论文部分内容阅读
【摘要】 目的：分析阿加曲班和低分子肝素鈉治疗急性脑梗死的临床疗效和安全性。方法：选取本院收治的急性脑梗死患者119例为研究对象。按照治疗方法不同分为阿加曲班组（n=67）和低分子肝素钠组（n=52）。两组均予以常规治疗，在此基础上，阿加曲班组予以阿加曲班注射液治疗，低分子肝素钠组予以依诺肝素钠注射液治疗。比较两组及不同梗死部位患者的神经功能缺损（NIHSS评分）及生活能力（mRS评分），比较两组临床疗效及安全性。结果：治疗第3天，阿加曲班组NIHSS评分低于治疗前（P<0.05），但低分子肝素钠组NIHSS评分与治疗前、阿加曲班组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗第7、14天，两组NIHSS评分均低于治疗前，且阿加曲班组NIHSS评分均低于低分子肝素钠组，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗第14天，阿加曲班组mRS评分明显低于低分子肝素钠组（P<0.05）。阿加曲班组临床总有效率明显高于低分子肝素钠组（P<0.05）。两组分别治疗前循环和后循环梗死，治疗第7、14天，阿加曲班组NIHSS评分均低于低分子肝素钠组，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗第14天，阿加曲班组mRS评分均低于低分子肝素钠组，差异均有统计学意义（P<0.05）。阿加曲班组不良事件发生率为0，低于低分子肝素钠组的3.85%，但差异无统计学意义（P>0.05）。结论：阿加曲班治疗急性脑梗死的疗效比低分子肝素钠更好，且对前、后循环梗死的治疗效果均较好。
【关键词】 急性脑梗死 阿加曲班 低分子肝素钠
[Abstract] Objective： To analyze the clinical efficacy and safety of Argatroban and Low Molecular Weight Heparin Soudium in the treatment of acute cerebral infarction. Method： A total of 119 patients with acute cerebral infarction in our hospital were selected. According to the different treatment methods， the patients were divided into Argatroban group （n=67） and Low Molecular Weight Heparin Soudium group （n=52）. Both groups were given routine treatment， on this basis， Argatroban group was treated with Argatroban Injection， Low Molecular Weight Heparin Soudium group was treated with Enoxaparin Sodium Injection. Neurological deficit （NIHSS） and life ability （mRS） were compared between the two groups and patients with different infarct sites， the clinical efficacy and safety of the two groups were compared. Result： On the third day of treatment， the NIHSS score of Argatroban group was lower than that of before treatment （P<0.05）， but the NIHSS scores of Low Molecular Weight Heparin Soudium group were compared with those before treatment and Argatroban group， the differences were not statistically significant （P>0.05）. On the 7th and 14th day of treatment， the NIHSS scores of the two groups were lower than those before treatment， and the NIHSS scores of the Argatroban group were lower than those of the Low Molecular Weight Heparin Soudium group， the differences were statistically significant （P<0.05）. On the 14th day of treatment， the mRS score of Argatroban group was significantly lower than that of Low Molecular Weight Heparin Soudium group （P<0.05）. The total clinical effective rate of Argatroban group was significantly higher than that of Low Molecular Weight Heparin Soudium group （P<0.05）. In treatment of both anterior and posterior circulation infarction， NIHSS scores of Argatroban