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瘢痕疙瘩（Keloid）是一种纤维增生性疾病，组织学特点是由多形、紧密堆积的原纤维组成的大而粗的胶原纤维，在超微结构下，瘢痕疙瘩内成纤维细胞周围围绕无定形细胞外物质。瘢痕疙瘩在全球各种类型皮肤人群都可以发生。肤色越深，形成瘢痕疙瘩的危险性越高，已有报道在一个以黑肤色为主的人群中，瘢痕疙瘩的发生率高达16%。女性和男性患瘢痕疙瘩的可能性是相等的，尽管女性的某些行为包括穿耳洞可引起瘢痕疙瘩，且明显多于男性。有报道瘢痕疙瘩可发生于所有年龄，但是在儿童和老年人中并不常见[1-2]。瘢痕疙瘩高于皮肤表面。起始为粉色到紫红色，常有疼痛、瘙痒。其上方表皮光滑，真皮部分则触之坚实。瘢痕疙瘩发病机制复杂，存在种族和个体差异，目前尚无十分理想的治疗方案[3]。瘢痕疙瘩影响外貌，尤其发生在面部，可妨碍临近组织的正常运动，它可能出现在身体的任何部位，但常见于耳垂，躯干上部和三角肌部位[4-6]，瘢痕疙瘩很少发生于面部中央，眼睑和生殖器部位。痤疮、感染、烧伤和皮肤穿孔可诱发瘢痕疙瘩产生[7]。
瘢痕疙瘩有家族倾向性。早期研究显示，瘢痕疙瘩的遗传是常染色体隐性遗传，但一项对14个家系的回顾性研究提示：它为常染色体显性遗传的模式，伴不完全的临床外显率和不同的表达。目前认为该病是一种基因与环境因素共同作用的多基因复杂性疾病。有关研究表明免疫遗传因素在瘢痕疙瘩的发病中起着重要作用[8-10]。寻找免疫遗传相关易感基因并探讨其在瘢痕疙瘩中的发病作用，是揭示疾病病因和发病机制的重要途径，对疾病的预防和治疗方案的改进具有重要意义，同时也可能揭示基底成纤维细胞异常增殖的分子遗传学机制，从而有助于其他瘢痕性疾病的研究。目前，国内对瘢痕疙瘩遗传学的研究多集中在瘢痕疙瘩易感基因的搜寻上，其中较多的研究是p53基因、FAS 基因、c - myc、ras 基因、Bcl-2 家族、ICE 家族等各种凋亡基因等相关性研究[11-15]，多数研究仅仅停留在探索性阶段，迄今尚未有统一的定论。
1 HLA-I类抗原及其基因与瘢痕疙瘩
目前，免疫遗传学因素在异常愈合的重要性越来越受到重视。许多证据表明瘢痕疙瘩的异常增生与免疫因素有关。Santucci 等[10]在研究中发现瘢痕疙瘩皮损组织真皮层包含大量CD3+， CD45RO+， 和CD4+T淋巴细胞浸润。近年来，有关瘢痕疙瘩相关免疫遗传基因的研究日渐增多。研究热点主要在组织相容性特别复合体（MHC）与瘢痕疙瘩相关性。自从人类白细胞抗原（HLA）系统被发现，MHC与许多疾病相关性已经建立。主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC） 是某一染色体上的一群紧密连锁的基因群，它所编码的抗原，决定着机体组织相容性，且与免疫应答和免疫调节相关。人类的MHC，即编码HLA的基因群，称为HLA复合体[16]。HLA复合体定位于人第6号染色体短臂的一个狭窄区域，由一群紧密连锁的基因组成。该区域DNA片段长度约3000～4000kb，占整个人类基因组的1/3000。近年来，由于分子生物学技术，尤其PCR技术的发展，促使HLA研究日新月异。目前已知，HLA是由常染色体上功能、结构相异的三类基因组成，它们紧密连锁，并作为一个遗传单位从亲代遗传给子代。HLA-I类、Ⅱ类基因编码的抗原分布于不同的细胞表面，作为细胞间的识别标记而诱发同种免疫反应和调节细胞间相互作用。Ⅲ类基因编码血清中某些蛋白成分。因此，人们相信HLA基因直接或间接参与了疾病的发生。
