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【中图分类号】R587.1【文献标识码】A【文章编号】1550-1868（2014）11
【摘要】目的 总结分析胃转流手术治疗2型糖尿病（T2DM）治疗效果与可能机制。方法 对近年来国内、外关于胃转流术（GBP）治疗糖尿病的相关文献进行综述。结论 GBP胃转流术对于治疗2型糖尿病确实有效，其机制可能与胃肠道激素如GLP-1水平有关，更深入的机制研究将为T2DM的治疗开辟一个新的领域。
【关键词】2 型糖尿病；胃转流术；胃肠道激素[降糖效果
糖尿病（ diabetes mellitus， DM） 是一组以肌肉和肝脏中胰岛素抵抗及胰岛 β 细胞功能缺陷为主要病理生理特点的代谢紊乱性疾病， 随着病情的发展可引起冠心病、肾病、视网膜病、神经病变及周围血管坏死而导致患者致残致死。糖尿病主要分为1 型和2 型，1 型是胰岛素依赖型，2型是非胰岛素依赖型，其中2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）约占90 %。据世界卫生组织统计，目前全球T2DM患者约2 亿，预计2030 年将达3 亿多[1]，已成为第3大严重威胁人类健康的慢性疾病。在传统的治疗理念中，2型糖尿病为内科治疗领域。20世纪50年代，外科学的临床发现拉开了手术治疗糖尿病的序幕。目前，越来越多的研究表明：胃转流手术能治疗2型糖尿病。2009年美国糖尿病协会首次把胃转流作为一种治疗方式，2000年中华医学会把其列入指南。近些年大量实践证明 ， GBP治疗T2DM疗效满意并能获得长期治愈，对其可能机制及现状作一综述。
1.一般情况
1.1 手术指征
选择胃转流术治疗2 型糖尿病患者，需符合 2010 年美国糖尿病协会（ADA） 有关糖尿病诊断标准，即糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%，空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L 或随机血糖≥11.1 mmol/L，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h 血糖（2 h BG）≥11.1 mmol/L。糖尿病病史2～15年。体质量指数（BMI） 21.4～33.2 kg/m2（目前据统计不是绝对指标）。排除标准：确诊为 1 型糖尿病及血清胰岛素抗体或谷氨酸脱羧酶抗体阳性的自身免疫型糖尿病患者，合并严重心脑血管疾病、 肝肾功能不全及血液系统疾病患者，有精神疾病病史者。
1.2手术方法
T2 DM 外科手术治疗源于肥胖外科，病态性肥胖患者术后不仅体重明显降低， 同时伴随的 T2DM 也得到治愈或改善，手术还可以降低肥胖糖尿病的总死亡率，并可降低2型糖尿病患者心肌梗死事件。引发了外科手术治疗 T2DM 热潮。 目前主要手术方式有Roux-en-Y胃转流术、胆胰转流术、腹腔镜可调节胃捆绑术。手术操作临床常用两种：开腹及腔镜治疗，二者各有利弊，大体方式一样，但对胃肠吻合口距离及胃囊大小选取均有争议。当前较为认可的为糖尿病胃转流术（GBP）。以开腹为例如下：气管插管全麻，常规上腹正中切口，切开腹壁皮肤及皮下组织并游离胃大弯的无血管区，使用消化道切割闭合器将胃体中部横断，剩余近端胃容积>200ml。于距离 Treitz 韧带约（100-60 ）cm 处切断空肠，于胃大弯侧将空肠远端与胃近端使用吻合器进行吻合，之后将空肠近端在距离胃空肠吻合口远端约60～100cm 处进行吻合，完成手术。如下图[10]
1.3术后需观察指标
所有患者分别于术前及术后3、6、12 个月抽取空腹静脉血，检测 FBG、2 h BG、空腹 C 肽、HbA1c、胰岛素（Fins）、血脂、血压 及记录 BMI；同时计算患者胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=FBG× Fins/22. 5。
2 胃转流术治疗糖尿病机制
