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【摘要】内分泌副肿瘤综合征（EPNS）可以使患者的临床过程，治疗反应，预后变得复杂。前列腺癌是第二易发生EPNS的泌尿系统恶性肿瘤，前列腺癌EPNS是由恶性前列腺癌细胞产生异位特定的分泌成分引起，发生EPNS的前列腺癌表现出广泛的恶性潜能。这些综合征往往发生在晚期和侵袭性阶段。临床上新的治疗方法提高了前列腺癌患者的生存时间从而使EPNS的发生更常见，最重要的是异位库欣综合征、恶性肿瘤体液性高钙血症、抗利尿激素分泌不当综合征、Stauffer综合征，通常是预后不良的标志。
【关键词】前列腺癌 ;内分泌副肿瘤综合征
【中图分类号】R737.25 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）03-214-01
部分恶性及非恶性肿瘤患者可出现一些特殊的与疾病原发部位或转移灶无直接相关的症候群，称为副肿瘤综合征（PNS）。前列腺癌是继肾细胞癌之后第二个易发EPNS的泌尿系恶性肿瘤，其具有产生和分泌各种肽类激素的能力，导致各种内分泌和代谢紊乱的发生，从而产生内分泌副肿瘤综合征。
一：库欣综合症
副肿瘤性库欣综合征虽然最常见于肺小细胞癌，但与前列腺癌同样有关，且主要见于前列腺小细胞癌（sCC）。它是由过量的促肾上腺皮质腺激素（ACTH），皮质素原（POMC）或促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）引起的血清皮质醇过量引起的，过量的ACTH导致不受负反馈调节的肾上腺机能亢进，最终导致雄激素的产生过量[1]。在57%的异位库欣综合征患者中存在在明显低钾血症，因此前列腺癌患者的临床管理上应该特别关注这种情况[2]。同时运用影像学排除垂体和肾上腺病因。
二：高钙血症
多达20%的癌症患者可见高钙血症。癌症中甲状旁腺激素，前列腺素E和破骨细胞激活因子与高钙血症的发生密切相关，可能还存在其他发病机制[3]。恶性肿瘤高钙血症分两种类型：恶性肿瘤体液性高钙血症（HHM）;骨或其他器官组织转移引起的高钙血症。HHM是最常见的EPNS，在高钙血症病例中高达30%或更多。临床上，一些患者表现出非特异性症状如虚弱，恶心，便秘，嗜睡，精神错乱等，但存在更严重和特异性症状如非常高的血钙（>18 mg/dl）及导致的休克和死亡等。重要的是发病症状较急时，可以不伴低血磷和骨转移。肿瘤本身治疗通常可以消退高钙血症，很少需要直接治疗，治疗的主要目标是恢复患者的电解质平衡和血容量，以避免高钙血症的急性并发症。水合作用，双膦酸盐和降钙素可能有一定作用。
三：抗利尿激素分泌不当综合征
抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）的特征是血清低钠血症和低渗透压，尿渗透压正常或增加，肾，甲状腺及肾上腺功能正常。病理机制包括肿瘤细胞产生的抗利尿激素（ADH，也称为精氨酸加压素）和心房钠尿肽（ANP），抗利尿激素導致自由水重吸收增加， ANP具有利尿钠和抗利尿作用。体外研究已经证实了SIADH与肿瘤细胞产生异位ADH的关系[4]，免疫印迹及核酸杂交在肺小细胞癌和低钠血症患者的肿瘤和肿瘤细胞系中产生ADH mRNA，同样通过放射免疫和抗利尿剂活性的生物测定，也在肺小细胞癌中检测到ADH。SIADH具有潜在危及生命的神经损伤性质，在副肿瘤性SIADH中，当个体摄入水时，血浆渗透压降低通常不会抑制ADH的释放，导致稀释性低钠血症和相关症状：恶心，呕吐，意识状态改变和抽搐。
四： Stauffer综合征
Stauffer综合征也称为肾源性肝功能不良综合征，1961年由MH Stauffer描述为未分化肾细胞癌患者的肝功能障碍和非转移性肝内胆汁淤积[5]，主要见于肾细胞癌，前列腺癌亦有报道。其特点是肝酶升高以及肝脏合成产物水平异常，66%的患者存在天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT） 丙氨酸转氨酶（ALT） 和凝血酶原时间延长，54%和27%的Stauffer综合征患者的丙种球蛋白和胆红素水平升高、血沉加快、低蛋白血症、血小板增多[6]。肝脏病理学检查可能包括正常的组织学结果或不同程度的反应性肝炎，免疫细胞浸润和发生在肝小叶中间区域的肝窦扩张及胆汁淤积[7]，肝功能损害的程度与肝组织学之间无直接关系。临床上，患者可能出现肝脾肿大，发热和体重减轻，黄疸。
五：总结
内分泌副肿瘤生物活性物质（激素，肽或细胞因子）产生的确切发生机制尚不清楚。根据随机遗传去阻遏理论，由于突变或表观遗传变化引起正常无活性基因的激活;许多非内分泌组织分泌物质用于自分泌控制，这可能通过肿瘤形成增强;基于细胞分化的逐步不可逆抑制假说，分泌生物活性物质的基因在肿瘤细胞中可能在相对早期过表达。前列腺癌存活率的提高可能会增加EPNS的发生率。EPNS可在临床确诊前列腺癌前表现出来，其有明确的致病途径，相对容易诊断并采取有效治疗措施。识别这些综合征可以提高对前列腺癌患者的诊治及生存时间。
参考文献
[1]Newell-Price J， Trainer PBM. The Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushing’s Syndrome and Pseuo Cushing’s States[J]. Endocrine Reviews， 1998，19（5）：647-672.