group were lower than those of Low Molecular Weight Heparin Soudium group on the 7th and 14th day of treatment， and the mRS score of Argatroban group was lower than that of Low Molecular Weight Heparin Soudium group on the 14th day of treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse events in Argatroban group was 0， lower than 3.85% in Low Molecular Weight Heparin Soudium group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Agatroban is better than Low Molecular Weight Heparin Soudium in the treatment of acute cerebral infarction， and better in the treatment of anterior and posterior circulation infarction. [Key words] Acute cerebral infarction Argatroban Low Molecular Weight Heparin Soudium
First-author’s address： Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Nanjing University of Chinese Medicine （Jiangsu Province Academy of Traditional Chinese Medicine）， Nanjing 210028， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.002
急性脑梗死是神经内科的常见病、多发病，具有发病率高、患病率高、致残率高和死亡率高等特点。急性脑梗死发病后约有1/3的患者会出现病情加重，甚至发展为进展性脑梗死，致死、致残率均明显升高。卒中进展的原因包括血栓的延长或再形成、大血管狭窄或侧枝血管阻塞、脑水肿、再灌注损伤、出血转化等[1]，其中血栓的延长或再形成是脑卒中进展的重要发病机制，可导致缺血半暗带和梗死面积进一步扩大，神经功能缺损症状加重。抗凝治疗可以防止血栓继续延长、预防卒中复发、防止远端小血管继发形成血栓，改善侧枝微循环[2]。已有诸多研究证实阿加曲班治疗急性脑梗死的临床疗效，但这些研究中设立的对照组大多数是抗血小板药物，如阿司匹林、氯吡格雷、降纤酶、奥扎格雷等，而阿加曲班与其他抗凝剂做对照的研究较少。低分子肝素钠和阿加曲班都是临床上常用的抗凝剂，本研究旨在比较两者治疗急性脑梗死的疗效和安全性。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般資料 选取2016年1月-2018年12月本院收治的急性脑梗死患者119例为研究对象。（1）纳入标准：符合脑梗死的诊断标准[3]，且经MRI或CT证实;首次发病或过去发病但未遗留明显后遗症;未接受溶栓和血管内治疗;发病时间在3 d内;NIHSS评分2～15分。（2）排除标准：短暂性脑缺血发作（TIA）;脑出血、蛛网膜下腔出血、出血性脑梗死、脑肿瘤;心源性栓塞、大面积脑梗死或有严重意识障碍的脑卒中患者;合并严重心、肺、肝、肾功能不全;凝血功能异常、血小板减少或有出血倾向者;近期有大手术或出血者。按照治疗方法不同分为阿加曲班组（n=67）和低分子肝素钠组（n=52）。本研究经医院伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。
1.2 方法 （1）阿加曲班组：治疗第1、2天给予阿加曲班注射液（生产厂家：天津药物研究院药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20050918）60 mg，1次/d，24 h持续静脉泵入，第3～7天予以阿加曲班注射液10 mg，2次/d，3 h静滴完。（2）低分子肝素钠组：给予依诺肝素钠注射液（生产厂家：赛诺菲-安万特公司，注册证号：H20150079）0.4 mL皮下注射，每12小时1次，共7 d。两组均予以稳定斑块、清除自由基、营养神经、改善微循环、控制血压、血糖等基础治疗，疗程结束后均予以抗血小板药物治疗。
1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组及不同梗死部位患者的神经功能缺损及生活能力：患者分别于治疗前和治疗第3、7、14天采用美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）对患者神经功能缺损进行评价，采用改良Rankin评分量表（mRS）对患者生活能力进行评价，其中NIHSS评分总分0～42分，分数越高，神经功能缺损越严重;mRS评分总分0～5分，分数越高，生活能力越差。（2）比较两组临床疗效，根据NIHSS评分标准判断疗效，基本痊愈：NIHSS减少>90%;显著有效：NIHSS减少46%～90%;有效：NIHSS减少17%～45%;无变化：NIHSS减少17%以下;恶化：NIHSS增加18%以上。总有效=基本痊愈+显著有效+有效。（3）比较两组安全性，观察并记录患者有无皮肤黏膜瘀点瘀斑、血尿、黑便、症状性脑出血等不良事件发生。
1.4 统计学处理 使用SPSS 25.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组基线资料比较 两组入组时年龄、性别、有无高血压、有无糖尿病、梗死部位资料比较，差异均无统计性意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