糖尿病的传统内科治疗模式正在收外科治疗方法的冲击，越来越多的学者致力于研究GBP的降糖机制。最初人们想当然地认为GBP的降糖作用与术后体重减轻和进食量减少有关，然而动物实验和临床研究并不支持上述观点。现在研究认为胃肠道内分泌机制是胃转流手术治疗糖尿病主要机制，即肠道-胰岛轴的激素调节机制，它是一种生理激素调节机制，胃肠道激素是效应分子，通过门脉系统作用于胰岛细胞（靶细胞），由肠促胰素和抗肠促胰素组成的一种双相反馈调节机制，在激素层面调控胰岛细胞增生和凋亡的动态平衡，因此，诞生了新的糖尿病发病机制学说。
2.1肠促激素
2.1.1胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）
GLP-1和DPP-4是最常见的肠促激素，由远端回肠 、 直肠和结肠的 L 细胞分泌。具有抑制β细胞凋亡，促进β细胞增殖，抑制胃排空，抑制胰高血糖素分泌，改善胰岛素敏感性等功能；此外，还能抑制葡萄糖生成，促进葡萄糖吸收。对T2DM合并肥胖患者施行GBP时发现：GBP术后刺激了肠促胰岛素释放 并认为术后明显升高 GLP-1对餐后血糖的降低和 T2DM治愈起着重要作用 。但天然 GLP-1可被 DPP-4 迅速降解。据研究发现，GBP 术后糖尿病胃转流术组血糖可迅速下降 ，至术后4周基本可达正常血糖，同时 GLP-1 显著升高，DPP-4显著降低。表明GBP对GLP-1和DPP-4的影响可能为其治疗糖尿病的重要机制。非糖尿病患者实行手术GLP-1也较术前升高，DPP-4也较术前降低，只是升降幅度小于糖尿病胃转流术组，可见GBP手术的确可以改变“肠-胰岛轴 ”分泌 。
2.1.2 GIP（gastric inhibitory peptide，抑胃肽）主要分布于大部分胃和近段小肠的 K 细胞中，脂肪和碳水化合物可刺激GIP 分泌。当血糖≥6mmol /L 时， GIP 具有促进胰岛素合成和分泌的作用，T2DM 患者体内肠-胰岛素轴异常活化，使 GIP水平增高，继而产生過多的胰岛素，形成胰岛素抵抗现象。 相反，GIP 水平下降可提高胰岛素敏感性。RYGB 术后早期 GIP 水平升高，目前尚无空腹 GIP增高的报道。 2.1.3 Ghrelin主要由胃泌酸细胞产生， 通过增加下丘脑神经肽 Y 的表达， 产生食欲和饥饿感、拮抗胰岛素，减少外周组织对葡萄糖的利用等作用。 在人类，吸收碳水化合物和脂肪后ghrelin降低，而吸收蛋白质会增加餐后ghrelin 水平。 同时ghrelin水平的高低随 BMI 和体重而变化，肥胖者外周血ghrelin 水平较低，节食减肥后ghrelin水平升高，增加了食物吸收[2]。相反，尽管胃旁路术后体重显著降低，但 ghrelin 水平无升高，这导致进食减少，血糖降低[3]。有研究表明 ghrelin也与T2DM 相关，ghrelin 能够抑制人体胰岛素分泌[4]。最近一项研究表明：与野生型小鼠相比，被敲除 ghrelin 小鼠基因降低了空腹血糖水平与内源性葡萄糖产生，并增加了胰岛素水平。在糖尿病ob /ob小鼠，敲除ghrelin基因后降低了空腹血糖和胰島素，改善了糖耐量[5]。
2.1.4多肽 YY（ peptide YY，PYY） 也由远段回肠和近段结肠的 L 细胞分泌， 在人类，PYY 可减少食物吸收，可调节啮齿类动物体重。横向[6]和纵向[7]研究显示胃旁路术后PYY水平增加，这可能部分解释减少热量摄入和术后改善葡萄糖动态平衡。有资料表明：与 ghrelin 相似，PYY 对胰岛素敏感性有更直接影响，但PYY的作用是否独立于食物摄入量仍需要进一步证实[8]。最新一项前瞻性研究表明：GBP术后引起反应性胃肠激素（ PYY 、GLP-1）增强，且增加餐后饱满感，这可解释术后为何可以维持体重减轻[9]。
3 展望
伴随生活习惯的改变，2型糖尿病的发病率越来越高。传统以体育锻炼、限制饮食、药物治疗等手段均不能达到根治T2DM的目的。胃转流术治疗糖尿病作为一种新的治疗方式在糖尿病治疗史上具有里程碑的意义，治疗效果明确，改善患者生活质量，具有时间成本效益。目前其治疗机制尚不完全清楚，同时手术作为一种有创性治疗，伴随着一定的手术风险及相关并发症。同时仍然存在如下问题有待解决并关注：（1）RY-GBP 既适合合并肥胖的T2DM患者，也适合非肥胖型T2DM 患者，但 RY-GBP 术式（开腹或腹腔镜）的标准化、确切的治疗机制等仍有待进一步的基础研究与前瞻性、多中心临床验证；（2）尽管糖尿病外科手术方式众多，但疗效不一且对各种手术方式的适应症、禁忌症的把握未得到广泛认可；（3）评估糖尿病手术的适应症时，胰腺胰岛功能比BMI更准确，更能预测术后糖尿病情况，同时，还应当引入胃肠道急速检测指标作为胃转流手术适应症筛查项目，如此可寻找糖尿病手术最佳纳入标准。