I类基因主要包括HLA-A、HLA-B、HLA-C等位基因，其产物称为I类抗原。HLA-I类分子由二条多肽链靠共价键组成的异二聚体膜蛋白，一条是由HLA基因编码的α链，具有高度多态性；另一条为第15号染色体上的非HLA基因所编码的β链。HLA-I类分子广泛分布于所有有核细胞、血小板及网织红细胞膜表面，外周血白细胞和淋巴结、脾脏中淋巴细胞含量最多，参与递呈外来抗原给CD8T细胞。Laurentaci 和 Dioguardi[17]在1977年首先报道HLA-B14 and B16抗原与瘢痕疙瘩发病明显相关后，国内外对HLA与瘢痕疙瘩的关系给予较大关注。在世界许多人种做过研究，肯定了遗传因素在瘢痕疙瘩中的重要性。由于报道的人种不同，HLA出现的频率也不同。例如，有国外研究报道[18]，在HLA-B14，-B21，-Bw16，-Bw35和A血型与异常瘢痕有较密切的关系。国内陆闻生等[19]利用序列特异性引物-多聚酶链反应法检测发现HLA-A*3， -A*25， -B*07， -Cw*0802与瘢痕疙瘩发病有很强的联系，同时与单倍型有关[19]。
2 HLA-Ⅱ抗原及其基因与瘢痕疙瘩
HLA-Ⅱ类分子为HLA-Ⅱ类基因的表达产物，包括HLA-DR，HLA-DQ，HLA-DP分子。HLA-Ⅱ类基因分子由α链和β链组成的异二聚体，二条多肽链的基本结构相似均由HLA基因编码，具有多态性。整个分子分为4个区：胞浆区、跨膜区、免疫球蛋白区、肽结合区。HLAⅡ类抗原分子分布不如I类抗原广泛，主要在B细胞和抗原递呈细胞上（如朗格汉斯细胞），活化T细胞、某些组织内皮细胞。HLA-Ⅱ类抗原与免疫应答和免疫调节有关，其表达调节主要发生在转录水平。T细胞对外来刺激的应答，必须先通过受体来识别抗原递呈细胞上的Ⅱ抗原。
1989年，Rossi等[20]报道瘢痕疙瘩与DR5和DQW3相关。陈东阳[21]课题组通过PCR-SSP方法观察发现，瘢痕疙瘩与HLA-DQ5基因呈正相关，而与HLA-DR17和HLA-DQ8基因呈负相关。随后陆闻生等发现DQA1*0104，-DQB1*0501和-DQB1*0503， HLA- DRB1*15等4个基因位点及10个单倍体与中国汉族人瘢痕疙瘩密切相关[22-24]。随后，国内外一些研究人员又发现瘢痕疙瘩与一些HLA-Ⅱ类抗原相关，但由于选择研究人群、种族不同，结果不尽一致 [25-27]。在瘢痕疙瘩中，HLA-Ⅱ类分子在局部免疫反应中发挥了不可替代的作用。瘢痕疙瘩患者HLA-Ⅱ类抗原的含量高于正常人，说明瘢痕疙瘩患者外周血单个核细胞HLA-DR，-DQ-DP分子的表达量增加，提示瘢痕疙瘩的超常增生可能与免疫遗传有关。临床研究发现在同样部位、同样致伤因素作用下，大部分人能正常愈合，而少部分具有瘢痕体质的人形成异常瘢痕现象。本质可能是由HLA控制的免疫遗传所引成。遗传因素不同的人群，对自身或外来的物质刺激的反应不同，当机体接受同一刺激时，处于高应答状态的个体易引起免疫应答反应，处于低应答状态的个体不易发生反应。因此，推测局部的创伤是一种诱发因素，而HLA的免疫遗传特性可能在本质上构成了异常瘢痕形成的基础。 3 小结
综上所述，虽然HLA与瘢痕疙瘩关系的研究近年来取得了不少进展，但尚处于探索阶段。随着对HLA基因的充分阐明，将会发现更多与瘢痕疙瘩相关的HLA基因位点，但HLA与疾病关系较为复杂，同一种疾病在不同人种中与不同HLA相关，而且存在不同民族、不同地区的HLA分子多态性问题，以往的研究策略、实验技术、分析手段基本上是采用单基因遗传病的模式和分析方法，因而有一定欠缺之处。因此，在分析HLA与瘢痕疙瘩关系时应采取综合分析的原则。随着分子生物学技术的发展，相信会有更多新的瘢痕疙瘩与HLA相关的基因点位被发现，从而有望通过基因工程早期诊断和治疗本病。
[参考文献]
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[2]Marneros AG，Norris JE，Olsen BR，et al. Clinical genetics of familial keloids[J]. Arch Dermatol，2001，137（11）：1429-1434.