2.2 两组NIHSS、mRS评分比较 治疗前，两组NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗第3天，阿加曲班组NIHSS评分低于治疗前（P<0.05），但低分子肝素钠组NIHSS评分与治疗前、阿加曲班组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗第7、14天，两组NIHSS评分均低于治疗前，且阿加曲班组NIHSS评分均低于低分子肝素钠组，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗第14天，阿加曲班组mRS评分明显低于低分子肝素钠组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 两组临床疗效比较 治疗第14天，阿加曲班组临床总有效率明显高于低分子肝素钠组，差异有统计学意义（字2=8.52，P=0.00），见表3。
2.4 两组不同梗死部位NIHSS、mRS评分比较 两组分别治疗前循环和后循环梗死，治疗前、治疗第3天，两组NIHSS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗第7、14天，阿加曲班组NIHSS评分均低于低分子肝素钠组，差异均有统计学差异（P<0.05）;治疗第14天，阿加曲班组mRS评分均低于低分子肝素钠组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4、5。 2.5 两组安全性比较 低分子肝素钠组出现1例右臂皮肤瘀斑、1例左臂皮下血肿，不良事件发生率为3.85%，阿加曲班组未见症状性出血，两组不良事件发生率比较，差异无统计学意义（字2=2.62，P=0.11）。
3 讨论
低分子肝素是由普通肝素酶解或化学降解的方法得到的片段，相对分子量4 000～6 500 Da，通过与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）结合抑制凝血因子Ⅹa、Ⅱa发挥抗凝作用。与普通肝素相比，低分子肝素具有更高的抗Ⅹa/抗Ⅱ比（1.5～4.0︰1.0），从而有更强的抗血栓效果，较弱的抗凝血效果，大大降低了出血的风险[4]，具有半衰期长、生物利用度高、作用持久、皮下注射吸收好、给药方便、出血风险小、不需监测等优点。阿加曲班是一种新型的直接凝血酶抑制剂，分子量527 Da，它可以选择性的与凝血酶的催化位点可逆性地结合，直接灭活凝血酶活性，具有起效快、作用时间短、出血风险小、无免疫原性等优点[5]。不同于肝素等抗凝剂的是，阿加曲班具有高度的选择性，不会对丝氨酸蛋白酶产生影响，同时不需要抗凝血酶作为辅助因子[5]，可以直接发挥抗凝作用，较低分子肝素更直接。
在血栓形成的过程中，被网罗在纤维蛋白血栓中的凝血酶仍具有生理活性，在血栓溶解过程中会有大量的凝血酶被释放出来，是溶栓后高凝状态、血栓再形成及发生再闭塞的机制之一[6]。肝素由于分子量大，仅对血液循环中的凝血酶有拮抗作用，而对结合态凝血酶束手无策，很难发挥局部抗凝作用。阿加曲班由于分子量小，可以通过纤维蛋白栅栏进入血栓内部灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，起到溶解血栓的作用，减少缺血半暗带微血栓的形成[5]，缩小缺血半暗带，不但可以应用于急性血栓，对陈旧血栓也能发挥作用，抗栓作用可能强于低分子肝素。阿加曲班可深入到血栓内部抗凝这一特性，理论上可以解决传统抗凝剂的局限。阿加曲班还可以抑制凝血酶诱导的血小板激活，阻断活化的血小板释放纤溶抑制物，其抗血小板激活的作用也要優于低分子肝素[5]。
本研究比较阿加曲班和低分子肝素钠治疗急性脑梗死的疗效，结果显示阿加曲班和低分子肝素钠组均能降低急性脑梗死患者NIHSS评分、mRS评分，改善神经功能缺损，疗效肯定。治疗第3天，阿加曲班组NIHSS评分低于治疗前（P<0.05），但低分子肝素钠组NIHSS评分与治疗前、阿加曲班组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗第7、14天，两组NIHSS评分均低于治疗前，且阿加曲班组NIHSS评分均低于低分子肝素钠组，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗第14天，阿加曲班组mRS评分明显低于低分子肝素钠组（P<0.05）。提示阿加曲班组患者NIHSS评分在治疗第3天即开始下降，第7、14天下降更为明显，而低分子肝素钠组在第7天才开始下降，表明阿加曲班改善神经功能缺损起效更快。阿加曲班组临床总有效率明显高于低分子肝素钠组（P<0.05），表明阿加曲班改善神经功能缺损效果显著、作用持久，能明显提高患者日常生活能力，减少残疾。Froio等[7]进行了更大样本量的荟萃分析，共纳入了14个临床试验，结果显示，阿加曲班是治疗大动脉缺血性卒中唯一具有显著阳性结果的抗凝药物，但没有证据支持低分子肝素会获益。本研究进一步对阿加曲班和低分子肝素钠分别治疗急性脑梗死亚型的疗效进行分析，结果显示，两组分别治疗前循环和后循环梗死，治疗第7、14天，阿加曲班组NIHSS评分均低于低分子肝素钠组，差异均有统计学差异（P<0.05）;治疗第14天，阿加曲班组mRS评分均低于低分子肝素钠组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示阿加曲班组改善前、后循环梗死患者的NIHSS评分、mRS评分均优于低分子肝素钠组，即阿加曲班对前、后循环梗死效果均佳。顾健等[8]也发现阿加曲班治疗前、后循环梗死疗效之间无明显差异。冯湧等[9]的研究结果表明阿加曲班对前循环、后循环、腔隙性进展性脑卒中均能取得显著疗效，尤其是针对前循环缺血性脑卒中患者显效快、效果更显著。