参考文献
[1]Buchwald H， Avidor Y， Braunwald E. et al. Bariatric surgery： a systematic review and meta-analysis[J] . JAMA， 2004， 292 （ 14 ）：1724 - 1737
[2]Kotidis EV， Koliakos GG， Baltzopoulos VG， et al. Serum ghrelin，leptin and adiponectin levels before and after weight loss： comparison of three methods of treatment—a prospective study[J] . ObesSurg， 2006， 16（11 ）： 1425 - 1432
[3]Chan JL， Mun EC， Stoyneva V， et al. Peptide YY levels are elevated after gastric bypass surgery[J] . Obesity（ Silver Spring）， 2006，14（2）： 194 - 198
[4]Broglio F， Gottero C， Prodam F， et al. Non - acylated ghrelin counteracts the metabolic but not the neuroendocrine response to acylated ghrelin in humans[J] . J Clin Endocrinol Metab， 2004， 89 （6）：3062 - 3065
[5]Sun Y， Asnicar M， Saha PK， et al. Ablation of ghrelin improves thediabetic but not obese phenotype of ob /ob mice[J] . Cell Metab，2006， 3 （5）： 379 - 386
[6]Rodieux F， Giusti V， D’ Alessio DA， et al. Effects of gastric bypassand gastric banding on glucose kinetics and gut hormone release[J] . Obesity（ Silver Spring）， 2008， 16（2）： 298 - 305
[7]Morinigo R， Vidal J， Lacy AM， et al. Circulating peptide YY，weight loss， and glucose homeostasis after gastric bypass surgery inmorbidly obese subjects[J] . Ann Surg， 2008， 247（2）： 270 - 275
[8]Van den Hoek AM， Heijboer AC， Voshol PJ， et al. Chronic PYY3-36 treatment promotes fat oxidation and ameliorates insulin resistance in C57BL6 mice[J] . Am J Physiol Endocrinol Metab， 2007，292（1 ）： e238 - 24
[9]Pournaras DJ， Osborne A， Hawkins SC， et al. The gut hormone response following Roux-en-Y gastric bypass： cross-sectional and prospective study[J] . Obes Surg， 2010， 20（1 ）： 56 - 60
[10]高宏凯，胃肠型糖尿病—糖尿病发病机制新学说[J].中国医药科学：2011，1（22）：9-12.
