论文部分内容阅读
2014年10月6日瑞典诺贝尔奖委员会宣布把当年的诺贝尔生理学或医学奖授予拥有英美双重国籍的神经科学家奥基夫（John O’Keefe）和挪威神经科学家莫泽夫妇（May-Britt Moser和Edvard I.Moser），以表彰他们在发现脑的定位系统细胞——位置细胞和网格细胞上所做的杰出贡献。
网格细胞之所以引起计算神经科学家的特别兴趣，是因为它们在动物身处其周围环境中的多个位置时，都会被激活。导致网格细胞最强激活的各个位置，处于其环境两维平面上由同样大小正三角形铺满的网格的交点上，从而为动物在其环境中的行动提供了某种坐标系统。特别是，虽然这种坐标系统的空间尺度表征受到学习影响。然而其看上去像晶体一般的构造样式，并不是由外部世界给予的感觉线索决定的，而是由脑本身产生的。因此，研究网格细胞的起源和特性，对于认识脑高级中枢内的回路是怎样进行计算的，特别是人和动物如何在环境中拥有位置感和导航功能，有着重要的意义。
网格细胞输入怎样影响
位置细胞的形成和组织
由网格细胞放电野构成的网格状图形，都可以用下列三个参数来表征：每个网格的大小，也就是相邻格点之间的距离；网格的朝向，也就是整个网格图形相对于某个参考轴的偏离程度；空间相位，也就是网格图形相对于某个外界参考点的距离。在内嗅皮层第1I层中。相邻网格细胞的网格大小和网格朝向是类似的，并且从背内侧到腹外侧，网格的大小单调增加。在左右两侧内嗅皮层的不同区域中，网格的朝向有可能不同，而空间相位是随机分布的。
大多数的网格细胞是内嗅皮层第Ⅱ层和第Ⅲ层中的锥体细胞；而海马结构中的位置细胞（主要在CAl区）。大部分有空间选择性的输入，可能都来自内嗅皮层的网格细胞。这里有两种可能性。一种是投射到同一位置细胞的网格细胞，都有同样大小的网格，那么海马位置细胞的性质就会类似于网格细胞，然而实际情况并非如此。另一种情况是。如果这些网格细胞有相同的相位，但网格的大小和朝向各不相同，那么这样线性叠加所得到的放电野，其重复周期就会非常大，而远超过任何实验环境的大小。实际上所能看到的是，位置细胞只有单一的放电野。由于海马细胞可能要接受来自内嗅皮层背内侧一腹外侧轴上超过25%部位的输入，因此后一种可能性更大。
2006年罗尔斯（E.T.Rolls）等人从理论上说明，只要不同的网格细胞有各种各样的朝向、相位和大小，那么通过相互竞争的赫布学习过程（即通过学习改变突触联结强度的过程。当突触前后的神经元经常同时放电时，这种突触的联结强度就得到加强），具有随机联结权重的网格细胞会聚模型就能产生位置野（即能记录到位置细胞放电的环境空间的局限范围）。同年，索尔斯塔德（T.Solstad）等人的模型则对适当数量（10-50个）有相近相位而大小和朝向不同的网格细胞输出进行适当的加权线性总和。以产生位置野。如果网格细胞的相位也有很大差异，那么由总和的结果就应得到有多处峰值且空间分布不规则的放电野。这两种模型孰是孰非现在尚无定论。次年，弗兰齐乌斯（M.Franzius）等人构造了一个双层线性网络，其输入单元是100个仿真网格细胞的单元排成六边形阵列，它们的输出模式呈高斯分布，并加上一些随机因素以使这种输出显得更为逼真。然后对输入做最大稀疏化的线性变换，结果得到类似于位置野这样的局域化表征。他们在仿真时所采用的最大稀疏化假设是有生物学依据的。事实上，海马细胞的发放模式要比内嗅皮层细胞稀疏，他们因此认为稀疏编码可能是由网格细胞造成位置细胞的一种既简单又有效的方式。稀疏编码是一种只需要较少数量神经元的强烈活动就能表征对象的编码，不同的对象由不同的子集来编码。
当然，关于位置细胞是否确实按此模型组织起来的问题，现在还没有结论。例如有人认为，在某个脑半球中的所有网格均有相同的朝向，而不同的大小也是呈离散分布的。要是这样的话，仅仅把网格细胞的输出加以线性总和，就得不出位置细胞的特性。有关不同网格细胞是否有多种朝向和连续的大小分布的问题。还有待进一步研究。