脑卒中后抗凝治疗虽然有效，但一直存在诸多争议，比如开始时间、卒中类型、理想的抗凝剂量、是否应用新型抗凝药物等，主要是顾虑其出血风险。越来越多的研究显示阿加曲班具有良好的安全性，阿加曲班半衰期短，40～50 min，起效快，剂量与活化部分凝血活酶时间（APTT）升高水平呈正相关，APTT一般在停药2～4 h即可恢复正常水平，故临床上可以通过APTT监测其抗凝效果，具有较好的量效关系，效果和安全性可以预测[10]。研究发现，阿加曲班不引起出血时间延长，不影响血小板的功能和数量[11]。而且阿加曲班通过肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，不受年龄、肾功能影响，肾功能不全者无须调整剂量，具有良好的剂量耐受性。阿加曲班联合阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物也未见症状性出血[12-13]，这些研究结果均提示阿加曲班在相对宽的抗栓浓度范围或剂量范围内具有良好的安全性。而低分子肝素皮下注射，半衰期长，治疗后各项凝血指标恢复相对缓慢，凝血时间不易控制。低分子肝素还会干扰血小板功能，导致肝素诱导的血小板减少症（HIT）的发生，而阿加曲班是治疗HIT替代治疗方案[14-16]。本研究中阿加曲班组不良事件发生率为0，低于低分子肝素钠组的3.85%，但差异无统计学意义（P>0.05）。可能与研究样本量较小、研究时间较短有关。
综上所述，阿加曲班治疗急性脑梗死的疗效比低分子肝素更好，且对前、后循环梗死的治疗效果均较好。但本研究研究样本量较小，研究时间短，远期疗效未能跟踪，而且入选的患者NIHSS评分2～15分，卒中程度为轻-中度，对于大面积脑梗死、大动脉狭窄、闭塞性脑梗死等NIHSS评分更高的重症脑卒中患者，阿加曲班的疗效和安全性还需要进一步研究以期获得更为科学可靠的依据。
参考文献
[1] Huang Z X，Wang Q Z，Dai Y Y，et al.Early neurological deterioration in acute ischemic stroke：A propensity score analysis[J].J Chin Med Assoc，2018，81（10）：865-870. [2]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志，2018，51（9）：666-682.
[3]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国各类主要脑血管病诊断要点2019[J].中华神经科杂志，2019，52（9）：710-715.
[4]刘晋仙，李玮涛，张在忠，等.低分子肝素药理学机制及适应证研究进展[J].药学研究，2015，34（7）：420-421，424.
[5] Wada T，Yasunaga H，Horiguchi H，et al.Outcomes of Argatroban Treatment in Patients with Atherothrombotic Stroke：Observational Nationwide Study in Japan[J].Stroke，2016，47（2）：471-476.
[6] Denorme F，Wyseure T，Peeters M，et al.Inhibition of Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor and Plasminogen Activator Inhibitor-1 Reduces Ischemic Brain Damage in Mice[J].Stroke，2016，47（9）：2419-2422.
[7] Froio N L，Montgomery R M，David-Neto E，et al.Anticoagulation in acute ischemic stroke：A systematic search[J].Rev Assoc Med Bras，2017，63（1）：50-56.
[8]顾健，宋利春.阿加曲班在不同条件下治疗急性脑梗死的疗效差异[J].实用药物与临床，2016，19（2）：172-175.
[9]冯湧，于学超，孟虹媛，等.阿加曲班治疗不同脑组织缺血范围进展性脑卒中的临床[J].中国药房，2017，28（17）：2392-2395.
[10] Vu N，Jaynes E，Chan C，et al.Argatroban monitoring：aPTT versus chromogenic assay[J].Am J Hematol，2016，91（6）：E303-304.
[11] Eller T，Busse J，Dittrich M，et al. Dabigatran，rivaroxaban，apixaban，argatroban and fondaparinux and their effects on coagulation POC and platelet function tests[J].Clin Chem Lab Med，2014，52（6）：835-844.
[12] Nagakane Y，Tanaka E，Ashida S，et al.Safety of Dual Antiplatelet Therapy with Argatroban in Patients with Acute Ischemic Stroke[J].Brain Nerve，2018，70（5）：557-562.
[13]平蕾，劉雷婧，刘薇薇，等.阿加曲班联合阿司匹林及氯吡格雷治疗对急性脑梗死患者神经功能缺损及生活能力的影响[J].神经疾病与精神卫生，2018，18（8）：595-597.
[14]韩晓云，吴翠翠.阿加曲班联合阿司匹林治疗急性后循环脑梗死的临床效果和安全性研究[J].中外医学研究，2017，15（27）：42-43.
