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[摘要]目的：选择促进色素生成的中药组成方剂，观察口服中药复方加免疫调节剂治疗白癜风的临床疗效。方法：172例门诊白癜风患者，随机分成两组：治疗组87例，中药方剂水煎服，每日1剂，分早晚服，0.1%他克莫司软膏外用，每日2次，卡介菌多糖注射液2ml肌注，隔日1次；对照组85例，0.1%他克莫司软膏外用，每日2次，卡介菌多糖注射液2ml肌注，隔日1次。两组治疗3个月后判定疗效。结果：治疗组显效率为55.1%，对照组显效率为40.0%，两组相比差异具有统计学意义（P＜0.05），治疗组疗效优于对照组；治疗组总有效率96.5%，对照组总有效率94.1%，两组相比无统计学差异（P＞0.05）。结论：选择对酪氨酸酶有激活作用及具有致色素作用的中药配合免疫调节剂治疗白癜风具有较好疗效。
[关键词]中药；他克莫司软膏；卡介菌多糖；白癜风；治疗
[中图分类号]R758.4+1 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455（2012）08-1396-03
白癜风为一种色素生成障碍性皮肤病，皮损处黑素的生成减少或消失。酪氨酸酶是皮肤黑素合成的关键酶，其活性降低可使黑素生成减少。离体及动物实验发现某些中药对酪氨酸酶有激活作用，并可促进黑素细胞增殖及黑素颗粒形成[1-3]。目前，白癜风的发病机制尚不十分清楚，主要认为与自身免疫有关[4]。本文选择对酪氨酸酶有激活作用及对动物致色素作用的中药，组成中药复方配合免疫调节剂（即他克莫司软膏外用、卡介菌多糖注射液）肌注治疗白癜风患者，取得了较好疗效，现报道如下。
1 材料和方法
1.1 临床资料：172例寻常型白癜风患者均为我院2004年10月～2010年10月门诊患者，其中男104例，女68例，年龄16～68岁，平均33.5岁，病程3个月～20年。将患者随机分成两组：治疗组87例，其中散发性46例，局限性41例；进展期45例，稳定期42例；对照组85例，其中散发性42例，局限性43例；进展期44例，稳定期41例。两组间性别、年龄、病程、白癜风分型及分期、皮损严重程度及部位等比较无显著性差异，具有可比性。按照中国中西医结合皮肤性病学会色素皮肤病学组的白癜风临床分型及疗效标准（草案）（2003年修订稿）[5]进行分型及分期。
1.2排除标准：①近2月内未接受皮质类固醇激素、免疫抑制剂、紫外线及光感性药物的系统治疗和外用治疗；②对他克莫司药物有过敏者；③伴有心、肝、肾及血液系统疾病等；④妊娠及哺乳期患者。
1.3方法
1.3.1 治疗方法：治疗组：口服中药方剂，旱莲草12g、女贞子15g、鸡血藤15g、刺蒺藜9g、黑芝麻15g、黄芩9g、苏叶9g、甘草6g，水煎服，每日一剂，分早晚服；0.1%他克莫司软膏(普特彼，安斯泰来制药(中国)有限公司)外用，每日两次；卡介菌多糖核酸注射液（斯奇康，湖南九芝堂斯奇康制药有限公司），2ml肌注，隔日一次。对照组：0.1%他克莫司软膏外用，每日两次；卡介菌多糖核酸注射液2ml肌注，隔日一次。两组治疗期间均每月随访一次，治疗3个月后判定疗效。
1.3.2 安全性评估：根据临床随访、不良反应记录结果予以综合评价。
2 疗效判定标准[5]
每例患者选取一块靶皮损，记录其面积，观察色素恢复情况。痊愈：白斑全部消退，恢复正常肤色；显效：白斑部分消退或缩小，恢复正常肤色的面积占皮损面积≥50%；有效：白斑部分消退或缩小＜50%；无效：白斑无变化或扩大。显效率=（痊愈例数+显效例数）/总例数×100%，总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。
