米非司酮治疗妇产科疾病的临床应用

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  【摘要】米非司酮是一种新型的抗孕激素,由法国RoussM—ucl公司于20世纪先合成,并由此广泛应用与临床于1980年首次合成并逐渐广泛应用于临床,取得良好的治疗效果,目前已成为终止早、中期妊娠的主要药物,另外在稽留流产、紧急避孕、恶性肿瘤和子宫内膜异位症等的治疗中得到广泛的研究和应用。本文就米非司酮在治疗妇产科疾病方面的研究现状和使用情况做一综述。
  【关键词】米非司酮;避孕;终止妊娠;恶性肿瘤;宫颈疾病
  从药动力学来看,米非司酮不含有雄激素、雌激素、孕激素及抗雌激素活性,它能和孕酮受体和糖皮质激素相结合,具有一直雌激素依赖型组织增生的作用和对抗氧化的功效。米非司酮对子宫内膜孕体的亲和力比黄体酮强很多倍,对受孕动物在不同时期的妊娠都有引产效应。目前米司非酮已经是终止妊娠的主要药物。但是,由于这种药物在有效的劑量下不能激发子宫活性,单独用于终止妊娠时不完全流产率较高。同时,本品还具有扩宫作用,还可以用于妇科手术操作,如宫颈管发育异常的激光分离、宫内节育器的放置与取出及宫颈扩张和刮宫术。目前,米司非酮妇科疾病如恶性肿瘤的临床试验研究已经广泛开展。根据我多年的临床经验及长期对米非司酮药理性相关资料的查阅,本文经就近年来该药在治疗妇产科疾病的临床应用情况做一综述。
  1用于避孕和中止妊娠
  1.1紧急避孕:紧急避孕只在没有避孕措施的情况下,采用服药的方式来防止计划外怀孕的事后避孕方法。紧急避孕方法的研究表明左炔诺孕酮和米非司酮片具有相同的避孕效果,但相比之下米非司酮可接触性强,它可以通过抑制卵泡发育、排卵或抑制子宫内膜发育及阻止胚胎种植等多个环节来达到紧急避孕的功效。而且,小剂量米非司酮不可在不影响下丘脑一垂体一卵巢轴的前提下抑制子宫内膜发育,对月经影响也比较小。米非司酮片可在性行为72小时内服用一片,12小时后再服用一片,达到有效避孕的效果,已经作为紧急避孕的有效方法推广。
  1.2中止妊娠:研究初始,采用其他药物辅助药物流产,如双炔失碳酯、丙酸睾丸酮、甲基睾丸素等,以帮助流产后减少出血量和出血时间,但是并没有具有说服力的疗效。近年来米非司酮逐渐用于早期妊娠流产并取得较好的效果。带器妊娠流产的关键是IUD的处理,如果是有尾丝的IUD,则负压吸宫和异行取器同时进行。如果是有尾丝的IUD,就需要将其取出后再进行流产。早期妊娠流产从最初只服用米非司酮到配合使用米索前列醇,效果明显。因而也逐渐用于中止中期妊娠流产。邓元琪等对比研究发现在孕期80—120天间引产效果明显优于将依沙吖啶注入羊胎膜腔配合冰水水囊引产;有的学者认为米索配合米非司酮在中期引产上的功效明显优于利凡诺,出血量减少一半还要多,该观点研究专家提示我们米非司酮配合米索引产在出血量方面的研究结果仍然需要进一步证实;还有的学者米索的用量和和见效时间可能需要岁孕期延长而增加用量;刘小萍等专家认为配合服用米非司酮和米索前列酮这两种药物后,卵圆钳进出子宫自如,子宫收缩功能好,起效快;而如果单独服用米索前列醇,子宫收缩功能就相对较差。而且只要剂量在150mg以上就能达到中止妊娠的效果。关于这两种药物用于终止中期妊娠的临床报道越来越多,以上观点说明米索前列醇配合米非司酮服用用于终止早期、中期妊娠的效果明显,是一种安全有效的医学手段。具体用药法为米非司酮用药剂量一般为(150—200)mg,米索的剂量为(0.12-0.16)mg。每(3-6)h服药一次,成功率较高,而且妊娠者在人生开始49天以内口服药物成功率最高。在晚期妊娠阶段,米非司酮在促进宫颈成熟方面效果明显,它的主要要应在宫颈,并不直接引起宫缩,只起着诱导作用,这样就对宫内的胎儿有利,尤其是对那些高危妊娠的缺氧胎儿。目前米非司酮终止妊娠常用的服药方式是口服,米索可以口服也可以放置在阴道中,相比之下口服比较方便,而放置阴道的效果比较好,且副反应小。