[15] AI-Sadawi M，Haddadin M，Capric V，et al. Argatroban-refractory，Heparin-induced Thrombocytopeniaafter Coronary Intervention with Radial Artery Occlusion[J].Am J Med Case Rep，2019，7（9）：184-190.
[16]赵颖，黄红娟，赵连东，等.阿加曲班联合尤瑞克林治疗急性脑梗死效果观察[J].中外医学研究，2017，15（33）：45-47.
（收稿日期：2019-10-30） （本文编辑：董悦）
【关键词】 急性脑梗死 阿加曲班 低分子肝素钠
[Abstract] Objective： To analyze the clinical efficacy and safety of Argatroban and Low Molecular Weight Heparin Soudium in the treatment of acute cerebral infarction. Method： A total of 119 patients with acute cerebral infarction in our hospital were selected. According to the different treatment methods， the patients were divided into Argatroban group （n=67） and Low Molecular Weight Heparin Soudium group （n=52）. Both groups were given routine treatment， on this basis， Argatroban group was treated with Argatroban Injection， Low Molecular Weight Heparin Soudium group was treated with Enoxaparin Sodium Injection. Neurological deficit （NIHSS） and life ability （mRS） were compared between the two groups and patients with different infarct sites， the clinical efficacy and safety of the two groups were compared. Result： On the third day of treatment， the NIHSS score of Argatroban group was lower than that of before treatment （P<0.05）， but the NIHSS scores of Low Molecular Weight Heparin Soudium group were compared with those before treatment and Argatroban group， the differences were not statistically significant （P>0.05）. On the 7th and 14th day of treatment， the NIHSS scores of the two groups were lower than those before treatment， and the NIHSS scores of the Argatroban group were lower than those of the Low Molecular Weight Heparin Soudium group， the differences were statistically significant （P<0.05）. On the 14th day of treatment， the mRS score of Argatroban group was significantly lower than that of Low Molecular Weight Heparin Soudium group （P<0.05）. The total clinical effective rate of Argatroban group was significantly higher than that of Low Molecular Weight Heparin Soudium group （P<0.05）. In treatment of both anterior and posterior circulation infarction， NIHSS scores of Argatroban group were lower than those of Low Molecular Weight Heparin Soudium group on the 7th and 14th day of treatment， and the mRS score of Argatroban group was lower than that of Low Molecular Weight Heparin Soudium group on the 14th day of treatment， the differences were statistically significant （P<0.05）. The incidence of adverse events in