肝癌、肝移植的塔尖行者

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  肝移植在我国已经开展了多年。作为现在世界范围内的难题,除了医疗技术,肝移植比较大的问题就是供体。目前,郑树森院士在带领我国肝癌、肝移植的基础研究和临床研究的同时,正多方呼吁我国器官移植法的出台。
  
  
  健谈、风趣、热情、谦逊与渊博——在2011年“中国外科周”期间,记者采访了浙江大学医学院附属第一医院院长、中国工程院院士郑树森教授。在采访过程中,郑树森院士从肝癌肝移植等多个方面,系统介绍了我国相关领域的研究现状、困境和解决方法,以及未来的发展方向,给记者留下了深刻的印象。
  肝癌肝移植的现状
  谈到中国大陆地区肝癌肝移植的现状时,郑树森院士说:“非常高兴有机会能跟医学专业媒体谈中国大陆肝癌肝脏移植的情况,也希望通过你们将有关信息传递给政府职能部门、医务人员和社会大众,以期得到大家更多的支持与帮助,共同推动我国肝癌肝移植事业的发展。肝脏的移植最早是用于治疗肝癌的,世界肝移植之父Starzl最早做的25例肝移植中,有40%是肝癌患者。因为肝癌没有其他好的治疗办法,而通过肝脏移植,则能够延长存活时间,所以,患者比较容易接受。据CLTR统计,在我国大陆地区,肝癌肝移植占44%,比例非常高,美国及欧洲国家没有这么高。关键的问题是我们这里肝癌的发病率很高,全世界的肝癌患者,45%以上在中国。”
  郑树森院士接着说:“在我国大陆地区,肝脏移植从1993年开始到今年的8月份,一共做了20496例。从统计学上可以看出,最近几年来数量有所下降。浙江大学附属肝移植中心从1993年开始到现在,一共做了1019例。在这1019例患者中,肝癌有387例,占39.5%,比大陆地区的总体比例稍微低了一些。作为肝脏移植,肝移植+TIC或肝脏切除或者TIC或者不经过另外其他的手术治疗,比较起来,肝脏移植的效果比其他的方法要好一些。就肝脏切除和肝脏移植这两种方法来说,把两组进行比较,肝脏切除后复发率比肝脏移植高,成活率比肝脏移植低,所以肝脏移植的效果要好一些。我想,作为肝癌肝脏移植,如果肝癌作为肝脏移植的标准,不加选择的话,也就是过去我们没有标准的时候——现在我们有米兰标准,有UCSF标准,还有我们提出的杭州标准——5年成活率很低,复发率很高,效果很差,所以肝癌肝脏移植肯定要有一个标准。”
  肝癌肝移植的标准
  在谈到肝癌肝移植的相关标准时,郑树森院士说:“最早的标准是1996年提出的米兰标准:①单个肿瘤直径≤5 cm;②小癌灶≤3个,每个直径≤3 cm; ③无肝内大血管浸润;④无肝外转移。实际上米兰标准最早提出的时候,是一个小样本,总共只有48例;超过米兰标准的是13例,在米兰标准以内的是35例,加起来是48例。这样一个小样本,恐怕用到今天不是很适合,也不是很全面,我认为这一点是会议值得探讨的。作为米兰标准,对于5 cm以下的小肝癌,是选择切除还是选择移植,具体哪种好?我觉得,有些在米兰标准里面的小肝癌即使用手术切除,也会有非常好的效果。并且,我们知道,移植器官的短缺、肝脏供源的短缺,毕竟是我们一直以来面临的一个很大的问题。有一组来自香港大学的资料显示,在符合米兰标准的肝癌患者中,做了肝脏切除手术以后,成活率和5年生存方面还是不错的,这毕竟是因为肿瘤比较小。但我想,以肿瘤大小作为选择肝脏肝癌移植的标准还是不够的,我们还要结合肿瘤的生物学特性等,这也是我们下一步必须重视的工作,从分子水平、蛋白水平找到一些成分结合进去,根据固定化的差异来选择,效果会更好一些。现在我们有米兰标准,有UCSF标准,今后再加上分子水平、基因水平来判断就更完善了。”
  米拉米标准与杭州标准的区别
  在谈到米拉米标准与杭州标准的区别时,郑树森院士说:“2008年,前国际肝癌主席布瑞希博士曾总结了467例肝癌肝脏移植的经验。他认为:低分化肿瘤预后很差,范围要扩大。从1996年提出米兰标准,到UCSF标准,再到2008年我们提出的杭州标准,将肿瘤直径放到8 cm,大于8 cm的患者就要符合其他的几项标准,比如甲胎蛋白低于400μg/L和低分化的不要,中分化以上的可以做,可以取得同样的效果。这里我们把杭州标准和米兰标准比较一下就会发现,如果把符合米兰标准、甚至超越米兰标准的患者和符合杭州标准的患者进行比较的话,两组患者成活率及5年生存差异无统计学意义。就世界上的经验看起来,很多标准放在一起,发现采用杭州标准的话,病例数大大扩大。同样的,法国STRABL大学做了136例的肝癌肝脏移植,符合米兰标准的患者106例,符合杭州标准的是30例,两组稳固性的研究分析发现,1、3、5年成活率两组差不多,所以他们提出一个理念说,杭州标准的提出也适合西方国家。这样的话,发现杭州标准使肝癌肝移植的患者扩大了37.5%,适合更多的患者。这样一来,对中国人很有好处。因为中国是肝癌大国,按照米兰标准,很多患者被排除在外了,但按照杭州标准,有4%的包括进去了,而且可以获得同样的效果。这是人家对我们材料的证明。过去我们仅仅通过影像学来判断,现在我们通过整体性的研究指标,包括组织学、病理学来判断,到底是重度还是低度恶性,将来更多的是通过分子水平来探讨。现在比较热的是肿瘤的干细胞,干细胞的研究比较热,大家用的很多,但是肝癌的干细胞,在肝癌组织周边的干细胞,也应引起我们的高度重视,它跟肝癌移植以后的复发可能有一些关系——这一块也是我们下一步要做的工作。”
