论文部分内容阅读
【摘 要】 妊娠期糖尿病是常见的妊娠期并发症，严重影响母婴健康，对妊娠期糖尿病的研究有利于深入了解其病因和发病机制，促进临床诊疗工作的顺利进行。
【关键词】 妊娠期糖尿病 胰岛β细胞 生长因子
【中图分类号】 R587.1 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-5160（2014）05-0119-01
妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes mellitus， GDM）是常见的妊娠合并症，美国糖尿病协会在2004年指出，GDM是指妊娠过程中发生或首次发现不同程度的葡萄糖耐量异常货不耐受[1]。由于诊断标准、方法和种族的差异，GDM的发病率为1%～14%，我国的发病率为1.31%～3.75%[2]，近年来随着我国居民生活水平的提高，GDM的发病率呈逐年增高的趋势。GDM孕妇发生妊娠期高血压、巨大儿、早产、羊水过多、死胎、新生儿窒息、胎儿畸形和流产的发病率较高，因此早期发现与管理GDM是十分必要的，目前GDM的病因及发病机制尚未完全明确，本文对GDM的病因及发病机制进行探讨，帮助医护人员提高对GDM的认识，提高患者生活质量。
1 妊娠期胰岛素抵抗、Menin、p18、p27与胰岛β细胞增殖
随着妊娠期进展胎盘分泌各种胰岛素抵抗激素的增加，妊娠期胰岛素抵抗逐渐增强，同时脂联素、内脂素、瘦素等一些脂肪细胞因子也参与了胰岛素抵抗过程，正常孕妇的胰岛β细胞为代偿胰岛素需求量的增加，可发生适应性改变，增加胰岛素的分泌。GDM孕妇胰岛素分泌量增加，但其增加量相对于胰岛素抵抗的增加来讲其作用微乎其微，出现临床可检测的糖代谢异常。目前关于GDM孕妇胰岛β细胞结构和功能的研究不多，多数研究集中在胰岛素抵抗方面。Menin蛋白石Men1+/+基因编码的，具有抑制内分泌肿瘤和调节基因转录的作用，Fontaniere等[3]认为胰腺发育过程中，menin在分泌胰高血糖素和胰岛素等内分泌细胞及产生黏蛋白1的导管上皮细胞中有表达。通过建立Men1基因敲除的嵌合体Men+/-小鼠模型，比较Men1+/+小鼠的胚胎胰腺与妊娠12.5d时Men1+/-小鼠，结果显示在Men1+/-小鼠胚胎胰腺胰高血糖素细胞缺如或减少，整个胰腺的组织结构相同。随后，通过Tunel分析认为，细胞凋亡与胰高血糖素细胞减少存在一定关系，同时利用胰高血糖素Tunel双染色法发现Men1+/-小鼠胰腺中70%左右胰高血糖素细胞凋亡，而Men1+/+小鼠无此变化。上述研究表明Menin不是外分泌细胞发育的必要条件，仅仅是胰岛内分泌细胞正常发育所必须，可阻止胰高血糖素细胞凋亡。有关Menin作用机制的研究资料认为Menin与PI3K/AKt信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、Foxol分子有关，因此认为Menin可通过调节组蛋白甲基转移酶的活性可促进H4K3蛋白三甲基化，进一步激活P18、P27靶基因的转录，使细胞周期依赖性激酶抑制剂表达增加从而对β细胞增殖起到抑制作用。总之，GDM孕妇的Menin表达增加可能减少胰岛素分泌、抑制胰岛素β细胞增殖的说法有待考证，Menin可作为预测GDM发病的标志物，其特异性抗体或将成为靶向治疗GDM的药物。
2 FoxM1、5-羟色胺与胰岛β细胞增殖