Argatroban group was 0， lower than 3.85% in Low Molecular Weight Heparin Soudium group， but the difference was not statistically significant （P>0.05）. Conclusion： Agatroban is better than Low Molecular Weight Heparin Soudium in the treatment of acute cerebral infarction， and better in the treatment of anterior and posterior circulation infarction. [Key words] Acute cerebral infarction Argatroban Low Molecular Weight Heparin Soudium
First-author’s address： Affiliated Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Nanjing University of Chinese Medicine （Jiangsu Province Academy of Traditional Chinese Medicine）， Nanjing 210028， China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2019.36.002
急性脑梗死是神经内科的常见病、多发病，具有发病率高、患病率高、致残率高和死亡率高等特点。急性脑梗死发病后约有1/3的患者会出现病情加重，甚至发展为进展性脑梗死，致死、致残率均明显升高。卒中进展的原因包括血栓的延长或再形成、大血管狭窄或侧枝血管阻塞、脑水肿、再灌注损伤、出血转化等[1]，其中血栓的延长或再形成是脑卒中进展的重要发病机制，可导致缺血半暗带和梗死面积进一步扩大，神经功能缺损症状加重。抗凝治疗可以防止血栓继续延长、预防卒中复发、防止远端小血管继发形成血栓，改善侧枝微循环[2]。已有诸多研究证实阿加曲班治疗急性脑梗死的临床疗效，但这些研究中设立的对照组大多数是抗血小板药物，如阿司匹林、氯吡格雷、降纤酶、奥扎格雷等，而阿加曲班与其他抗凝剂做对照的研究较少。低分子肝素钠和阿加曲班都是临床上常用的抗凝剂，本研究旨在比较两者治疗急性脑梗死的疗效和安全性。现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般資料 选取2016年1月-2018年12月本院收治的急性脑梗死患者119例为研究对象。（1）纳入标准：符合脑梗死的诊断标准[3]，且经MRI或CT证实;首次发病或过去发病但未遗留明显后遗症;未接受溶栓和血管内治疗;发病时间在3 d内;NIHSS评分2～15分。（2）排除标准：短暂性脑缺血发作（TIA）;脑出血、蛛网膜下腔出血、出血性脑梗死、脑肿瘤;心源性栓塞、大面积脑梗死或有严重意识障碍的脑卒中患者;合并严重心、肺、肝、肾功能不全;凝血功能异常、血小板减少或有出血倾向者;近期有大手术或出血者。按照治疗方法不同分为阿加曲班组（n=67）和低分子肝素钠组（n=52）。本研究经医院伦理委员会批准，患者或家属均签署知情同意书。
1.2 方法 （1）阿加曲班组：治疗第1、2天给予阿加曲班注射液（生产厂家：天津药物研究院药业有限责任公司，批准文号：国药准字H20050918）60 mg，1次/d，24 h持续静脉泵入，第3～7天予以阿加曲班注射液10 mg，2次/d，3 h静滴完。（2）低分子肝素钠组：给予依诺肝素钠注射液（生产厂家：赛诺菲-安万特公司，注册证号：H20150079）0.4 mL皮下注射，每12小时1次，共7 d。两组均予以稳定斑块、清除自由基、营养神经、改善微循环、控制血压、血糖等基础治疗，疗程结束后均予以抗血小板药物治疗。
1.3 观察指标及判定标准 （1）比较两组及不同梗死部位患者的神经功能缺损及生活能力：患者分别于治疗前和治疗第3、7、14天采用美国国立卫生院神经功能缺损评分（NIHSS）对患者神经功能缺损进行评价，采用改良Rankin评分量表（mRS）对患者生活能力进行评价，其中NIHSS评分总分0～42分，分数越高，神经功能缺损越严重;mRS评分总分0～5分，分数越高，生活能力越差。（2）比较两组临床疗效，根据NIHSS评分标准判断疗效，基本痊愈：NIHSS减少>90%;显著有效：NIHSS减少46%～90%;有效：NIHSS减少17%～45%;无变化：NIHSS减少17%以下;恶化：NIHSS增加18%以上。总有效=基本痊愈+显著有效+有效。（3）比较两组安全性，观察并记录患者有无皮肤黏膜瘀点瘀斑、血尿、黑便、症状性脑出血等不良事件发生。
1.4 统计学处理 使用SPSS 25.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 两组基线资料比较 两组入组时年龄、性别、有无高血压、有无糖尿病、梗死部位资料比较，差异均无统计性意义（P>0.05），具有可比性，见表1。
2.2 两组NIHSS、mRS评分比较 治疗前，两组NIHSS评分比较，差异无统计学意义（P>0.05）;治疗第3天，阿加曲班组NIHSS评分低于治疗前（P<0.05），但低分子肝素钠组NIHSS评分与治疗前、阿加曲班组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗第7、14天，两组NIHSS评分均低于治疗前，且阿加曲班组NIHSS评分均低于低分子肝素钠组，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗第14天，阿加曲班组mRS评分明显低于低分子肝素钠组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表2。