【摘要】目的 总结分析胃转流手术治疗2型糖尿病（T2DM）治疗效果与可能机制。方法 对近年来国内、外关于胃转流术（GBP）治疗糖尿病的相关文献进行综述。结论 GBP胃转流术对于治疗2型糖尿病确实有效，其机制可能与胃肠道激素如GLP-1水平有关，更深入的机制研究将为T2DM的治疗开辟一个新的领域。
【关键词】2 型糖尿病；胃转流术；胃肠道激素[降糖效果
糖尿病（ diabetes mellitus， DM） 是一组以肌肉和肝脏中胰岛素抵抗及胰岛 β 细胞功能缺陷为主要病理生理特点的代谢紊乱性疾病， 随着病情的发展可引起冠心病、肾病、视网膜病、神经病变及周围血管坏死而导致患者致残致死。糖尿病主要分为1 型和2 型，1 型是胰岛素依赖型，2型是非胰岛素依赖型，其中2型糖尿病（type 2 diabetes，T2DM）约占90 %。据世界卫生组织统计，目前全球T2DM患者约2 亿，预计2030 年将达3 亿多[1]，已成为第3大严重威胁人类健康的慢性疾病。在传统的治疗理念中，2型糖尿病为内科治疗领域。20世纪50年代，外科学的临床发现拉开了手术治疗糖尿病的序幕。目前，越来越多的研究表明：胃转流手术能治疗2型糖尿病。2009年美国糖尿病协会首次把胃转流作为一种治疗方式，2000年中华医学会把其列入指南。近些年大量实践证明 ， GBP治疗T2DM疗效满意并能获得长期治愈，对其可能机制及现状作一综述。
1.一般情况
1.1 手术指征
选择胃转流术治疗2 型糖尿病患者，需符合 2010 年美国糖尿病协会（ADA） 有关糖尿病诊断标准，即糖化血红蛋白（HbA1c）≥6.5%，空腹血糖（FBG）≥7.0 mmol/L 或随机血糖≥11.1 mmol/L，口服葡萄糖耐量试验（OGTT）2 h 血糖（2 h BG）≥11.1 mmol/L。糖尿病病史2～15年。体质量指数（BMI） 21.4～33.2 kg/m2（目前据统计不是绝对指标）。排除标准：确诊为 1 型糖尿病及血清胰岛素抗体或谷氨酸脱羧酶抗体阳性的自身免疫型糖尿病患者，合并严重心脑血管疾病、 肝肾功能不全及血液系统疾病患者，有精神疾病病史者。
1.2手术方法
T2 DM 外科手术治疗源于肥胖外科，病态性肥胖患者术后不仅体重明显降低， 同时伴随的 T2DM 也得到治愈或改善，手术还可以降低肥胖糖尿病的总死亡率，并可降低2型糖尿病患者心肌梗死事件。引发了外科手术治疗 T2DM 热潮。 目前主要手术方式有Roux-en-Y胃转流术、胆胰转流术、腹腔镜可调节胃捆绑术。手术操作临床常用两种：开腹及腔镜治疗，二者各有利弊，大体方式一样，但对胃肠吻合口距离及胃囊大小选取均有争议。当前较为认可的为糖尿病胃转流术（GBP）。以开腹为例如下：气管插管全麻，常规上腹正中切口，切开腹壁皮肤及皮下组织并游离胃大弯的无血管区，使用消化道切割闭合器将胃体中部横断，剩余近端胃容积>200ml。于距离 Treitz 韧带约（100-60 ）cm 处切断空肠，于胃大弯侧将空肠远端与胃近端使用吻合器进行吻合，之后将空肠近端在距离胃空肠吻合口远端约60～100cm 处进行吻合，完成手术。如下图[10]
1.3术后需观察指标
所有患者分别于术前及术后3、6、12 个月抽取空腹静脉血，检测 FBG、2 h BG、空腹 C 肽、HbA1c、胰岛素（Fins）、血脂、血压 及记录 BMI；同时计算患者胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），HOMA-IR=FBG× Fins/22. 5。
2 胃转流术治疗糖尿病机制
糖尿病的传统内科治疗模式正在收外科治疗方法的冲击，越来越多的学者致力于研究GBP的降糖机制。最初人们想当然地认为GBP的降糖作用与术后体重减轻和进食量减少有关，然而动物实验和临床研究并不支持上述观点。现在研究认为胃肠道内分泌机制是胃转流手术治疗糖尿病主要机制，即肠道-胰岛轴的激素调节机制，它是一种生理激素调节机制，胃肠道激素是效应分子，通过门脉系统作用于胰岛细胞（靶细胞），由肠促胰素和抗肠促胰素组成的一种双相反馈调节机制，在激素层面调控胰岛细胞增生和凋亡的动态平衡，因此，诞生了新的糖尿病发病机制学说。
