【摘 要】
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目的 脊髓小脑共济失调Ⅲ型(spinocerebellar ataxia type 3,SCA3)/马查多.约瑟夫病(Machado-Joseph disease,MJD)是MJD-1基因中编码谷氨酰胺的密码子CAG的数量非正常扩增引
【机 构】
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中国科学技术大学合肥微尺度物质科学国家实验室,Laboratory of Molecular Neuropathology
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目的 脊髓小脑共济失调Ⅲ型(spinocerebellar ataxia type 3,SCA3)/马查多.约瑟夫病(Machado-Joseph disease,MJD)是MJD-1基因中编码谷氨酰胺的密码子CAG的数量非正常扩增引起的一种多聚谷氨酰胺疾病,也是神经退行性疾病的一种.该病的主要病理特征为突变的ataxin-3在患者易感脑区的神经元胞核内聚集形成核内包涵体,但其致病机制和突变蛋白在核内聚集的机制仍不清楚.本研究是为了探讨突变型ataxin-3的病理学特性以及其聚集特性.方法 将野生型ataxin-3及不同多聚谷氨酰胺长度的突变型ataxin-3片段共转染到人胚胎.肾细胞(HEK293 cells)和鼠成神经母细胞(neuroblastoma cells)中,用荧光显微镜观察.共转染48小时后,收集在细胞中表达的蛋白,用免疫印迹、免疫共沉淀和GST-pull down实验检测蛋白的表达及结合.结果 用荧光显微镜观察到突变型ataxin-3片段在细胞内形成聚集,其聚集体上募集有野生型全长ataxin-3;突变型和野生型ataxin-3在细胞内聚集体上有共定位现象.野生型ataxin-3片段并不形成聚集体,与野生型全长ataxin-3在细胞内无聚集现象发生.免疫共沉淀技术及GST-pulldown实验显示,突变型ataxin-3片段与野生型全长ataxin-3在相互作用,且该作用强度呈现出多聚谷氨酰胺长度依赖性.结论 结果提示,野生型ataxin-3通过与突变型ataxin-3片段的相互作用沉积于突变片段形成的聚集体中,这可能影响野生型ataxin-3的正常功能,进而可能对脊髓小脑共济失调Ⅲ型(SCA3)/马查多-约瑟夫病(MJD)的发病产生影响.
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