新鲜周期，当HCG 日 P 水平过高时即使不影响卵母细胞和胚胎质量，但妊娠率会降低。可能是过早升高的 P水平使子宫内膜由增生期转为分泌期，子宫内膜种植窗口提前。李真等发现，P升高是由于注射HCG后导致的颗粒细胞过早黄素化，同时伴随LH升高。P 升高在胚胎着床率、临床妊娠率上明显低于 P未升高者，而在流产率上明显高于血清P未升高者。常淼等同样也认为血清P升高会造成子宫内膜种植窗提前，导致大多数胚胎和子宫内膜发育不同步，子宫内膜容受性下降，影响胚胎着床。Dong 建议，监测P上升结合B超检查，相比单用B 超监测排卵日来决定自然周期FET日获得更高的妊娠率。
本中心采用超声监测排卵，并结合激素水平确定移植时机，以排卵日来判断冷冻胚胎移植时机，排卵后开始使用孕酮转化内膜。本回顾性分析根据内膜转化日不同孕酮值以及移植的胚胎天数不同来分组。A，B 组为P≤4.77 nmol/L 时分别移植D3 胚胎和囊胚，C，D 组为P>4.77 nmol/L 时分别移植D3 胚胎和囊胚。由于囊胚移植尽量考虑单囊胚移植，B，D组（囊胚移植）的移植优质胚胎数显著低于A，C组（D3胚胎移植）。研究发现移植C组的尿HCG阳性率和临床妊娠率显著低于其它三组（P<0.05），考虑排卵日血清高孕酮对解冻移植D3天胚胎的影响更大，应该避免自然周期中出现排卵日孕酮增高时移植卵裂期胚胎。有可能是孕酮提前升高，子宫内膜过早转为分泌期，进而导致D3的孕激素受体下降不充分，内膜蜕膜化不完全。过高的孕激素使内膜与胚胎发育不同步，导致种植率下降。
然而同样的情况对于移植囊胚期胚胎，临床妊娠率不受明显影响，有可能与囊胚种植的窗口期要求较宽松有关。从我们的分析可以看出子宫内膜的种植窗对于D3的胚胎开放期比囊胚期要短，容受性对于囊胚期胚胎更高。自然妊娠状态下，D4-D5的子宫内膜对应的胚龄是8细胞（D3），有研究发现，内膜转化4-5天后移植4-8细胞的胚胎获得相对最高的妊娠率。董哲团队推断出D3的内膜并不适宜D3胚胎种植，排卵后第3天移植D3胚胎可能过早， 内膜的容受性是一段时间而不是特定的时间点。Dong 等报道自然周期FET以P决定移植日相应于以B超排卵决定移植日晚1 d，其妊娠率显著高于后者。Gomaa 等研究84例反复移植失败患者，通过内膜组织检查，发现激素替代周期有21 例患者的子宫内膜发育延迟，种植窗推后，通过调整孕酮添加的时间点，推后移植日，可使妊娠率显著提高。
综上所述，自然周期根据 B 超监测排卵，结合排卵后P上升情况选择适宜的胚胎移植时间，调整子宫内膜与胚胎的同步性，从而提高自然周期下冷冻胚胎移植妊娠率。
参考文献
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