3 结果
3.3 不良反应：治疗组87例口服中药方剂患者，开始有3例出现轻度的胃肠道反应，有1例轻度恶心，2例轻度腹泻，停用2～3天后症状好转，继续服药未出现明显不良反应。他克莫司外用局部皮肤出现9例一过性瘙痒，分别为治疗组4例和对照组5例，不影响治疗。
3.4 随访：172例患者中有108例疗程结束1年后进行了随访，部分患者出现白斑扩大，其中治疗组4例，均发生在半年后；对照组9例，其中3例发生在半年内，6例发生在半年后。
4 讨论
近年来，自身免疫致病学说受到重视，研究发现白癜风患者血清中的抗黑素细胞IgG、IgM抗体增高，通过补体选择性损伤体外培养的黑素细胞[6]。白癜风患者T细胞亚群存在异常，有研究发现非节段性活动期白癜风患者的外周血CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞数目减少，且发现外周血和培养的CD4+CD25+T细胞上清中TGF-β1降低[7-10]。因而免疫调节和促进黑素生成是白癜风治疗的重要方面。
他克莫司(Tacrolimus)是从土壤真菌（链霉菌）中提取的一种大环内酯类化合物，属于钙调神经磷酸酶抑制剂，具有较强的免疫抑制作用。对T淋巴细胞有选择性的抑制作用，通过抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IFN-γ，并抑制IL-2R的表达，促进TGF-β的分泌而发挥强大的免疫抑制作用[11-12]。此外，他克莫司还可通过影响角质形成细胞而促进黑素细胞向黑素母细胞的生长，创造有利于黑素细胞迁移的环境[13]。经过多年的临床使用，他克莫司用于治疗白癜风已获得较好的评价。卡介菌多糖核酸是将卡介菌经热酚法去除菌体蛋白质，提取的菌体脂多糖等有效活性成分，为含核酸、多糖等十多种免疫活性物质的新一代免疫调节剂，可通过刺激机体的细胞免疫，调节和恢复体内辅助性T淋巴亚群的平衡，同时起到平衡体液免疫而调节人体免疫功能。
祖国医学认为白癜风的发病机理是六淫外袭，郁于经络；肝郁气滞，气血不和；肝肾不足，水火失济[14]。我们通过前期体外酶学实验、棕色豚鼠动物模型的致色素实验及分子生物学研究[1-3]，找出对酪氨酸酶活性具有激活作用、促进黑素细胞增殖和黑素颗粒生成及上调酪氨酸酶基因表达而促进酪氨酸酶合成的中药，组成中药复方，本方用旱莲草、女贞子、黑芝麻滋补肝肾以壮根本，这三种中药并有乌须发的功用，还有助于白斑的再着色，三者中又以旱莲草对豚鼠皮肤酪氨酸酶mRNA的表达，DOPA阳性细胞和含有黑素的细胞数的上调作用最强，作为主药，女贞子、黑芝麻作为辅药，苏叶发散风寒，刺蒺藜祛风活血，黄芩清热燥湿，以驱外邪，鸡血藤行血补血，作为佐药，甘草调和诸药，作为使药。在此基础上联合具有免疫调节作用的他克莫司及卡介菌多糖核酸治疗白癜风患者，从细胞免疫、体液免疫、黑素生成等多个环节进行治疗，取得了较满意的疗效。经过随访发现其复发率明显低于对照组，提示中西医结合治疗对白癜风患者皮损的稳定起到一定的作用。 [参考文献]
[1]刘之力，涂彩霞. 56种中药乙醇提取物对酪氨酸酶活性影响及动物致色素作用的研究[J].中华皮肤科杂志,2001,34(4):284-285.
[2]涂彩霞，张荣鑫，刘亚玲，等.18味中药乙醇提取物对小鼠B16黑素瘤细胞增殖及黑素生成的影响[J].中华皮肤科杂志,2006,39(7):393-395.
[3]涂彩霞，张荣鑫，马景昕，等. 6味中药乙醇提取物对小鼠B16黑素瘤细胞酪氨酸酶及其相关蛋白1/2 mRNA的影响[J].中华皮肤科杂志,2007,40(2):104-106.