还需要说明一点，早期的一些模型研究认为，内嗅皮层的边界细胞（一类只在特定方向上离动物特定距离处有环境边界时才发生放电反应的神经元）可能是位置选择性的成因。大量的海马位置野靠近角落和边界处，就支持了这一观点。而且初生大鼠有功能正常的边界细胞，这也可能为位置细胞的成熟要早于网格细胞找到解释，而这是网格细胞会聚模型所解释不了的。很可能边界细胞对婴幼期位置细胞的形成有重要贡献，而当动物长大后，网格细胞的输入起越来越重要的作用，后者可能对位置表征的度量性起重要作用。
最后还有一个问题：这些网络都是前馈网络，但现在已经知道，在位置细胞和网格细胞或边界细胞之间都有双向联结。虽然网格细胞或边界细胞对形成位置细胞可能起重要作用，但是位置细胞反过来也可能直接或间接地对内嗅皮层中的空间地图有影响。当海马失活时，网格细胞的六边形发放模式也会消失。这一点倒是和后面要讲的抑制网络模型需要外界兴奋性输入的观点是一致的，不过这也不排除海马的反传对网格细胞其他功能有影响的可能性。
网格细胞怎样形成网格式放电野
现有的关于网格细胞怎样形成网格式放电野的模型，都基于一个共同假设，即内嗅皮层中的细胞都是根据某些特异性输入细胞所提供的速度和方向信号，来进行路径积分计算的。路径积分是指动物通过速度向量对时间积分所得到的相对于某个参考点（例如路径出发点）的空间位移的向量过程。此定义参见莫泽夫妇的近作，因此笔者认为path integration应译为“路径积分”而非“路径整合”。此外，还要根据外界感觉输入进行校正。以防止误差积累。这些模型大致上可分为两大类：一类是网格细胞形成一个网络，通过网络中的递归性联结在群体层次上进行处理：另一类是在单个神经元的层次上执行路径积分。
网络模型
这类模型认为。网格模式是由某种“连续吸引子”动力学而产生的。所谓连续吸引子是由稳态构成的流形。在有递归性联结的网络上加上某种程度的全局性抑制。最初的随机活动模式就会以一些相互有联结的细胞为中心，自发地产生有组织的峰活动。对网格细胞来说，这样可能就有一组发放峰值点。可以设想，当动物在环境中四处走动时，活动的峰值点也会随之转换。有人认为转换和路径积分的机制有关，此时方向和速度的变化都会连续地影响细胞之间的有效联结。 在莫泽夫妇发现网格细胞后，富斯（M.C.Fuhs）和图雷茨基（D.S.Touretzky）首先建立了内嗅皮层的一个模型，他们把内嗅皮层当作是某种按拓扑原则组织起来的网络，在这种网络中相邻的细胞有类似的网格相位。由此，环境中的每处位置都可以在细胞层次上用某种网格模式来表征。虽然这种模型也能解释吸引子动力学如何产生周期性结构的问题，但是后来人们发现相邻的网格细胞并没有类似的网格相位。
为了克服上述问题，麦克诺顿（B.L.McNaughton）等人提出了一种非拓扑模型，其中有若干较小的网格细胞集群，这些网格细胞之间有随机分布的赫布联结，而没有拓扑组织。在该模型中，某个拓扑网络只在发育过程中对脑起“训练师”（tutor）的作用，它对较小的随机分布的赫布联结的网格细胞集合进行训练。对后者的输入是混杂的，这样有类似相位的神经元就不一定要彼此相邻，但是彼此之间通过具有可塑性的突触联结起来。由于这种拓扑网络具有网格的周期性，内嗅皮层网络的突触矩阵就变成环形的了，他们认为正是这种环形联结使得网格模式在运动时有空间周期性。为了使该模型能随着动物的运动轨迹改变这些表征，就要在模型中加进另一层其发放能够被位置、头的方向和运动速度所调制的细胞。后来在内嗅皮层的III-VI层中果然发现了具有这些性质的神经元川。
单神经元模型