[2]Torpy DJ， Mullen N， Ilias I， et al. Association of hypertension and hypokalemia with Cushing's syndrome caused by ectopic ACTH secretion： a series of 58 cases[J]. Annals of the New York Academy of Sciences， 2002，970（1）：134-144.
[3]Murray TM ，Josse RG ，HeerscheJN . Hypercalcemia and cancer an update[J]. Canadian Medical Association Journal， 1978，119（8）：915-920.
[4]Thajudeen B， Salahudeen AK. Role of tolvaptan in the management of hyponatremia in patients with lung and other cancers： current data and future perspectives[J]. Cancer Management and Research， 2016，8：105-114.
[5]Stauffer JM， Granville GE， Law SW. Recurrent hypoglycemia and retroperitoneal fibrosarcoma[J]. N Engl J Med， 1961，265（20）：979-982.
[6]Karakolios A， Kasapis C， Kallinikidis T， et al. Cholestatic jaundice as a paraneoplastic manifestation of prostate adenocarcinoma[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2003，1（6）：480-483.
[7]Ravindranathan D， Hitron EE， Russler GA， et al. Metastatic Prostate Cancer Manifesting as Cholestatic Jaundice： A Case Report and Review of the Literature[J]. Case Reports in Oncological Medicine， 2018，2018：1809432-1809434.
【关键词】前列腺癌 ;内分泌副肿瘤综合征
【中图分类号】R737.25 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2020）03-214-01
部分恶性及非恶性肿瘤患者可出现一些特殊的与疾病原发部位或转移灶无直接相关的症候群，称为副肿瘤综合征（PNS）。前列腺癌是继肾细胞癌之后第二个易发EPNS的泌尿系恶性肿瘤，其具有产生和分泌各种肽类激素的能力，导致各种内分泌和代谢紊乱的发生，从而产生内分泌副肿瘤综合征。
一：库欣综合症
副肿瘤性库欣综合征虽然最常见于肺小细胞癌，但与前列腺癌同样有关，且主要见于前列腺小细胞癌（sCC）。它是由过量的促肾上腺皮质腺激素（ACTH），皮质素原（POMC）或促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）引起的血清皮质醇过量引起的，过量的ACTH导致不受负反馈调节的肾上腺机能亢进，最终导致雄激素的产生过量[1]。在57%的异位库欣综合征患者中存在在明显低钾血症，因此前列腺癌患者的临床管理上应该特别关注这种情况[2]。同时运用影像学排除垂体和肾上腺病因。
二：高钙血症
多达20%的癌症患者可见高钙血症。癌症中甲状旁腺激素，前列腺素E和破骨细胞激活因子与高钙血症的发生密切相关，可能还存在其他发病机制[3]。恶性肿瘤高钙血症分两种类型：恶性肿瘤体液性高钙血症（HHM）;骨或其他器官组织转移引起的高钙血症。HHM是最常见的EPNS，在高钙血症病例中高达30%或更多。临床上，一些患者表现出非特异性症状如虚弱，恶心，便秘，嗜睡，精神错乱等，但存在更严重和特异性症状如非常高的血钙（>18 mg/dl）及导致的休克和死亡等。重要的是发病症状较急时，可以不伴低血磷和骨转移。肿瘤本身治疗通常可以消退高钙血症，很少需要直接治疗，治疗的主要目标是恢复患者的电解质平衡和血容量，以避免高钙血症的急性并发症。水合作用，双膦酸盐和降钙素可能有一定作用。
三：抗利尿激素分泌不当综合征