[4]Borderé AC,Lambert J,van Geel N.Current and emerging therapy for the management of vitiligo[J].Clin Cosmet Investig Dermatol，2009，2:15-25.
[5]中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组.白癜风临床分型及疗效标准（2003年修订稿）[J].中华皮肤科杂志,2004,37(7):44.
[6]李志强，高天文，马翠玲，等. 白癜风患者血清中抗黑素细胞IgG、IgM抗体的检测及补体介导的血清细胞毒反应[J].临床皮肤科杂志,2000,29(5):258-260.
[7]白明辉，王竞，涂彩霞,等.白癜风患者外周血CD4+CD25+调节性T细胞的检测[J].中华皮肤科杂志,2009,42(7):460-463.
[8]王竞，涂彩霞，张蕴颖,等. 白癜风患者外周血CD4+CD25+Foxp3+和CD4+CD25+HLA-DR+T细胞的测定[J].中华皮肤科杂志,2010,43(1):54.
[9]Tu CX,Jin WW,Lin M,et al.Levels of TGF-β(1) in serum and culture supernatants of CD4(+)CD25 (+) T cells from patients with non-segmental vitiligo[J].Arch Dermatol Res,2011,303(9):685-689.
[10]李泓馨，王华，高天文.寻常型进展期白癜风患者外周血CD4+ CD25+调节性T细胞检测[J].临床皮肤科杂志,2008,37(11):714-716
[11]Caproni M,Torchia D,Antiga E,et al. The effects of tacrolimus ointment on regulatory T lymphocytes in atopic dermatitis[J].J Clin Immunol,2006,26(4):370-375.
[12]Berti S,Buggiani G,Lotti T.Use of tacrolimus ointment in vitiligo alone or in combination therapy[J]. Skin Therapy Lett,2009,14(4):5-7.
[13]Lan CC,Chen GS,Chiou MH,et al.Fk506 promotes melanocyte and melanoblast growth and creates a favourable milieu for cell migration via keratinocytes:possible mechanisms of how tacrolimus ointment induces repigmentation in patients with vitiligo[J].Br J Dermatol,2005,153(3):498-505.
[14]边天羽.中西医结合皮肤病学[M].2版.天津：天津科技出版社，1996:502.
[收稿日期]2012-05-29 [修回日期]2012-07-06
编辑/李阳利
[关键词]中药；他克莫司软膏；卡介菌多糖；白癜风；治疗
[中图分类号]R758.4+1 [文献标识码]A [文章编号]1008-6455（2012）08-1396-03
白癜风为一种色素生成障碍性皮肤病，皮损处黑素的生成减少或消失。酪氨酸酶是皮肤黑素合成的关键酶，其活性降低可使黑素生成减少。离体及动物实验发现某些中药对酪氨酸酶有激活作用，并可促进黑素细胞增殖及黑素颗粒形成[1-3]。目前，白癜风的发病机制尚不十分清楚，主要认为与自身免疫有关[4]。本文选择对酪氨酸酶有激活作用及对动物致色素作用的中药，组成中药复方配合免疫调节剂（即他克莫司软膏外用、卡介菌多糖注射液）肌注治疗白癜风患者，取得了较好疗效，现报道如下。
1 材料和方法
1.1 临床资料：172例寻常型白癜风患者均为我院2004年10月～2010年10月门诊患者，其中男104例，女68例，年龄16～68岁，平均33.5岁，病程3个月～20年。将患者随机分成两组：治疗组87例，其中散发性46例，局限性41例；进展期45例，稳定期42例；对照组85例，其中散发性42例，局限性43例；进展期44例，稳定期41例。两组间性别、年龄、病程、白癜风分型及分期、皮损严重程度及部位等比较无显著性差异，具有可比性。按照中国中西医结合皮肤性病学会色素皮肤病学组的白癜风临床分型及疗效标准（草案）（2003年修订稿）[5]进行分型及分期。