诸多的单神经元模型都有一个共同的出发点。即网格细胞就像位置细胞一样，也表现出某种“θ相位前移”。这就是说，当动物通过某个放电野时，网格细胞的发放时刻相对于某个θ波局部场电位会逐渐前移。而相比之下，当大鼠处在放电野中的固定位置不动时，相应网格细胞的发放相对于局部场电位波形是相位锁定的。奥基夫等人曾用两个频率在θ频谱范围里的膜电位振荡之间的干涉来解释这种前移，两个频率差和动物运动速度成正比。此干涉模式可分解成一个其频率为两基频之均值的快振荡，以及另一个慢的调制波，后者的相位和大鼠的运动速度有关，从而反映其在运动轨迹中所处位置。这种干涉可以看成是细胞的胞体内有θ节律的振荡子和若干个树突振荡子相互作用的结果。树突振荡子的频率在细胞胞体振荡频率之上还要加上某个正比于大鼠速度在某个特征最优方向上投影的量。把这些线性干涉模式的慢调制综合起来，假定它们的方向又正好差60°的整数倍。就会得出三角形的网格地图。这类模型也被称为振荡干涉（osciHatory interference，OI）模型。
振荡干涉模型还有两个变种，一种认为干涉是把来自不同树突的信号相整合的结果，另一种则认为干涉模式是由具不同放电野的若干细胞产生的。
两大类网格模型的优劣比较
到目前为止，以上两大类模型虽然都得到某些实验的支持，但是都还存在若干不能解释的问题，因而难下定论。
振荡干涉模型能解释网格细胞的某些时间特性，例如这些模型和网格细胞有内在的θ频率的膜电位振荡是一致的。也能解释内在振荡的频率沿内嗅皮层从背侧到腹侧逐渐减小；当大鼠运动速度增大时，网格细胞的发放频率也增大，而与之相关的是网格大小减小等。此类模型还能预言θ相位前移，这是目前吸引子模型尚未能解释的。但此模型在解释网格细胞的空间周期性方面遇到了严重挑战。首先，某些动物（如果蝠和猕猴）并没有θ节律的局域场电位和膜电位振荡，却依然有网格细胞。其次，按照这一模型。网格形的放电野应该和网格细胞膜电位中的θ振荡同时发生，但是在实验中未观察到这一现象。此类模型近年来虽然得到不少改进。但问题依然不少。网络模型由于或明或暗地假设有不连续的模块，因此能解释网格大小沿内嗅皮层的背侧到腹侧离散地做跳跃式增大。可是如前所述，它在解释网格细胞的某些时间特性方面遇到了困难。此外，迄今还未能直接观察到内嗅皮层神经元中波的干涉，也未能直接观察到内嗅皮层网络中的吸引子动力学。
网格细胞模型研究中的若干重要问题
从上面关于网格细胞模型研究之鸟瞰中，可以提出几个重要问题做进一步讨论。
网格细胞的连续吸引子模型
涉及网格细胞连续吸引子的诸模型认为，可以用在网格细胞构成的局部回路中所进行的计算，来解释网格模式的形成问题。由于当动物进入新环境时，网格细胞集群在网格的相位、朝向和大小上都有协调一致’的变化，并且不同细胞在其放电野的相互关系方面始终维持不变，并和感觉输入无关，因此一些科学家认为，网格细胞是以内部有相互联结的神经元集群来发挥作用的。其活动模式在吸引子状态所组成的连续统上变动。
早在1977年日本数学神经科学家甘利俊一就证明，如果在某个神经网络中神经元排成环状，并且神经元之间的兴奋性相互联结随距离而逐渐减弱。抑制性联结随距离而逐渐增强（神经元之间相互联结权重的这种分布模式之一就是在视觉外周神经网络模型中广泛使用的“墨西哥草帽”权重分布，因为像是一顶墨西哥牛仔所戴草帽的截面图而得名），那么该网络就能维持某种稳定的局域化活动模式。实验发现，网格细胞在没有光刺激或其他感觉刺激时仍能维持其活动模式，表明它有某种自持机制，无怪乎在网格细胞发现之后就有了一些尝试，企图解释其在空间上有周期性发放结构的连续吸引子模型。不同的模型采取不同形式的权重一相位分布模式。