  2治疗子宫疾病
  2.子宫肌瘤:子宫肌瘤是育龄妇女生殖器内一种比较常见的良性肿瘤是导致很多育后妇女切除子宫的主要原因。人们在较长一段时间内都认为肿瘤生长的主要促进因素是雌性激素,它通过促进肌瘤细胞有丝分裂及子宫体细胞突变成为子宫肌瘤的生长促进因子。近年来的研究发现孕激素和雌激素一样在子宫肌瘤的发生发展中具有重要作用。翟军等研究发现每日服用定量的米非司酮,三个月后子宫肌瘤体积缩小了43.7%。米非司酮可以帮助近绝经患者提前自然绝经,使肌瘤缩小,减少动手术的风险和复杂性,但是它存在复发的可能,所以并不能完全取代手术治疗。米非司酮的治疗机制表现为他可以抑制排卵,减少子宫动脉血流量;使肌瘤细胞的有丝分裂减少,阻断孕激素,使肌瘤萎缩。王婉萍等专家采用不同剂量的米非司酮治疗一百二十八位子宫肌瘤患者,发现低剂量的用药方式(12.5mg∕d,连续四十天为一个疗程)效果明显好于高剂量的用药方式(50mg/d,连续十天为一个疗程)另有研究发现米非司酮可有促进子宫内膜增生,帮助子宫肌瘤细胞消亡。因此,可以作为手术前的辅助治疗,特别是肌瘤较大或者严重贫血的患者,可以减少手术中的出血量。研究表明,米司非酮用于治疗子宫肌瘤适应症有缩小子宫肌瘤,有利于降低手术难度;接近绝经的患者,可以帮助其顺利度过或提前绝经,避免手术;;缩小肌瘤,减少出血,利于手术进行;减少或避免出血,纠正贫血。
  2.2子宫内膜异位(EMS):子宫内膜异位是一种常见的妇科病,发病率高。它属于雌激素依赖性疾病,表现为子宫内膜异位在子宫腔之外,并且会发生定期出血现象。会导致常有痛经,盆腔痛,不孕的后果。子宫内膜异位的治疗方法是依靠药物诱导子宫内膜萎缩、抑制卵巢药物,以往常用的药物虽然有效但是不良反应明显。Kettel等于1991年首次报道米非司酮治疗效果优于孕三烯酮。国内的邢庭阔比较米非司酮和米达那唑治疗保守型手术后E患者的不良反应和临床疗效,结果米非司酮的疗效和达那唑没有明显差异,但是达那唑组性交痛、盆腔痛、痛经及子宫活动受限等发生率明显高于米非司酮。米非司酮的抗孕激素作用可以直接直接用于卵巢颗粒细胞,促使其凋亡,用药后造成闭经,使病灶萎缩而且副作用轻,效果好。有实验证明,米非司酮可以直接作用于子宫内膜控制ER、PR的含量,阻断子宫内膜对孕激素和雌激素的反应性,从而抑制内膜细胞的生长。我院曾对八名子宫内膜患者做了一次临床试验,让患者每天服用25mg米非司酮,连续服用六个月,病状明显减少,而且没有不良反应。越来越多的临床试验证明,米非司酮治疗EMS效果明显。
  2.3 更年期子宫异常出血:将近绝经期子宫多为无排卵性,因雌性激素减少,可能会出现突破性出血现象。米非司酮是抗孕激素制剂,平衡雌激素和孕激素。它可以抑制或延迟子宫内膜的发育,延迟或抑制内膜活性。米非司酮对子宫内膜的作用主要是抑制子宫内膜发育,Reinsch等用彩色阴道超声检查证实米非司酮能减少子宫血脉流动,是子宫内膜辩驳或退化,子宫重量减少。临床表明米非司酮对更年期子宫出血疗效明显。
  3用于稽留流产