2.3 两组临床疗效比较 治疗第14天，阿加曲班组临床总有效率明显高于低分子肝素钠组，差异有统计学意义（字2=8.52，P=0.00），见表3。
2.4 两组不同梗死部位NIHSS、mRS评分比较 两组分别治疗前循环和后循环梗死，治疗前、治疗第3天，两组NIHSS评分比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗第7、14天，阿加曲班组NIHSS评分均低于低分子肝素钠组，差异均有统计学差异（P<0.05）;治疗第14天，阿加曲班组mRS评分均低于低分子肝素钠组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表4、5。 2.5 两组安全性比较 低分子肝素钠组出现1例右臂皮肤瘀斑、1例左臂皮下血肿，不良事件发生率为3.85%，阿加曲班组未见症状性出血，两组不良事件发生率比较，差异无统计学意义（字2=2.62，P=0.11）。
3 讨论
低分子肝素是由普通肝素酶解或化学降解的方法得到的片段，相对分子量4 000～6 500 Da，通过与抗凝血酶Ⅲ（ATⅢ）结合抑制凝血因子Ⅹa、Ⅱa发挥抗凝作用。与普通肝素相比，低分子肝素具有更高的抗Ⅹa/抗Ⅱ比（1.5～4.0︰1.0），从而有更强的抗血栓效果，较弱的抗凝血效果，大大降低了出血的风险[4]，具有半衰期长、生物利用度高、作用持久、皮下注射吸收好、给药方便、出血风险小、不需监测等优点。阿加曲班是一种新型的直接凝血酶抑制剂，分子量527 Da，它可以选择性的与凝血酶的催化位点可逆性地结合，直接灭活凝血酶活性，具有起效快、作用时间短、出血风险小、无免疫原性等优点[5]。不同于肝素等抗凝剂的是，阿加曲班具有高度的选择性，不会对丝氨酸蛋白酶产生影响，同时不需要抗凝血酶作为辅助因子[5]，可以直接发挥抗凝作用，较低分子肝素更直接。
在血栓形成的过程中，被网罗在纤维蛋白血栓中的凝血酶仍具有生理活性，在血栓溶解过程中会有大量的凝血酶被释放出来，是溶栓后高凝状态、血栓再形成及发生再闭塞的机制之一[6]。肝素由于分子量大，仅对血液循环中的凝血酶有拮抗作用，而对结合态凝血酶束手无策，很难发挥局部抗凝作用。阿加曲班由于分子量小，可以通过纤维蛋白栅栏进入血栓内部灭活与纤维蛋白结合的凝血酶，起到溶解血栓的作用，减少缺血半暗带微血栓的形成[5]，缩小缺血半暗带，不但可以应用于急性血栓，对陈旧血栓也能发挥作用，抗栓作用可能强于低分子肝素。阿加曲班可深入到血栓内部抗凝这一特性，理论上可以解决传统抗凝剂的局限。阿加曲班还可以抑制凝血酶诱导的血小板激活，阻断活化的血小板释放纤溶抑制物，其抗血小板激活的作用也要優于低分子肝素[5]。
本研究比较阿加曲班和低分子肝素钠治疗急性脑梗死的疗效，结果显示阿加曲班和低分子肝素钠组均能降低急性脑梗死患者NIHSS评分、mRS评分，改善神经功能缺损，疗效肯定。治疗第3天，阿加曲班组NIHSS评分低于治疗前（P<0.05），但低分子肝素钠组NIHSS评分与治疗前、阿加曲班组比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;治疗第7、14天，两组NIHSS评分均低于治疗前，且阿加曲班组NIHSS评分均低于低分子肝素钠组，差异均有统计学意义（P<0.05）;治疗第14天，阿加曲班组mRS评分明显低于低分子肝素钠组（P<0.05）。提示阿加曲班组患者NIHSS评分在治疗第3天即开始下降，第7、14天下降更为明显，而低分子肝素钠组在第7天才开始下降，表明阿加曲班改善神经功能缺损起效更快。阿加曲班组临床总有效率明显高于低分子肝素钠组（P<0.05），表明阿加曲班改善神经功能缺损效果显著、作用持久，能明显提高患者日常生活能力，减少残疾。Froio等[7]进行了更大样本量的荟萃分析，共纳入了14个临床试验，结果显示，阿加曲班是治疗大动脉缺血性卒中唯一具有显著阳性结果的抗凝药物，但没有证据支持低分子肝素会获益。本研究进一步对阿加曲班和低分子肝素钠分别治疗急性脑梗死亚型的疗效进行分析，结果显示，两组分别治疗前循环和后循环梗死，治疗第7、14天，阿加曲班组NIHSS评分均低于低分子肝素钠组，差异均有统计学差异（P<0.05）;治疗第14天，阿加曲班组mRS评分均低于低分子肝素钠组，差异均有统计学意义（P<0.05）。提示阿加曲班组改善前、后循环梗死患者的NIHSS评分、mRS评分均优于低分子肝素钠组，即阿加曲班对前、后循环梗死效果均佳。顾健等[8]也发现阿加曲班治疗前、后循环梗死疗效之间无明显差异。冯湧等[9]的研究结果表明阿加曲班对前循环、后循环、腔隙性进展性脑卒中均能取得显著疗效，尤其是针对前循环缺血性脑卒中患者显效快、效果更显著。
脑卒中后抗凝治疗虽然有效，但一直存在诸多争议，比如开始时间、卒中类型、理想的抗凝剂量、是否应用新型抗凝药物等，主要是顾虑其出血风险。越来越多的研究显示阿加曲班具有良好的安全性，阿加曲班半衰期短，40～50 min，起效快，剂量与活化部分凝血活酶时间（APTT）升高水平呈正相关，APTT一般在停药2～4 h即可恢复正常水平，故临床上可以通过APTT监测其抗凝效果，具有较好的量效关系，效果和安全性可以预测[10]。研究发现，阿加曲班不引起出血时间延长，不影响血小板的功能和数量[11]。而且阿加曲班通过肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，不受年龄、肾功能影响，肾功能不全者无须调整剂量，具有良好的剂量耐受性。阿加曲班联合阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物也未见症状性出血[12-13]，这些研究结果均提示阿加曲班在相对宽的抗栓浓度范围或剂量范围内具有良好的安全性。而低分子肝素皮下注射，半衰期长，治疗后各项凝血指标恢复相对缓慢，凝血时间不易控制。低分子肝素还会干扰血小板功能，导致肝素诱导的血小板减少症（HIT）的发生，而阿加曲班是治疗HIT替代治疗方案[14-16]。本研究中阿加曲班组不良事件发生率为0，低于低分子肝素钠组的3.85%，但差异无统计学意义（P>0.05）。可能与研究样本量较小、研究时间较短有关。