虽然具有“墨西哥草帽”联结权重的网格细胞模型网络也确实能产生局域化的峰值点，但是实验发现，内嗅皮层中的绝大多数网格细胞之间并没有兴奋性联结，反而通过中间神经元有很强的抑制性联结，并且这种联结权重具有类似于“全或无”的性质，因此更类似于类阶跃联结权重分布。具有类阶跃联结权重分布的网络，当有外界的兴奋性驱动时，就自组织产生稳定的六边形活动模式。仿真表明，越是增加输入强度，这种模式就越明显。这种网格模式对持续的外界兴奋性输入之依赖性的预言，也为后来的实验结果所证实。当向海马注入GABA能激动剂时，就消除了海马向内嗅皮层的反馈投射。其结果是网格细胞的发放率大大降低，并伴随着网格结构的逐渐消失。但是这些实验只能说是对该模型的支持，还不能下结论说，这就是网格细胞产生网格模式放电野的机制。这类模型还存在着另外一些缺点，例如都要求平移不变性，即如果一对相距为d的网格细胞之间的联结强度为W，那就要求任何相距为d的网格细胞之间的联结强度都必须为W，但是实际的网络并不满足这一条件。 网格细胞的适应模型
实验发现，初生大鼠在4周之前，其内嗅皮层第Ⅱ层中的递归抑制性网络（指网络中的每个单元都有到网络中某些其他单元的输出的网络）还不具备功能，然而这时已可观察到有网格细胞之雏形存在。这就提示，在没有递归网络的情况下，依然有可能产生网格细胞。克罗普夫（E.Kmpff）和特里夫斯（A.Treves）据此提出了一种由有适应性的神经元所构成的前向联结网络模型。适应性引起前向联结强度的改变，由此使得其中单个神经元的发放模式表现出六边形。在开始时，前向联结的权重是随机的，神经元在环境中各处也是随机发放的。经过一小段时间之后，一些神经元由于适应性而使其活动受到压抑，这样当神经元有发放时，只有活动的前向联结才得到加强，而不活动的联结都被压抑掉。如果神经元不发放，那么突触联结也就没有任何变化。这样一来，当大鼠在环境中到处漫游时，激活的神经元之间的突触联结逐渐发生变化，而对每个神经元来说，就在广大的不产生任何发放的区域中产生了有某种规则模式的放电野。
在最简单的适应模型中，涌现出来的网格细胞的朝向是随机的，这和实验事实不符，但是这一缺点可以通过引入兴奋性的递归侧枝来加以克服，因此适应模型和吸引子模型并非水火不容。很可能在发育的早期。动物是靠适应和前向可塑性产生空间周期性的放电野，随后才发展出递归联结，形成连续吸引子网络。
结语
莫泽夫妇在论述网格细胞计算研究的重要性时总结说：“在对神经系统的研究中，并非所有的领域都已成熟到足以在微回路的层次上搞清楚其中进行的计算。对于哺乳动物，我们已认识到感觉系统早期阶段的皮层回路功能。对这些系统我们可以跟踪从感受器开始到初级感觉皮层，复杂程度越来越高的网络中的信号。这些研究阐明了神经元和神经网络如何从外部世界抽取特征。但是，关于脑如何在皮层的高级非感觉区产生它自己的密码。还迷雾重重。网格细胞这一为位置所调制的内嗅皮层神经元的发现，在这一深藏不露的未知区域中打开了一条通路。网格细胞产生发放的位置，在动物所处的环境中确定了遍布其间的某种周期性的三角形或者说六边形的阵列。这种发放阵列不因动物运动速度和方向的经常变化而改变，说明网格细胞是脑对空间表征的一种度量。因为放电野的像晶体一样的结构是在神经系统自身内部产生的，网格细胞可能给科学家以机会，直接研究皮层回路中某些最基本的运算原则。”
当然，对网格细胞和相关细胞的神经生物学研究是这种研究的基础，然而由于问题的复杂性，对于一些目前还缺乏直接证据的机制提出种种可能的假设，并通过建模和仿真跟可以直接观察的实验结果进行比较，以支持或否定某些假设，并指导设计新的实验。对于认识这种计算的机制也是必不可少的。两者必须紧密结合。
幸运的是，莫泽夫妇有很深的数学、统计和编程造诣，因此他们在实验研究的过程中也一直关注着通过建模和仿真研究这种计算的机制问题，他们本身就是这方面的身体力行者。其他一些学者也在这方面提出了种种可能的模型，已经成为当前有关网格细胞研究的不可或缺的一个重要方面。有关网格细胞计算模型的文献正如雨后春笋般不断涌现。限于本文的篇幅和笔者的水平不能在此详述。感兴趣的读者从文献中可以找到近年来有关某些重要专题的比较全面的综述和大量参考文献。当然莫泽夫妇自己所写的有关综述更是必须参考的文献。
