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在AD病人脑内增加神经发生可有效改善认知功能,饮食限制( DR)能够增加成年哺乳动物脑内的神经发生,而机制不明。为明确饮食限制促进3×Tg-AD小鼠海马DG区神经发生并改善认知功能障碍,进一步阐明GSK-3β激活在饮食限制促进神经发生中起重要作用,为AD的防治提供新的策略,我们合成了降低小鼠GSK-3β表达的shRNA,并将其连接入慢病毒转染载体,注射入小鼠双侧海马DG区,小鼠饮食限制或正常饮食12周。结果发现:限制饮食后血糖明显下降,恢复饮食后血糖回到正常,饮食限制能够增强胰岛素的敏感性;饮食限制可明显增强小鼠的学习和记忆能力,促进海马DG区神经发生,并增强GSK-3β活性,而降低GSK-3β的表达后,新生神经元的数量减少;饮食限制可抑制PI3K/Akt通路,也可增强AMPK活性;而GSK-3β活性升高可能通过增加CREB的表达。结论:饮食限制通过激活GSK-3β进而增加海马DG区的神经发生,其机制可能通过胰岛素信号通路抑制PI3K/Akt通路,也可能通过激活AMPK信号通路,进而抑制PI3K/Akt通路,结果导致GSK-3β的激活,并进一步增加CREB的表达和活性。