[3]Bran GM，Goessler UR，Hormann K，et al. Keloids： current concepts of pathogenesis （review）[J].Int J Mol Med，2009，24（3）：283-293.
[4]Bayat A，McGrouther DA，Ferguson MW.Skin scarring[J].BMJ，2003，326（7380）：88-92.
[5]Brown BC，McKenna SP，Siddhi K，et al. The hidden cost of skin scars： quality of life after skin scarring[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2008，61（9）：1049-1058.
[6]Olaitan PB.Keloids： Assessment of effects and psychosocial-impacts on subjects in a black African population[J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol，2009，75（4）： 368-372.
[7]Brown BC，McKenna SP，Siddhi K，et al. The hidden cost of skin scars： Quality of life after skin scarring[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2008，61（9）：1049-1058.
[8]Shih B，Bayat A.Genetics of keloid scarring[J].Arch Dermatol Res，2010，302（5）：319-339.
[9]Chin D，Boyle GM，Theile DR，et al.The human genome and gene expression profiling[J]. J Plast Reconstr Aesthet Surg，2006，59（9）： 902-911.
[10]Santucci M，Borgognoni L，Reali UM，et al. Keloids and hypertrophic scars of Caucasians show distinctive morphologic and immunophenotypic profiles[J].Virchows Arch， 2001，438（5）： 457-463.
[11]Smith JC，Boone BE，Opalenik SR，et al.Gene profiling of keloid fibroblasts shows altered expression in multiple fibrosis-associated pathways[J]. J Investigat Dermatol， 2008，128 （5）：1298-1310.
[12]Naitoh M，Kubota H，Ikeda M，et al. Gene expression in human keloids is altered from dermal to chondrocytic and osteogenic lineage[J].Genes to Cells，2005，10（11）：1081-1091.
[13]Bayat A，Walter JM，Bock O，et al.Genetic susceptibility to keloid disease： mutation screening of the TGFbeta3 gene[J]. British J of Plastic Surgery，2005，58（7）：914-921.
[14]Satish L，Lyons-Weiler J，Hebda PA，et al .Wound Repair Regen. Gene expression patterns in isolated keloid fibroblasts[J]. Wound Rep Reg，2006，14（4）：463-470.
[15]Seifert O，Bayat A，Geffers R，et al. Identification of unique gene expression patterns within different lesional sites of keloids[J].Wound Rep Reg，2008，16（2）：254-265 . [16]Rapin N，Hoof I，Lund O，et al.MHC motif viewer[J].Immunogenetics，2008，60（12）：759-765.
[17]Olabanji JK，Onayemi O，Olasode OA，et al. Keloids： An old problem still searching for a solution[J].Surgical Practice，2005，9： 2-7.
[18]Berman B，Bieley HC. Keloids[J].J Am Acad Dermatol，1995，33（1）：117-123.