网格细胞之所以引起计算神经科学家的特别兴趣，是因为它们在动物身处其周围环境中的多个位置时，都会被激活。导致网格细胞最强激活的各个位置，处于其环境两维平面上由同样大小正三角形铺满的网格的交点上，从而为动物在其环境中的行动提供了某种坐标系统。特别是，虽然这种坐标系统的空间尺度表征受到学习影响。然而其看上去像晶体一般的构造样式，并不是由外部世界给予的感觉线索决定的，而是由脑本身产生的。因此，研究网格细胞的起源和特性，对于认识脑高级中枢内的回路是怎样进行计算的，特别是人和动物如何在环境中拥有位置感和导航功能，有着重要的意义。
网格细胞输入怎样影响
位置细胞的形成和组织
由网格细胞放电野构成的网格状图形，都可以用下列三个参数来表征：每个网格的大小，也就是相邻格点之间的距离；网格的朝向，也就是整个网格图形相对于某个参考轴的偏离程度；空间相位，也就是网格图形相对于某个外界参考点的距离。在内嗅皮层第1I层中。相邻网格细胞的网格大小和网格朝向是类似的，并且从背内侧到腹外侧，网格的大小单调增加。在左右两侧内嗅皮层的不同区域中，网格的朝向有可能不同，而空间相位是随机分布的。
大多数的网格细胞是内嗅皮层第Ⅱ层和第Ⅲ层中的锥体细胞；而海马结构中的位置细胞（主要在CAl区）。大部分有空间选择性的输入，可能都来自内嗅皮层的网格细胞。这里有两种可能性。一种是投射到同一位置细胞的网格细胞，都有同样大小的网格，那么海马位置细胞的性质就会类似于网格细胞，然而实际情况并非如此。另一种情况是。如果这些网格细胞有相同的相位，但网格的大小和朝向各不相同，那么这样线性叠加所得到的放电野，其重复周期就会非常大，而远超过任何实验环境的大小。实际上所能看到的是，位置细胞只有单一的放电野。由于海马细胞可能要接受来自内嗅皮层背内侧一腹外侧轴上超过25%部位的输入，因此后一种可能性更大。
2006年罗尔斯（E.T.Rolls）等人从理论上说明，只要不同的网格细胞有各种各样的朝向、相位和大小，那么通过相互竞争的赫布学习过程（即通过学习改变突触联结强度的过程。当突触前后的神经元经常同时放电时，这种突触的联结强度就得到加强），具有随机联结权重的网格细胞会聚模型就能产生位置野（即能记录到位置细胞放电的环境空间的局限范围）。同年，索尔斯塔德（T.Solstad）等人的模型则对适当数量（10-50个）有相近相位而大小和朝向不同的网格细胞输出进行适当的加权线性总和。以产生位置野。如果网格细胞的相位也有很大差异，那么由总和的结果就应得到有多处峰值且空间分布不规则的放电野。这两种模型孰是孰非现在尚无定论。次年，弗兰齐乌斯（M.Franzius）等人构造了一个双层线性网络，其输入单元是100个仿真网格细胞的单元排成六边形阵列，它们的输出模式呈高斯分布，并加上一些随机因素以使这种输出显得更为逼真。然后对输入做最大稀疏化的线性变换，结果得到类似于位置野这样的局域化表征。他们在仿真时所采用的最大稀疏化假设是有生物学依据的。事实上，海马细胞的发放模式要比内嗅皮层细胞稀疏，他们因此认为稀疏编码可能是由网格细胞造成位置细胞的一种既简单又有效的方式。稀疏编码是一种只需要较少数量神经元的强烈活动就能表征对象的编码，不同的对象由不同的子集来编码。
当然，关于位置细胞是否确实按此模型组织起来的问题，现在还没有结论。例如有人认为，在某个脑半球中的所有网格均有相同的朝向，而不同的大小也是呈离散分布的。要是这样的话，仅仅把网格细胞的输出加以线性总和，就得不出位置细胞的特性。有关不同网格细胞是否有多种朝向和连续的大小分布的问题。还有待进一步研究。