1.2排除标准：①近2月内未接受皮质类固醇激素、免疫抑制剂、紫外线及光感性药物的系统治疗和外用治疗；②对他克莫司药物有过敏者；③伴有心、肝、肾及血液系统疾病等；④妊娠及哺乳期患者。
1.3方法
1.3.1 治疗方法：治疗组：口服中药方剂，旱莲草12g、女贞子15g、鸡血藤15g、刺蒺藜9g、黑芝麻15g、黄芩9g、苏叶9g、甘草6g，水煎服，每日一剂，分早晚服；0.1%他克莫司软膏(普特彼，安斯泰来制药(中国)有限公司)外用，每日两次；卡介菌多糖核酸注射液（斯奇康，湖南九芝堂斯奇康制药有限公司），2ml肌注，隔日一次。对照组：0.1%他克莫司软膏外用，每日两次；卡介菌多糖核酸注射液2ml肌注，隔日一次。两组治疗期间均每月随访一次，治疗3个月后判定疗效。
1.3.2 安全性评估：根据临床随访、不良反应记录结果予以综合评价。
2 疗效判定标准[5]
每例患者选取一块靶皮损，记录其面积，观察色素恢复情况。痊愈：白斑全部消退，恢复正常肤色；显效：白斑部分消退或缩小，恢复正常肤色的面积占皮损面积≥50%；有效：白斑部分消退或缩小＜50%；无效：白斑无变化或扩大。显效率=（痊愈例数+显效例数）/总例数×100%，总有效率=（痊愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。
3 结果
3.3 不良反应：治疗组87例口服中药方剂患者，开始有3例出现轻度的胃肠道反应，有1例轻度恶心，2例轻度腹泻，停用2～3天后症状好转，继续服药未出现明显不良反应。他克莫司外用局部皮肤出现9例一过性瘙痒，分别为治疗组4例和对照组5例，不影响治疗。
3.4 随访：172例患者中有108例疗程结束1年后进行了随访，部分患者出现白斑扩大，其中治疗组4例，均发生在半年后；对照组9例，其中3例发生在半年内，6例发生在半年后。
4 讨论
近年来，自身免疫致病学说受到重视，研究发现白癜风患者血清中的抗黑素细胞IgG、IgM抗体增高，通过补体选择性损伤体外培养的黑素细胞[6]。白癜风患者T细胞亚群存在异常，有研究发现非节段性活动期白癜风患者的外周血CD4+CD25+Foxp3+调节性T细胞数目减少，且发现外周血和培养的CD4+CD25+T细胞上清中TGF-β1降低[7-10]。因而免疫调节和促进黑素生成是白癜风治疗的重要方面。
他克莫司(Tacrolimus)是从土壤真菌（链霉菌）中提取的一种大环内酯类化合物，属于钙调神经磷酸酶抑制剂，具有较强的免疫抑制作用。对T淋巴细胞有选择性的抑制作用，通过抑制Th细胞释放IL-2、IL-3、IFN-γ，并抑制IL-2R的表达，促进TGF-β的分泌而发挥强大的免疫抑制作用[11-12]。此外，他克莫司还可通过影响角质形成细胞而促进黑素细胞向黑素母细胞的生长，创造有利于黑素细胞迁移的环境[13]。经过多年的临床使用，他克莫司用于治疗白癜风已获得较好的评价。卡介菌多糖核酸是将卡介菌经热酚法去除菌体蛋白质，提取的菌体脂多糖等有效活性成分，为含核酸、多糖等十多种免疫活性物质的新一代免疫调节剂，可通过刺激机体的细胞免疫，调节和恢复体内辅助性T淋巴亚群的平衡，同时起到平衡体液免疫而调节人体免疫功能。
祖国医学认为白癜风的发病机理是六淫外袭，郁于经络；肝郁气滞，气血不和；肝肾不足，水火失济[14]。我们通过前期体外酶学实验、棕色豚鼠动物模型的致色素实验及分子生物学研究[1-3]，找出对酪氨酸酶活性具有激活作用、促进黑素细胞增殖和黑素颗粒生成及上调酪氨酸酶基因表达而促进酪氨酸酶合成的中药，组成中药复方，本方用旱莲草、女贞子、黑芝麻滋补肝肾以壮根本，这三种中药并有乌须发的功用，还有助于白斑的再着色，三者中又以旱莲草对豚鼠皮肤酪氨酸酶mRNA的表达，DOPA阳性细胞和含有黑素的细胞数的上调作用最强，作为主药，女贞子、黑芝麻作为辅药，苏叶发散风寒，刺蒺藜祛风活血，黄芩清热燥湿，以驱外邪，鸡血藤行血补血，作为佐药，甘草调和诸药，作为使药。在此基础上联合具有免疫调节作用的他克莫司及卡介菌多糖核酸治疗白癜风患者，从细胞免疫、体液免疫、黑素生成等多个环节进行治疗，取得了较满意的疗效。经过随访发现其复发率明显低于对照组，提示中西医结合治疗对白癜风患者皮损的稳定起到一定的作用。 [参考文献]
[1]刘之力，涂彩霞. 56种中药乙醇提取物对酪氨酸酶活性影响及动物致色素作用的研究[J].中华皮肤科杂志,2001,34(4):284-285.