[19]Lu WS，Cai LQ，Wang ZX，et al.Association of HLA class I alleles with keloids in Chinese Han individuals[J].Hum Immunol， 2010，71（4）：418-422.
[20]Rossi A，Bozzi M.HLA and keloids： antigenic frequency and therapeutic response[J].Ital Dermatol Venereol，1989，124 （7-8）：341-344.
[21]Chen Dong-Ming， Li Sheng， Bao Wei -Han. Study on correlation between H LA class Ⅱ gene and keloids[J]. Chin Anatomy，2004，27（6）：589-591.
[22]Lu WS，Zuo XB，Wang ZX，et al.Association of HLA haplotype with keloids in Chinese Hans[J]. Burns，2011，37（5）：794-799.
[23]Lu WS，Wang JF，Yang S，et al.Association of HLA-DQA1 and DQB1 alleles with keloids in Chinese Hans[J].J Dermatol Sci，2008，52（2）：108-117.
[24]Lu WS，Zhang WY，Li Y，et al.Association of HLA-DRB1 alleles with keloids in Chinese Han individuals[J].Tissue Antigens，2010，76（4）：276-281.
[25]Brown JJ，Ollier WE，Thomson W，et al. Positive association of HLA-DRB1*15 with keloid disease in Caucasians[J].Int J Immunogenet，2008，35（4-5）：303-307.
[26]Brown JJ，Ollier WE，Arscott G，et al. Association of HLA-DRB1* and keloid disease in an Afro-Caribbean population[J].Clin Exp Dermatol，2010 35（3）：305-310.
[27]Shih B1，Bayat A.Comparative genomic hybridisation analysis of keloid tissue in Caucasians suggests possible involvement of HLA-DRB5 in disease pathogenesis[J].Arch Dermatol Res，2012，304（3）：241-249.
[收稿日期]2014-09-11 [修回日期]2014-10-14
编辑/李阳利
瘢痕疙瘩有家族倾向性。早期研究显示，瘢痕疙瘩的遗传是常染色体隐性遗传，但一项对14个家系的回顾性研究提示：它为常染色体显性遗传的模式，伴不完全的临床外显率和不同的表达。目前认为该病是一种基因与环境因素共同作用的多基因复杂性疾病。有关研究表明免疫遗传因素在瘢痕疙瘩的发病中起着重要作用[8-10]。寻找免疫遗传相关易感基因并探讨其在瘢痕疙瘩中的发病作用，是揭示疾病病因和发病机制的重要途径，对疾病的预防和治疗方案的改进具有重要意义，同时也可能揭示基底成纤维细胞异常增殖的分子遗传学机制，从而有助于其他瘢痕性疾病的研究。目前，国内对瘢痕疙瘩遗传学的研究多集中在瘢痕疙瘩易感基因的搜寻上，其中较多的研究是p53基因、FAS 基因、c - myc、ras 基因、Bcl-2 家族、ICE 家族等各种凋亡基因等相关性研究[11-15]，多数研究仅仅停留在探索性阶段，迄今尚未有统一的定论。
1 HLA-I类抗原及其基因与瘢痕疙瘩