FoxM1是一种细胞周期转录因子，是维持β细胞增殖、β细胞群和血糖稳态必需的分子，已有资料证实新生儿及胚胎的胰腺内分泌细胞中FoxM1呈高表达，且随着年龄的增加而降低，雄性缺失FoxM1基因的小鼠全胰腺中β细胞群在9周龄时减少75%，并表现为糖尿病征，而缺失FoxM1的雌性小鼠血糖却呈现正常水平，只有β细胞群呈轻度下降，提示FoxM1缺失与胰岛β细胞减少有关。Kim[4]等人的研究结果认为，妊娠期小鼠5-羟色胺的血浓度较非妊娠期小鼠高（P<0.05），妊娠期逐渐增加的催乳素PRL分泌可增加羟色胺合成酶Tph1的表达，促进5-羟色胺的合成，5-羟色胺通过旁分泌或自分泌等分泌方式作用于Htr2b，活化G蛋白以激活胰岛β细胞增殖，同时，通过上述研究认为遗传因素、药物、饮食等因素与胰岛β细胞的增殖有关，同时可导致GDM的发生，是产后发生II型糖尿病的危险因素。
3 生长因子与胰岛β细胞扩增
Hakonen等[5]建立的显性抑制表皮生长因子受体小鼠模型显示，野生小鼠妊娠期β细胞群高于妊娠前（P<0.001），模型小鼠胰岛β细胞群却没有增加，采用免疫组化方法对上述结果验证后结果相同。提示正常表皮生长因子及其受体信号传导通路是β细胞群妊娠期扩增的必要条件。Mellado-Gil等则认为正常状态下，c-Met基因缺失并不导致功能异常和胰岛β细胞增殖，但在正常状态下肝细胞生长因子下降或c-Met基因缺失可提高胰岛内部的渗透性，多种因子的产生和渗透增加会导致胰岛β细胞凋亡，加速糖尿病发展。
总之，妊娠期胰岛β细胞功能与结构的变化是GDM的重要因素，既要重视胰岛素抵抗，又要兼顾胰岛β细胞在GDM发病中的作用。
参考文献
[1]赵曼林，冯玉昆. HLA-II类基因与妊娠期糖尿病相关性的研究[J]. 国外医学.妇幼保健分册，2005，03：150-152.
[2]李秀芬.妊娠期糖尿病患者血清中GLP-1和DPP-Ⅳ的浓度检测及临床意义[D].郑州大学，2011.
[3]王艳.妊娠期糖尿病发病相关因素及预防措施的研究现状[J].当代护士（下旬刊），2013，07：19-21.
[4]张宏秀，陈文玮，孙丽洲.妊娠期糖尿病胰岛素抵抗的研究进展[J].中国妇产科临床杂志，2011，02：154-156.
[5]邓新娥.妊娠期糖尿病的病因研究进展[J].右江民族医学院学报，2008，02：301-303.
【关键词】 妊娠期糖尿病 胰岛β细胞 生长因子
【中图分类号】 R587.1 【文献标识码】 A 【文章编号】 1671-5160（2014）05-0119-01
妊娠期糖尿病（Gestational Diabetes mellitus， GDM）是常见的妊娠合并症，美国糖尿病协会在2004年指出，GDM是指妊娠过程中发生或首次发现不同程度的葡萄糖耐量异常货不耐受[1]。由于诊断标准、方法和种族的差异，GDM的发病率为1%～14%，我国的发病率为1.31%～3.75%[2]，近年来随着我国居民生活水平的提高，GDM的发病率呈逐年增高的趋势。GDM孕妇发生妊娠期高血压、巨大儿、早产、羊水过多、死胎、新生儿窒息、胎儿畸形和流产的发病率较高，因此早期发现与管理GDM是十分必要的，目前GDM的病因及发病机制尚未完全明确，本文对GDM的病因及发病机制进行探讨，帮助医护人员提高对GDM的认识，提高患者生活质量。
1 妊娠期胰岛素抵抗、Menin、p18、p27与胰岛β细胞增殖
随着妊娠期进展胎盘分泌各种胰岛素抵抗激素的增加，妊娠期胰岛素抵抗逐渐增强，同时脂联素、内脂素、瘦素等一些脂肪细胞因子也参与了胰岛素抵抗过程，正常孕妇的胰岛β细胞为代偿胰岛素需求量的增加，可发生适应性改变，增加胰岛素的分泌。GDM孕妇胰岛素分泌量增加，但其增加量相对于胰岛素抵抗的增加来讲其作用微乎其微，出现临床可检测的糖代谢异常。目前关于GDM孕妇胰岛β细胞结构和功能的研究不多，多数研究集中在胰岛素抵抗方面。Menin蛋白石Men1+/+基因编码的，具有抑制内分泌肿瘤和调节基因转录的作用，Fontaniere等[3]认为胰腺发育过程中，menin在分泌胰高血糖素和胰岛素等内分泌细胞及产生黏蛋白1的导管上皮细胞中有表达。