2.1肠促激素
2.1.1胰高血糖素样肽-1（glucagon-likepeptide1，GLP-1）
GLP-1和DPP-4是最常见的肠促激素，由远端回肠 、 直肠和结肠的 L 细胞分泌。具有抑制β细胞凋亡，促进β细胞增殖，抑制胃排空，抑制胰高血糖素分泌，改善胰岛素敏感性等功能；此外，还能抑制葡萄糖生成，促进葡萄糖吸收。对T2DM合并肥胖患者施行GBP时发现：GBP术后刺激了肠促胰岛素释放 并认为术后明显升高 GLP-1对餐后血糖的降低和 T2DM治愈起着重要作用 。但天然 GLP-1可被 DPP-4 迅速降解。据研究发现，GBP 术后糖尿病胃转流术组血糖可迅速下降 ，至术后4周基本可达正常血糖，同时 GLP-1 显著升高，DPP-4显著降低。表明GBP对GLP-1和DPP-4的影响可能为其治疗糖尿病的重要机制。非糖尿病患者实行手术GLP-1也较术前升高，DPP-4也较术前降低，只是升降幅度小于糖尿病胃转流术组，可见GBP手术的确可以改变“肠-胰岛轴 ”分泌 。
2.1.2 GIP（gastric inhibitory peptide，抑胃肽）主要分布于大部分胃和近段小肠的 K 细胞中，脂肪和碳水化合物可刺激GIP 分泌。当血糖≥6mmol /L 时， GIP 具有促进胰岛素合成和分泌的作用，T2DM 患者体内肠-胰岛素轴异常活化，使 GIP水平增高，继而产生過多的胰岛素，形成胰岛素抵抗现象。 相反，GIP 水平下降可提高胰岛素敏感性。RYGB 术后早期 GIP 水平升高，目前尚无空腹 GIP增高的报道。 2.1.3 Ghrelin主要由胃泌酸细胞产生， 通过增加下丘脑神经肽 Y 的表达， 产生食欲和饥饿感、拮抗胰岛素，减少外周组织对葡萄糖的利用等作用。 在人类，吸收碳水化合物和脂肪后ghrelin降低，而吸收蛋白质会增加餐后ghrelin 水平。 同时ghrelin水平的高低随 BMI 和体重而变化，肥胖者外周血ghrelin 水平较低，节食减肥后ghrelin水平升高，增加了食物吸收[2]。相反，尽管胃旁路术后体重显著降低，但 ghrelin 水平无升高，这导致进食减少，血糖降低[3]。有研究表明 ghrelin也与T2DM 相关，ghrelin 能够抑制人体胰岛素分泌[4]。最近一项研究表明：与野生型小鼠相比，被敲除 ghrelin 小鼠基因降低了空腹血糖水平与内源性葡萄糖产生，并增加了胰岛素水平。在糖尿病ob /ob小鼠，敲除ghrelin基因后降低了空腹血糖和胰島素，改善了糖耐量[5]。
2.1.4多肽 YY（ peptide YY，PYY） 也由远段回肠和近段结肠的 L 细胞分泌， 在人类，PYY 可减少食物吸收，可调节啮齿类动物体重。横向[6]和纵向[7]研究显示胃旁路术后PYY水平增加，这可能部分解释减少热量摄入和术后改善葡萄糖动态平衡。有资料表明：与 ghrelin 相似，PYY 对胰岛素敏感性有更直接影响，但PYY的作用是否独立于食物摄入量仍需要进一步证实[8]。最新一项前瞻性研究表明：GBP术后引起反应性胃肠激素（ PYY 、GLP-1）增强，且增加餐后饱满感，这可解释术后为何可以维持体重减轻[9]。
3 展望
伴随生活习惯的改变，2型糖尿病的发病率越来越高。传统以体育锻炼、限制饮食、药物治疗等手段均不能达到根治T2DM的目的。胃转流术治疗糖尿病作为一种新的治疗方式在糖尿病治疗史上具有里程碑的意义，治疗效果明确，改善患者生活质量，具有时间成本效益。目前其治疗机制尚不完全清楚，同时手术作为一种有创性治疗，伴随着一定的手术风险及相关并发症。同时仍然存在如下问题有待解决并关注：（1）RY-GBP 既适合合并肥胖的T2DM患者，也适合非肥胖型T2DM 患者，但 RY-GBP 术式（开腹或腹腔镜）的标准化、确切的治疗机制等仍有待进一步的基础研究与前瞻性、多中心临床验证；（2）尽管糖尿病外科手术方式众多，但疗效不一且对各种手术方式的适应症、禁忌症的把握未得到广泛认可；（3）评估糖尿病手术的适应症时，胰腺胰岛功能比BMI更准确，更能预测术后糖尿病情况，同时，还应当引入胃肠道急速检测指标作为胃转流手术适应症筛查项目，如此可寻找糖尿病手术最佳纳入标准。