还需要说明一点，早期的一些模型研究认为，内嗅皮层的边界细胞（一类只在特定方向上离动物特定距离处有环境边界时才发生放电反应的神经元）可能是位置选择性的成因。大量的海马位置野靠近角落和边界处，就支持了这一观点。而且初生大鼠有功能正常的边界细胞，这也可能为位置细胞的成熟要早于网格细胞找到解释，而这是网格细胞会聚模型所解释不了的。很可能边界细胞对婴幼期位置细胞的形成有重要贡献，而当动物长大后，网格细胞的输入起越来越重要的作用，后者可能对位置表征的度量性起重要作用。
最后还有一个问题：这些网络都是前馈网络，但现在已经知道，在位置细胞和网格细胞或边界细胞之间都有双向联结。虽然网格细胞或边界细胞对形成位置细胞可能起重要作用，但是位置细胞反过来也可能直接或间接地对内嗅皮层中的空间地图有影响。当海马失活时，网格细胞的六边形发放模式也会消失。这一点倒是和后面要讲的抑制网络模型需要外界兴奋性输入的观点是一致的，不过这也不排除海马的反传对网格细胞其他功能有影响的可能性。
网格细胞怎样形成网格式放电野
现有的关于网格细胞怎样形成网格式放电野的模型，都基于一个共同假设，即内嗅皮层中的细胞都是根据某些特异性输入细胞所提供的速度和方向信号，来进行路径积分计算的。路径积分是指动物通过速度向量对时间积分所得到的相对于某个参考点（例如路径出发点）的空间位移的向量过程。此定义参见莫泽夫妇的近作，因此笔者认为path integration应译为“路径积分”而非“路径整合”。此外，还要根据外界感觉输入进行校正。以防止误差积累。这些模型大致上可分为两大类：一类是网格细胞形成一个网络，通过网络中的递归性联结在群体层次上进行处理：另一类是在单个神经元的层次上执行路径积分。
网络模型
这类模型认为。网格模式是由某种“连续吸引子”动力学而产生的。所谓连续吸引子是由稳态构成的流形。在有递归性联结的网络上加上某种程度的全局性抑制。最初的随机活动模式就会以一些相互有联结的细胞为中心，自发地产生有组织的峰活动。对网格细胞来说，这样可能就有一组发放峰值点。可以设想，当动物在环境中四处走动时，活动的峰值点也会随之转换。有人认为转换和路径积分的机制有关，此时方向和速度的变化都会连续地影响细胞之间的有效联结。 在莫泽夫妇发现网格细胞后，富斯（M.C.Fuhs）和图雷茨基（D.S.Touretzky）首先建立了内嗅皮层的一个模型，他们把内嗅皮层当作是某种按拓扑原则组织起来的网络，在这种网络中相邻的细胞有类似的网格相位。由此，环境中的每处位置都可以在细胞层次上用某种网格模式来表征。虽然这种模型也能解释吸引子动力学如何产生周期性结构的问题，但是后来人们发现相邻的网格细胞并没有类似的网格相位。
为了克服上述问题，麦克诺顿（B.L.McNaughton）等人提出了一种非拓扑模型，其中有若干较小的网格细胞集群，这些网格细胞之间有随机分布的赫布联结，而没有拓扑组织。在该模型中，某个拓扑网络只在发育过程中对脑起“训练师”（tutor）的作用，它对较小的随机分布的赫布联结的网格细胞集合进行训练。对后者的输入是混杂的，这样有类似相位的神经元就不一定要彼此相邻，但是彼此之间通过具有可塑性的突触联结起来。由于这种拓扑网络具有网格的周期性，内嗅皮层网络的突触矩阵就变成环形的了，他们认为正是这种环形联结使得网格模式在运动时有空间周期性。为了使该模型能随着动物的运动轨迹改变这些表征，就要在模型中加进另一层其发放能够被位置、头的方向和运动速度所调制的细胞。后来在内嗅皮层的III-VI层中果然发现了具有这些性质的神经元川。
单神经元模型