[2]涂彩霞，张荣鑫，刘亚玲，等.18味中药乙醇提取物对小鼠B16黑素瘤细胞增殖及黑素生成的影响[J].中华皮肤科杂志,2006,39(7):393-395.
[3]涂彩霞，张荣鑫，马景昕，等. 6味中药乙醇提取物对小鼠B16黑素瘤细胞酪氨酸酶及其相关蛋白1/2 mRNA的影响[J].中华皮肤科杂志,2007,40(2):104-106.
[4]Borderé AC,Lambert J,van Geel N.Current and emerging therapy for the management of vitiligo[J].Clin Cosmet Investig Dermatol，2009，2:15-25.
[5]中国中西医结合学会皮肤性病专业委员会色素病学组.白癜风临床分型及疗效标准（2003年修订稿）[J].中华皮肤科杂志,2004,37(7):44.
[6]李志强，高天文，马翠玲，等. 白癜风患者血清中抗黑素细胞IgG、IgM抗体的检测及补体介导的血清细胞毒反应[J].临床皮肤科杂志,2000,29(5):258-260.
[7]白明辉，王竞，涂彩霞,等.白癜风患者外周血CD4+CD25+调节性T细胞的检测[J].中华皮肤科杂志,2009,42(7):460-463.
[8]王竞，涂彩霞，张蕴颖,等. 白癜风患者外周血CD4+CD25+Foxp3+和CD4+CD25+HLA-DR+T细胞的测定[J].中华皮肤科杂志,2010,43(1):54.
[9]Tu CX,Jin WW,Lin M,et al.Levels of TGF-β(1) in serum and culture supernatants of CD4(+)CD25 (+) T cells from patients with non-segmental vitiligo[J].Arch Dermatol Res,2011,303(9):685-689.
[10]李泓馨，王华，高天文.寻常型进展期白癜风患者外周血CD4+ CD25+调节性T细胞检测[J].临床皮肤科杂志,2008,37(11):714-716
[11]Caproni M,Torchia D,Antiga E,et al. The effects of tacrolimus ointment on regulatory T lymphocytes in atopic dermatitis[J].J Clin Immunol,2006,26(4):370-375.
[12]Berti S,Buggiani G,Lotti T.Use of tacrolimus ointment in vitiligo alone or in combination therapy[J]. Skin Therapy Lett,2009,14(4):5-7.
[13]Lan CC,Chen GS,Chiou MH,et al.Fk506 promotes melanocyte and melanoblast growth and creates a favourable milieu for cell migration via keratinocytes:possible mechanisms of how tacrolimus ointment induces repigmentation in patients with vitiligo[J].Br J Dermatol,2005,153(3):498-505.
[14]边天羽.中西医结合皮肤病学[M].2版.天津：天津科技出版社，1996:502.
[收稿日期]2012-05-29 [修回日期]2012-07-06
编辑/李阳利