  稽留流产是指胎儿或者胚胎尚未出生已经死亡在子宫腔中的现象,是流产的一种特殊情况,临床处理很困难,尤其是晚期稽留流产者存在胎盘组织坏死的可能。刮宫困难,而且胎盘组织台办组织释放出的凝血活酶进入母血后容易引起凝血功能障碍,临床处理棘手。以往所用的钳刮术前用乙烯雌酚或者不用药的方式,因为子宫口比较紧,常需扩宫,易造成子宫损伤甚至子宫穿孔,继而引发不孕症或开腹手术。而在服用米非司酮两到三天后再进行刮宫,可以使手术更容易操作,治疗效果较好,出血少,手术短。米非司酮配合米索用于稽留流产自然排出率为87.7%,效果显著优于传统的单纯手术的13.3%。汪爱萍等研究专家经过临床研究发现配合服用米非司酮和米索或者放置在阴道中用于过期流产,完全流产率达到77.59%,不完全流产率为20.69%。而且,米非司酮能够诱使子宫内膜释放前列腺素,具有软化子宫和诱发子宫的作用,而且还能促使胚胎流出,减少手术操作次数,减少并发症的发生率。说明米非司酮配伍和米索使用可作为稽留流产的有效临床处理方法。
  4治疗恶性肿瘤
  4.1宫颈癌:研究证实子宫颈癌的发生发展与高危型人乳头瘤病毒(HPV)16/18型密切相关。Bartholomew研究得出糖皮质激素和孕激素能抑制HPV阳性宫颈上皮内流,有利于降低对肿瘤细胞的免疫识别,米非司酮通过对康糖皮质激素和抗孕激素的作用,阻断CIN向宫颈癌发展。
  4.2子宫内膜癌:由于子宫内膜癌的出现与雌激素有密切的关系,长期以来一直使用雌激素来治疗子宫内膜癌。近年来,越来越多的研究实验证明,米非司酮对子宫内膜癌的癌变细胞增殖有抑制作用,它能明显抑制Ishikawa增值,使S期细胞的比例升高。目前,米非司酮治疗子宫内膜癌尚处于研究阶段,相关的临床报道比较少,在抑制Ishikawa的同时能降低G2/M期细胞的比例,而且还能通过阻断PR-B介导的活化作用,来最终阻止癌细胞的增值、扩散。孙丽君等报道说米非司酮在20tumol/L的浓度时对杀死卵巢癌细胞HO-8910效果明显,使细胞减少增值。希望对米非司酮的对抗子宫内膜癌的作用取得良好进展。
  4.3乳腺癌:目前的研究发现在MCF-7乳腺癌细胞中,米非司酮或与他莫昔芬联合具有抗中流作用,可以延迟肿瘤侵袭,初步证明孕激素和雌激素又联合治疗乳腺癌的临床价值。但是米非司酮抑制乳腺癌细胞生长的药理尚未研究清楚,在一些晚期乳腺癌的临床表现证明,米非司酮对乳腺癌细胞可有暂时性的缓解作用,不良反应少,没有肾上腺功能不健全的症状。目前,使用该药物为晚期乳腺癌的治疗效果并不是很乐观。
  4.4卵巢癌:卵巢癌对化疗的耐药性的影响卵巢癌患者的生存率而维拉帕米、三苯氧胺等不可逆转剂的临床功效有限。国外报道说米非司酮对肺癌等有较好的治疗作用,王丽莉首次观察研究米非司酮对卵巢癌COCL/DP有增敏作用,可以对卵巢癌耐药细胞其抑制作用。经过研究发现当米非司酮在1.25μmol/L的较低浓度时就能逆转卵巢癌COCL的耐药性,并且浓度越高,逆转作用越强。这种逆转作用有望在卵巢癌的治疗和卵巢癌细胞耐药性方面发挥双重的作用。
  5结语
  综上所述,米非司酮在妇产科疾病的治疗上应用广泛,它属于比较强的抗激素药物,能够抑制子宫肌瘤的生长和癌细胞的分裂,同时对子宫内膜有抗增殖作用,减少血管生成,使血流量减少。近年来随着其药理性的深入研究,临床使用功能不断扩大,应用前景良好,但是在一些恶性肿瘤方面如卵巢癌、子宫内膜癌等还缺少充分的临床试验证明。对其在临床适应症的选择方面,用药剂量方面,用药时间及可能出现的不良反应上还需要进一步研究探讨。希望对该药的研究能够更加深入科学,趋利避害,以便更大限度的发挥其作用。
  
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