诸多的单神经元模型都有一个共同的出发点。即网格细胞就像位置细胞一样，也表现出某种“θ相位前移”。这就是说，当动物通过某个放电野时，网格细胞的发放时刻相对于某个θ波局部场电位会逐渐前移。而相比之下，当大鼠处在放电野中的固定位置不动时，相应网格细胞的发放相对于局部场电位波形是相位锁定的。奥基夫等人曾用两个频率在θ频谱范围里的膜电位振荡之间的干涉来解释这种前移，两个频率差和动物运动速度成正比。此干涉模式可分解成一个其频率为两基频之均值的快振荡，以及另一个慢的调制波，后者的相位和大鼠的运动速度有关，从而反映其在运动轨迹中所处位置。这种干涉可以看成是细胞的胞体内有θ节律的振荡子和若干个树突振荡子相互作用的结果。树突振荡子的频率在细胞胞体振荡频率之上还要加上某个正比于大鼠速度在某个特征最优方向上投影的量。把这些线性干涉模式的慢调制综合起来，假定它们的方向又正好差60°的整数倍。就会得出三角形的网格地图。这类模型也被称为振荡干涉（osciHatory interference，OI）模型。
振荡干涉模型还有两个变种，一种认为干涉是把来自不同树突的信号相整合的结果，另一种则认为干涉模式是由具不同放电野的若干细胞产生的。
两大类网格模型的优劣比较
到目前为止，以上两大类模型虽然都得到某些实验的支持，但是都还存在若干不能解释的问题，因而难下定论。
振荡干涉模型能解释网格细胞的某些时间特性，例如这些模型和网格细胞有内在的θ频率的膜电位振荡是一致的。也能解释内在振荡的频率沿内嗅皮层从背侧到腹侧逐渐减小；当大鼠运动速度增大时，网格细胞的发放频率也增大，而与之相关的是网格大小减小等。此类模型还能预言θ相位前移，这是目前吸引子模型尚未能解释的。但此模型在解释网格细胞的空间周期性方面遇到了严重挑战。首先，某些动物（如果蝠和猕猴）并没有θ节律的局域场电位和膜电位振荡，却依然有网格细胞。其次，按照这一模型。网格形的放电野应该和网格细胞膜电位中的θ振荡同时发生，但是在实验中未观察到这一现象。此类模型近年来虽然得到不少改进。但问题依然不少。网络模型由于或明或暗地假设有不连续的模块，因此能解释网格大小沿内嗅皮层的背侧到腹侧离散地做跳跃式增大。可是如前所述，它在解释网格细胞的某些时间特性方面遇到了困难。此外，迄今还未能直接观察到内嗅皮层神经元中波的干涉，也未能直接观察到内嗅皮层网络中的吸引子动力学。
网格细胞模型研究中的若干重要问题
从上面关于网格细胞模型研究之鸟瞰中，可以提出几个重要问题做进一步讨论。
网格细胞的连续吸引子模型
涉及网格细胞连续吸引子的诸模型认为，可以用在网格细胞构成的局部回路中所进行的计算，来解释网格模式的形成问题。由于当动物进入新环境时，网格细胞集群在网格的相位、朝向和大小上都有协调一致’的变化，并且不同细胞在其放电野的相互关系方面始终维持不变，并和感觉输入无关，因此一些科学家认为，网格细胞是以内部有相互联结的神经元集群来发挥作用的。其活动模式在吸引子状态所组成的连续统上变动。
早在1977年日本数学神经科学家甘利俊一就证明，如果在某个神经网络中神经元排成环状，并且神经元之间的兴奋性相互联结随距离而逐渐减弱。抑制性联结随距离而逐渐增强（神经元之间相互联结权重的这种分布模式之一就是在视觉外周神经网络模型中广泛使用的“墨西哥草帽”权重分布，因为像是一顶墨西哥牛仔所戴草帽的截面图而得名），那么该网络就能维持某种稳定的局域化活动模式。实验发现，网格细胞在没有光刺激或其他感觉刺激时仍能维持其活动模式，表明它有某种自持机制，无怪乎在网格细胞发现之后就有了一些尝试，企图解释其在空间上有周期性发放结构的连续吸引子模型。不同的模型采取不同形式的权重一相位分布模式。