通过建立Men1基因敲除的嵌合体Men+/-小鼠模型，比较Men1+/+小鼠的胚胎胰腺与妊娠12.5d时Men1+/-小鼠，结果显示在Men1+/-小鼠胚胎胰腺胰高血糖素细胞缺如或减少，整个胰腺的组织结构相同。随后，通过Tunel分析认为，细胞凋亡与胰高血糖素细胞减少存在一定关系，同时利用胰高血糖素Tunel双染色法发现Men1+/-小鼠胰腺中70%左右胰高血糖素细胞凋亡，而Men1+/+小鼠无此变化。上述研究表明Menin不是外分泌细胞发育的必要条件，仅仅是胰岛内分泌细胞正常发育所必须，可阻止胰高血糖素细胞凋亡。有关Menin作用机制的研究资料认为Menin与PI3K/AKt信号通路、Wnt/β-catenin信号通路、Foxol分子有关，因此认为Menin可通过调节组蛋白甲基转移酶的活性可促进H4K3蛋白三甲基化，进一步激活P18、P27靶基因的转录，使细胞周期依赖性激酶抑制剂表达增加从而对β细胞增殖起到抑制作用。总之，GDM孕妇的Menin表达增加可能减少胰岛素分泌、抑制胰岛素β细胞增殖的说法有待考证，Menin可作为预测GDM发病的标志物，其特异性抗体或将成为靶向治疗GDM的药物。
2 FoxM1、5-羟色胺与胰岛β细胞增殖
FoxM1是一种细胞周期转录因子，是维持β细胞增殖、β细胞群和血糖稳态必需的分子，已有资料证实新生儿及胚胎的胰腺内分泌细胞中FoxM1呈高表达，且随着年龄的增加而降低，雄性缺失FoxM1基因的小鼠全胰腺中β细胞群在9周龄时减少75%，并表现为糖尿病征，而缺失FoxM1的雌性小鼠血糖却呈现正常水平，只有β细胞群呈轻度下降，提示FoxM1缺失与胰岛β细胞减少有关。Kim[4]等人的研究结果认为，妊娠期小鼠5-羟色胺的血浓度较非妊娠期小鼠高（P<0.05），妊娠期逐渐增加的催乳素PRL分泌可增加羟色胺合成酶Tph1的表达，促进5-羟色胺的合成，5-羟色胺通过旁分泌或自分泌等分泌方式作用于Htr2b，活化G蛋白以激活胰岛β细胞增殖，同时，通过上述研究认为遗传因素、药物、饮食等因素与胰岛β细胞的增殖有关，同时可导致GDM的发生，是产后发生II型糖尿病的危险因素。
3 生长因子与胰岛β细胞扩增
Hakonen等[5]建立的显性抑制表皮生长因子受体小鼠模型显示，野生小鼠妊娠期β细胞群高于妊娠前（P<0.001），模型小鼠胰岛β细胞群却没有增加，采用免疫组化方法对上述结果验证后结果相同。提示正常表皮生长因子及其受体信号传导通路是β细胞群妊娠期扩增的必要条件。Mellado-Gil等则认为正常状态下，c-Met基因缺失并不导致功能异常和胰岛β细胞增殖，但在正常状态下肝细胞生长因子下降或c-Met基因缺失可提高胰岛内部的渗透性，多种因子的产生和渗透增加会导致胰岛β细胞凋亡，加速糖尿病发展。
总之，妊娠期胰岛β细胞功能与结构的变化是GDM的重要因素，既要重视胰岛素抵抗，又要兼顾胰岛β细胞在GDM发病中的作用。
参考文献
[1]赵曼林，冯玉昆. HLA-II类基因与妊娠期糖尿病相关性的研究[J]. 国外医学.妇幼保健分册，2005，03：150-152.
[2]李秀芬.妊娠期糖尿病患者血清中GLP-1和DPP-Ⅳ的浓度检测及临床意义[D].郑州大学，2011.
[3]王艳.妊娠期糖尿病发病相关因素及预防措施的研究现状[J].当代护士（下旬刊），2013，07：19-21.
[4]张宏秀，陈文玮，孙丽洲.妊娠期糖尿病胰岛素抵抗的研究进展[J].中国妇产科临床杂志，2011，02：154-156.
[5]邓新娥.妊娠期糖尿病的病因研究进展[J].右江民族医学院学报，2008，02：301-303.