综上所述，阿加曲班治疗急性脑梗死的疗效比低分子肝素更好，且对前、后循环梗死的治疗效果均较好。但本研究研究样本量较小，研究时间短，远期疗效未能跟踪，而且入选的患者NIHSS评分2～15分，卒中程度为轻-中度，对于大面积脑梗死、大动脉狭窄、闭塞性脑梗死等NIHSS评分更高的重症脑卒中患者，阿加曲班的疗效和安全性还需要进一步研究以期获得更为科学可靠的依据。
参考文献
[1] Huang Z X，Wang Q Z，Dai Y Y，et al.Early neurological deterioration in acute ischemic stroke：A propensity score analysis[J].J Chin Med Assoc，2018，81（10）：865-870. [2]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018[J].中华神经科杂志，2018，51（9）：666-682.
[3]中华医学会神经病学分会，中华医学会神经病学分会脑血管病学组.中国各类主要脑血管病诊断要点2019[J].中华神经科杂志，2019，52（9）：710-715.
[4]刘晋仙，李玮涛，张在忠，等.低分子肝素药理学机制及适应证研究进展[J].药学研究，2015，34（7）：420-421，424.
[5] Wada T，Yasunaga H，Horiguchi H，et al.Outcomes of Argatroban Treatment in Patients with Atherothrombotic Stroke：Observational Nationwide Study in Japan[J].Stroke，2016，47（2）：471-476.
[6] Denorme F，Wyseure T，Peeters M，et al.Inhibition of Thrombin-Activatable Fibrinolysis Inhibitor and Plasminogen Activator Inhibitor-1 Reduces Ischemic Brain Damage in Mice[J].Stroke，2016，47（9）：2419-2422.
[7] Froio N L，Montgomery R M，David-Neto E，et al.Anticoagulation in acute ischemic stroke：A systematic search[J].Rev Assoc Med Bras，2017，63（1）：50-56.
[8]顾健，宋利春.阿加曲班在不同条件下治疗急性脑梗死的疗效差异[J].实用药物与临床，2016，19（2）：172-175.
[9]冯湧，于学超，孟虹媛，等.阿加曲班治疗不同脑组织缺血范围进展性脑卒中的临床[J].中国药房，2017，28（17）：2392-2395.
[10] Vu N，Jaynes E，Chan C，et al.Argatroban monitoring：aPTT versus chromogenic assay[J].Am J Hematol，2016，91（6）：E303-304.
[11] Eller T，Busse J，Dittrich M，et al. Dabigatran，rivaroxaban，apixaban，argatroban and fondaparinux and their effects on coagulation POC and platelet function tests[J].Clin Chem Lab Med，2014，52（6）：835-844.
[12] Nagakane Y，Tanaka E，Ashida S，et al.Safety of Dual Antiplatelet Therapy with Argatroban in Patients with Acute Ischemic Stroke[J].Brain Nerve，2018，70（5）：557-562.
[13]平蕾，劉雷婧，刘薇薇，等.阿加曲班联合阿司匹林及氯吡格雷治疗对急性脑梗死患者神经功能缺损及生活能力的影响[J].神经疾病与精神卫生，2018，18（8）：595-597.
[14]韩晓云，吴翠翠.阿加曲班联合阿司匹林治疗急性后循环脑梗死的临床效果和安全性研究[J].中外医学研究，2017，15（27）：42-43.
[15] AI-Sadawi M，Haddadin M，Capric V，et al. Argatroban-refractory，Heparin-induced Thrombocytopeniaafter Coronary Intervention with Radial Artery Occlusion[J].Am J Med Case Rep，2019，7（9）：184-190.
[16]赵颖，黄红娟，赵连东，等.阿加曲班联合尤瑞克林治疗急性脑梗死效果观察[J].中外医学研究，2017，15（33）：45-47.
（收稿日期：2019-10-30） （本文编辑：董悦）