虽然具有“墨西哥草帽”联结权重的网格细胞模型网络也确实能产生局域化的峰值点，但是实验发现，内嗅皮层中的绝大多数网格细胞之间并没有兴奋性联结，反而通过中间神经元有很强的抑制性联结，并且这种联结权重具有类似于“全或无”的性质，因此更类似于类阶跃联结权重分布。具有类阶跃联结权重分布的网络，当有外界的兴奋性驱动时，就自组织产生稳定的六边形活动模式。仿真表明，越是增加输入强度，这种模式就越明显。这种网格模式对持续的外界兴奋性输入之依赖性的预言，也为后来的实验结果所证实。当向海马注入GABA能激动剂时，就消除了海马向内嗅皮层的反馈投射。其结果是网格细胞的发放率大大降低，并伴随着网格结构的逐渐消失。但是这些实验只能说是对该模型的支持，还不能下结论说，这就是网格细胞产生网格模式放电野的机制。这类模型还存在着另外一些缺点，例如都要求平移不变性，即如果一对相距为d的网格细胞之间的联结强度为W，那就要求任何相距为d的网格细胞之间的联结强度都必须为W，但是实际的网络并不满足这一条件。 网格细胞的适应模型
实验发现，初生大鼠在4周之前，其内嗅皮层第Ⅱ层中的递归抑制性网络（指网络中的每个单元都有到网络中某些其他单元的输出的网络）还不具备功能，然而这时已可观察到有网格细胞之雏形存在。这就提示，在没有递归网络的情况下，依然有可能产生网格细胞。克罗普夫（E.Kmpff）和特里夫斯（A.Treves）据此提出了一种由有适应性的神经元所构成的前向联结网络模型。适应性引起前向联结强度的改变，由此使得其中单个神经元的发放模式表现出六边形。在开始时，前向联结的权重是随机的，神经元在环境中各处也是随机发放的。经过一小段时间之后，一些神经元由于适应性而使其活动受到压抑，这样当神经元有发放时，只有活动的前向联结才得到加强，而不活动的联结都被压抑掉。如果神经元不发放，那么突触联结也就没有任何变化。这样一来，当大鼠在环境中到处漫游时，激活的神经元之间的突触联结逐渐发生变化，而对每个神经元来说，就在广大的不产生任何发放的区域中产生了有某种规则模式的放电野。
在最简单的适应模型中，涌现出来的网格细胞的朝向是随机的，这和实验事实不符，但是这一缺点可以通过引入兴奋性的递归侧枝来加以克服，因此适应模型和吸引子模型并非水火不容。很可能在发育的早期。动物是靠适应和前向可塑性产生空间周期性的放电野，随后才发展出递归联结，形成连续吸引子网络。
结语
莫泽夫妇在论述网格细胞计算研究的重要性时总结说：“在对神经系统的研究中，并非所有的领域都已成熟到足以在微回路的层次上搞清楚其中进行的计算。对于哺乳动物，我们已认识到感觉系统早期阶段的皮层回路功能。对这些系统我们可以跟踪从感受器开始到初级感觉皮层，复杂程度越来越高的网络中的信号。这些研究阐明了神经元和神经网络如何从外部世界抽取特征。但是，关于脑如何在皮层的高级非感觉区产生它自己的密码。还迷雾重重。网格细胞这一为位置所调制的内嗅皮层神经元的发现，在这一深藏不露的未知区域中打开了一条通路。网格细胞产生发放的位置，在动物所处的环境中确定了遍布其间的某种周期性的三角形或者说六边形的阵列。这种发放阵列不因动物运动速度和方向的经常变化而改变，说明网格细胞是脑对空间表征的一种度量。因为放电野的像晶体一样的结构是在神经系统自身内部产生的，网格细胞可能给科学家以机会，直接研究皮层回路中某些最基本的运算原则。”
当然，对网格细胞和相关细胞的神经生物学研究是这种研究的基础，然而由于问题的复杂性，对于一些目前还缺乏直接证据的机制提出种种可能的假设，并通过建模和仿真跟可以直接观察的实验结果进行比较，以支持或否定某些假设，并指导设计新的实验。对于认识这种计算的机制也是必不可少的。两者必须紧密结合。
幸运的是，莫泽夫妇有很深的数学、统计和编程造诣，因此他们在实验研究的过程中也一直关注着通过建模和仿真研究这种计算的机制问题，他们本身就是这方面的身体力行者。其他一些学者也在这方面提出了种种可能的模型，已经成为当前有关网格细胞研究的不可或缺的一个重要方面。有关网格细胞计算模型的文献正如雨后春笋般不断涌现。限于本文的篇幅和笔者的水平不能在此详述。感兴趣的读者从文献中可以找到近年来有关某些重要专题的比较全面的综述和大量参考文献。当然莫泽夫妇自己所写的有关综述更是必须参考的文献。