  活体肝移植的现状与困惑
  在谈到活体肝移植的现状与困惑时,郑树森院士的语气显得有点沉重。他说:“由于供体短缺是我们面临的世界性难题,因此,活体肝脏移植还依赖于肝癌患者的供体来源到底怎么样。很多患者因此死于等待的过程中。从一组资料可知,患者平均等待的时间非常长。在等待的过程中,很多患者由于肿瘤的复发而死亡。我们可以看到,如果患者等待的时间超过1年,很多肿瘤到肝外转移或血管侵犯,将近50%的肝癌患者就没有机会再做移植手术了,所以,时间非常重要,不能超过1年。通过我国大陆地区的肝脏移植状况可以看到,手术总量中,活体肝脏移植治疗肝癌的比例并不高,仅占5%,此外大部分应用的是死体肝。我国大陆地区的手术总数里面,恶性肿瘤占42.3%。来自香港大学的资料说明,部分肝脏移植跟全肝移植比较起来,确实部分肝脏移植癌肿的发展更快。我们也在研究,部分肝脏移植活体,机体的代偿促使肝脏的再生,在再生的过程中是否会促使肿瘤的复发?香港大学的资料从动物身上证明了,肿瘤的复发和肝脏肿瘤体积的大小是有关系的。在这方面我们也发现,死体肝脏和活体肝脏移植,两组复发率、成活率比较差异无统计学意义。我们中心所做的387例肝癌肝脏移植里面,其中40例是活体肝脏移植,这是组织学的分解。结果大部分是中分化;低分化的也有,占9.16%。分级来说,1、2级的占多数,44例患者中5例有明显癌变。当然按照杭州标准,不应该有癌变,因为这些都是早期的患者。符合杭州标准的患者里面我们还可以看到,两组无显著差异;如果超越了杭州标准,两组活体肝脏移植和死体肝脏移植还是有差异的,活体肝脏移植符合杭州标准的和符合米兰标准的,成活率没有差异,5年生存方面也没有差异。这里,我们一方面可以看到肿瘤复发有一个独立的危险因素,另一方面我们可以看到活体肝脏移植以后肿瘤的复发跟时间有关系,1年以后复发的跟1年以内就复发的患者,预后是不一样的;也就是说,活体肝脏移植肝癌复发时间越长,成活率越高。还有一个方面,活体肝脏移植以后,肿瘤的复发与复发的部位也有关系,肝脏里面的复发和肝外的转移复发不一样,肝脏里面的复发处理起来一部分能控制,肝外的复发比较麻烦,明显影响成活率。患者如果发生复发,复发以后经过手术切除同样能够提高成活率。如果患者是小肝癌,肝硬化,符合杭州标准和米兰标准,做右半活体移植,同时半段是架桥的,就有非常好的效果。”
  补救性肝脏移植的进展
  在谈到补救性的肝脏移植时,郑树森院士说:“补救性的肝脏移植什么意思呢?就是肝癌手术切除以后复发,再做移植,那么这个手术值不值得做?从我们这里看起来,肝癌复发我们有很多方法,做TIC治疗啊,继续手术切除啊,或者肝脏移植都可以。肝癌一开始就做肝移植或者切除以后复发了,再做肝移植。所谓的PLT或SLT,两组从手术时间、手术出血量、ICU时间及住院时间比较,无明显差异;两组胆道并发症或者血管并发症也同样无明显差异;从成活率来看,两组也无明显差异。补救性肝脏移植确实能取得不错的效果。比如,有一位女患者,小肝癌,左叶,甲胎蛋白水平>200μg/L,2005年手术切除,后来复发,2006年做了肝脏移植手术,到现在都挺好。肝癌肝脏移植以后,免疫抑制剂的应用至关重要,常用的他克莫司,西罗莫司等比较起来,西罗莫司在降低复发率上有一定效果,这也和免疫抑制剂量的大小有很大关系。我们发现西罗莫司和他克莫司比较起来,西罗莫司对防止复发起到一定的作用。我们中心和美国的UCLI中心,两个中心共同把基础研究和临床研究结合起来,也就是今天上午讲的转化医学这一块,这两个中心定期进行一些远程的会诊,互相提供病例进行点评,包括肝脏移植的活体肝移植、死体肝移植、肝癌肝移植,典型病例互相之间借鉴。去年我们去印度尼西亚做了4例活体肝脏移植,病情还是挺复杂的——乙肝丙肝加肝癌,和我国大陆地区不一样——主要是乙肝肝癌。印度尼西亚那边既是丙肝又是乙肝,但4例患者均取得了比较好的效果,没有发生并发症。今年我们再次去印尼,第2次进行活体肝脏移植,上一次做的女儿18岁捐了肝给父亲,7个月以后来看我们,都挺好的。”
  郑树森院士最后说:“我们的工作要规范化、标准化一些。我们一方面在协调相关部门尽快出台器官移植法和器官捐献法;另一方面,作为行业学术组织,我们也将为此作出应有的努力,使我国的器官移植事业,走向世界!”
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