目前，免疫遗传学因素在异常愈合的重要性越来越受到重视。许多证据表明瘢痕疙瘩的异常增生与免疫因素有关。Santucci 等[10]在研究中发现瘢痕疙瘩皮损组织真皮层包含大量CD3+， CD45RO+， 和CD4+T淋巴细胞浸润。近年来，有关瘢痕疙瘩相关免疫遗传基因的研究日渐增多。研究热点主要在组织相容性特别复合体（MHC）与瘢痕疙瘩相关性。自从人类白细胞抗原（HLA）系统被发现，MHC与许多疾病相关性已经建立。主要组织相容性复合体（major histocompatibility complex，MHC） 是某一染色体上的一群紧密连锁的基因群，它所编码的抗原，决定着机体组织相容性，且与免疫应答和免疫调节相关。人类的MHC，即编码HLA的基因群，称为HLA复合体[16]。HLA复合体定位于人第6号染色体短臂的一个狭窄区域，由一群紧密连锁的基因组成。该区域DNA片段长度约3000～4000kb，占整个人类基因组的1/3000。近年来，由于分子生物学技术，尤其PCR技术的发展，促使HLA研究日新月异。目前已知，HLA是由常染色体上功能、结构相异的三类基因组成，它们紧密连锁，并作为一个遗传单位从亲代遗传给子代。HLA-I类、Ⅱ类基因编码的抗原分布于不同的细胞表面，作为细胞间的识别标记而诱发同种免疫反应和调节细胞间相互作用。Ⅲ类基因编码血清中某些蛋白成分。因此，人们相信HLA基因直接或间接参与了疾病的发生。
I类基因主要包括HLA-A、HLA-B、HLA-C等位基因，其产物称为I类抗原。HLA-I类分子由二条多肽链靠共价键组成的异二聚体膜蛋白，一条是由HLA基因编码的α链，具有高度多态性；另一条为第15号染色体上的非HLA基因所编码的β链。HLA-I类分子广泛分布于所有有核细胞、血小板及网织红细胞膜表面，外周血白细胞和淋巴结、脾脏中淋巴细胞含量最多，参与递呈外来抗原给CD8T细胞。Laurentaci 和 Dioguardi[17]在1977年首先报道HLA-B14 and B16抗原与瘢痕疙瘩发病明显相关后，国内外对HLA与瘢痕疙瘩的关系给予较大关注。在世界许多人种做过研究，肯定了遗传因素在瘢痕疙瘩中的重要性。由于报道的人种不同，HLA出现的频率也不同。例如，有国外研究报道[18]，在HLA-B14，-B21，-Bw16，-Bw35和A血型与异常瘢痕有较密切的关系。国内陆闻生等[19]利用序列特异性引物-多聚酶链反应法检测发现HLA-A*3， -A*25， -B*07， -Cw*0802与瘢痕疙瘩发病有很强的联系，同时与单倍型有关[19]。
2 HLA-Ⅱ抗原及其基因与瘢痕疙瘩
HLA-Ⅱ类分子为HLA-Ⅱ类基因的表达产物，包括HLA-DR，HLA-DQ，HLA-DP分子。HLA-Ⅱ类基因分子由α链和β链组成的异二聚体，二条多肽链的基本结构相似均由HLA基因编码，具有多态性。整个分子分为4个区：胞浆区、跨膜区、免疫球蛋白区、肽结合区。HLAⅡ类抗原分子分布不如I类抗原广泛，主要在B细胞和抗原递呈细胞上（如朗格汉斯细胞），活化T细胞、某些组织内皮细胞。HLA-Ⅱ类抗原与免疫应答和免疫调节有关，其表达调节主要发生在转录水平。T细胞对外来刺激的应答，必须先通过受体来识别抗原递呈细胞上的Ⅱ抗原。
1989年，Rossi等[20]报道瘢痕疙瘩与DR5和DQW3相关。陈东阳[21]课题组通过PCR-SSP方法观察发现，瘢痕疙瘩与HLA-DQ5基因呈正相关，而与HLA-DR17和HLA-DQ8基因呈负相关。随后陆闻生等发现DQA1*0104，-DQB1*0501和-DQB1*0503， HLA- DRB1*15等4个基因位点及10个单倍体与中国汉族人瘢痕疙瘩密切相关[22-24]。随后，国内外一些研究人员又发现瘢痕疙瘩与一些HLA-Ⅱ类抗原相关，但由于选择研究人群、种族不同，结果不尽一致 [25-27]。在瘢痕疙瘩中，HLA-Ⅱ类分子在局部免疫反应中发挥了不可替代的作用。瘢痕疙瘩患者HLA-Ⅱ类抗原的含量高于正常人，说明瘢痕疙瘩患者外周血单个核细胞HLA-DR，-DQ-DP分子的表达量增加，提示瘢痕疙瘩的超常增生可能与免疫遗传有关。临床研究发现在同样部位、同样致伤因素作用下，大部分人能正常愈合，而少部分具有瘢痕体质的人形成异常瘢痕现象。本质可能是由HLA控制的免疫遗传所引成。遗传因素不同的人群，对自身或外来的物质刺激的反应不同，当机体接受同一刺激时，处于高应答状态的个体易引起免疫应答反应，处于低应答状态的个体不易发生反应。因此，推测局部的创伤是一种诱发因素，而HLA的免疫遗传特性可能在本质上构成了异常瘢痕形成的基础。 3 小结
综上所述，虽然HLA与瘢痕疙瘩关系的研究近年来取得了不少进展，但尚处于探索阶段。随着对HLA基因的充分阐明，将会发现更多与瘢痕疙瘩相关的HLA基因位点，但HLA与疾病关系较为复杂，同一种疾病在不同人种中与不同HLA相关，而且存在不同民族、不同地区的HLA分子多态性问题，以往的研究策略、实验技术、分析手段基本上是采用单基因遗传病的模式和分析方法，因而有一定欠缺之处。因此，在分析HLA与瘢痕疙瘩关系时应采取综合分析的原则。随着分子生物学技术的发展，相信会有更多新的瘢痕疙瘩与HLA相关的基因点位被发现，从而有望通过基因工程早期诊断和治疗本病。
[参考文献]