抗利尿激素分泌不当综合征（SIADH）的特征是血清低钠血症和低渗透压，尿渗透压正常或增加，肾，甲状腺及肾上腺功能正常。病理机制包括肿瘤细胞产生的抗利尿激素（ADH，也称为精氨酸加压素）和心房钠尿肽（ANP），抗利尿激素導致自由水重吸收增加， ANP具有利尿钠和抗利尿作用。体外研究已经证实了SIADH与肿瘤细胞产生异位ADH的关系[4]，免疫印迹及核酸杂交在肺小细胞癌和低钠血症患者的肿瘤和肿瘤细胞系中产生ADH mRNA，同样通过放射免疫和抗利尿剂活性的生物测定，也在肺小细胞癌中检测到ADH。SIADH具有潜在危及生命的神经损伤性质，在副肿瘤性SIADH中，当个体摄入水时，血浆渗透压降低通常不会抑制ADH的释放，导致稀释性低钠血症和相关症状：恶心，呕吐，意识状态改变和抽搐。
四： Stauffer综合征
Stauffer综合征也称为肾源性肝功能不良综合征，1961年由MH Stauffer描述为未分化肾细胞癌患者的肝功能障碍和非转移性肝内胆汁淤积[5]，主要见于肾细胞癌，前列腺癌亦有报道。其特点是肝酶升高以及肝脏合成产物水平异常，66%的患者存在天门冬氨酸转氨酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）、谷氨酰转肽酶（GGT） 丙氨酸转氨酶（ALT） 和凝血酶原时间延长，54%和27%的Stauffer综合征患者的丙种球蛋白和胆红素水平升高、血沉加快、低蛋白血症、血小板增多[6]。肝脏病理学检查可能包括正常的组织学结果或不同程度的反应性肝炎，免疫细胞浸润和发生在肝小叶中间区域的肝窦扩张及胆汁淤积[7]，肝功能损害的程度与肝组织学之间无直接关系。临床上，患者可能出现肝脾肿大，发热和体重减轻，黄疸。
五：总结
内分泌副肿瘤生物活性物质（激素，肽或细胞因子）产生的确切发生机制尚不清楚。根据随机遗传去阻遏理论，由于突变或表观遗传变化引起正常无活性基因的激活;许多非内分泌组织分泌物质用于自分泌控制，这可能通过肿瘤形成增强;基于细胞分化的逐步不可逆抑制假说，分泌生物活性物质的基因在肿瘤细胞中可能在相对早期过表达。前列腺癌存活率的提高可能会增加EPNS的发生率。EPNS可在临床确诊前列腺癌前表现出来，其有明确的致病途径，相对容易诊断并采取有效治疗措施。识别这些综合征可以提高对前列腺癌患者的诊治及生存时间。
参考文献
[1]Newell-Price J， Trainer PBM. The Diagnosis and Differential Diagnosis of Cushing’s Syndrome and Pseuo Cushing’s States[J]. Endocrine Reviews， 1998，19（5）：647-672.
[2]Torpy DJ， Mullen N， Ilias I， et al. Association of hypertension and hypokalemia with Cushing's syndrome caused by ectopic ACTH secretion： a series of 58 cases[J]. Annals of the New York Academy of Sciences， 2002，970（1）：134-144.
[3]Murray TM ，Josse RG ，HeerscheJN . Hypercalcemia and cancer an update[J]. Canadian Medical Association Journal， 1978，119（8）：915-920.
[4]Thajudeen B， Salahudeen AK. Role of tolvaptan in the management of hyponatremia in patients with lung and other cancers： current data and future perspectives[J]. Cancer Management and Research， 2016，8：105-114.
[5]Stauffer JM， Granville GE， Law SW. Recurrent hypoglycemia and retroperitoneal fibrosarcoma[J]. N Engl J Med， 1961，265（20）：979-982.
[6]Karakolios A， Kasapis C， Kallinikidis T， et al. Cholestatic jaundice as a paraneoplastic manifestation of prostate adenocarcinoma[J]. Clin Gastroenterol Hepatol， 2003，1（6）：480-483.
[7]Ravindranathan D， Hitron EE， Russler GA， et al. Metastatic Prostate Cancer Manifesting as Cholestatic Jaundice： A Case Report and Review of the Literature[J]. Case Reports in Oncological Medicine， 2018，2018：1809432-1809434.