【摘 要】
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本研究旨在探讨白术内酯Ⅱ在人肝微粒体中与CYP450酶之间的相互作用情况,为预测白术内酯Ⅱ在药物联用时可能产生的相互作用奠定理论基础.采用特异性抑制剂进行化学抑制实验,阐明影响白术内酯Ⅱ代谢的CYP450亚型;以IC50和Ki等相关数据为评价指标,采用人肝微粒体系统的基于探针的测定方法,研究白术内酯Ⅱ对CYP450酶系抑制机理、动力学和抑制类型.结果 显示白术内酯Ⅱ代谢受CYPlA2、CYP2C9和CYP3A4抑制剂的影响,最高抑制率分别为41.35％、41.97％和82.45％;白术内酯Ⅱ对P450五种
【机 构】
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江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室,江西南昌330004;九江学院附属医院,江西九江332000;九江市临床精准医学研究中心,江西九江332000;江西中医药大学现代中药制剂教育部重点实验室,
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本研究旨在探讨白术内酯Ⅱ在人肝微粒体中与CYP450酶之间的相互作用情况,为预测白术内酯Ⅱ在药物联用时可能产生的相互作用奠定理论基础.采用特异性抑制剂进行化学抑制实验,阐明影响白术内酯Ⅱ代谢的CYP450亚型;以IC50和Ki等相关数据为评价指标,采用人肝微粒体系统的基于探针的测定方法,研究白术内酯Ⅱ对CYP450酶系抑制机理、动力学和抑制类型.结果 显示白术内酯Ⅱ代谢受CYPlA2、CYP2C9和CYP3A4抑制剂的影响,最高抑制率分别为41.35％、41.97％和82.45％;白术内酯Ⅱ对P450五种亚型CYP2C9、CYP1A2、CYP2C19、CYP3A4和CYP2D6的IC50值分别为69.7、84.3、92.4、173.8和190.1 μmol/L,Ki值分别为190.6、179.1、＞200、72.2和66.8;白术内酯Ⅱ对CYP1A2为非竞争性抑制,对CYP2C9和3A4为竞争性抑制,对CYP2C19和2D6为混合型抑制.研究结果表明,CYP1A2、CYP2C9和CYP3A4是参与白术内酯Ⅱ代谢的CYP亚型,白术内酯Ⅱ对5种CYP450亚型具有不同的抑制机制和抑制强度.“,”In the present study,we aimed to investigate the interaction between atractylenolide Ⅱ (AT-Ⅱ) and CYP450 enzyme in human liver microsomes,and to lay a theoretical foundation for predicting the possible interaction of AT-Ⅱ in combination with drugs.The chemical inhibition experiment was carried out with specific inhibitors to clarify the CYP450 subtypes affecting the metabolism of AT-Ⅱ,and the mechanism,kinetics,and type of inhibition of CYP450 enzyme by AT-Ⅱ were studied by using the probe-based determination method of human liver microsome system with the related data of IC50 and Ki as evaluation indexes.The metabolism of AT-Ⅱ was affected by CYP1A2,CYP2C9 and CYP3A4 inhibitors,and the highest inhibition rates were 41.35％,41.97％ and 82.45％,respectively.The IC50 values of AT-Ⅱ to five subtypes of P450 CYP2C9,CYP1A2,CYP2C19,CYP3A4 and CYP2D6 were 69.7,84.3,92.4,173.8 and 190.1 μmol/L,respectively.The Ki values of AT-Ⅱ to five subtypes of P450 CYP2C9,CYP1A2,CYP2C19,CYP3A4 and CYP2D6 were 190.6,179.1,＞ 200,72.2 and 66.8,respectively.Among these enzymes,AT-Ⅱ exhibited non-competitive inhibition on CYP1A2,showed competitive inhibition on CYP2C9 and CYP3A4,and displayed mixed AT-Ⅱ inhibition on CYP2C19 and CYP2D6.CYP1A2,CYP2C9 and CYP3A4 were involved in the AT-Ⅱmetabolism,and AT-Ⅱ exhibited different inhibitory mechanisms and strengths for the five subtypes of CYP450.
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