[1]Thompson LD.Skin keloid[J].Ear Nose Throat J，2004，83（8）：519.
[2]Marneros AG，Norris JE，Olsen BR，et al. Clinical genetics of familial keloids[J]. Arch Dermatol，2001，137（11）：1429-1434.
[3]Bran GM，Goessler UR，Hormann K，et al. Keloids： current concepts of pathogenesis （review）[J].Int J Mol Med，2009，24（3）：283-293.
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[5]Brown BC，McKenna SP，Siddhi K，et al. The hidden cost of skin scars： quality of life after skin scarring[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2008，61（9）：1049-1058.
[6]Olaitan PB.Keloids： Assessment of effects and psychosocial-impacts on subjects in a black African population[J]. Indian J Dermatol Venereol Leprol，2009，75（4）： 368-372.
[7]Brown BC，McKenna SP，Siddhi K，et al. The hidden cost of skin scars： Quality of life after skin scarring[J].J Plast Reconstr Aesthet Surg，2008，61（9）：1049-1058.
[8]Shih B，Bayat A.Genetics of keloid scarring[J].Arch Dermatol Res，2010，302（5）：319-339.
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[15]Seifert O，Bayat A，Geffers R，et al. Identification of unique gene expression patterns within different lesional sites of keloids[J].Wound Rep Reg，2008，16（2）：254-265 . [16]Rapin N，Hoof I，Lund O，et al.MHC motif viewer[J].Immunogenetics，2008，60（12）：759-765.
[17]Olabanji JK，Onayemi O，Olasode OA，et al. Keloids： An old problem still searching for a solution[J].Surgical Practice，2005，9： 2-7.
[18]Berman B，Bieley HC. Keloids[J].J Am Acad Dermatol，1995，33（1）：117-123.
[19]Lu WS，Cai LQ，Wang ZX，et al.Association of HLA class I alleles with keloids in Chinese Han individuals[J].Hum Immunol， 2010，71（4）：418-422.
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[22]Lu WS，Zuo XB，Wang ZX，et al.Association of HLA haplotype with keloids in Chinese Hans[J]. Burns，2011，37（5）：794-799.
[23]Lu WS，Wang JF，Yang S，et al.Association of HLA-DQA1 and DQB1 alleles with keloids in Chinese Hans[J].J Dermatol Sci，2008，52（2）：108-117.
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[收稿日期]2014-09-11 [修回日期]2014-10-14
编辑/李阳利