参考文献
[1]Buchwald H， Avidor Y， Braunwald E. et al. Bariatric surgery： a systematic review and meta-analysis[J] . JAMA， 2004， 292 （ 14 ）：1724 - 1737
[2]Kotidis EV， Koliakos GG， Baltzopoulos VG， et al. Serum ghrelin，leptin and adiponectin levels before and after weight loss： comparison of three methods of treatment—a prospective study[J] . ObesSurg， 2006， 16（11 ）： 1425 - 1432
[3]Chan JL， Mun EC， Stoyneva V， et al. Peptide YY levels are elevated after gastric bypass surgery[J] . Obesity（ Silver Spring）， 2006，14（2）： 194 - 198
[4]Broglio F， Gottero C， Prodam F， et al. Non - acylated ghrelin counteracts the metabolic but not the neuroendocrine response to acylated ghrelin in humans[J] . J Clin Endocrinol Metab， 2004， 89 （6）：3062 - 3065
[5]Sun Y， Asnicar M， Saha PK， et al. Ablation of ghrelin improves thediabetic but not obese phenotype of ob /ob mice[J] . Cell Metab，2006， 3 （5）： 379 - 386
[6]Rodieux F， Giusti V， D’ Alessio DA， et al. Effects of gastric bypassand gastric banding on glucose kinetics and gut hormone release[J] . Obesity（ Silver Spring）， 2008， 16（2）： 298 - 305
[7]Morinigo R， Vidal J， Lacy AM， et al. Circulating peptide YY，weight loss， and glucose homeostasis after gastric bypass surgery inmorbidly obese subjects[J] . Ann Surg， 2008， 247（2）： 270 - 275
[8]Van den Hoek AM， Heijboer AC， Voshol PJ， et al. Chronic PYY3-36 treatment promotes fat oxidation and ameliorates insulin resistance in C57BL6 mice[J] . Am J Physiol Endocrinol Metab， 2007，292（1 ）： e238 - 24
[9]Pournaras DJ， Osborne A， Hawkins SC， et al. The gut hormone response following Roux-en-Y gastric bypass： cross-sectional and prospective study[J] . Obes Surg， 2010， 20（1 ）： 56 - 60
[10]高宏凯，胃肠型糖尿病—糖尿病发病机制新学说[J].中国医药科学：2011，1（22）：9-12.