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【摘要】 目的：探讨两种不同方案的甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的临床效果。方法：选取80例异位妊娠患者作研究对象，均为本院妇产科2010年2月-2013年2月收治，随机数字表法分组，0.4 mg/（kg·d）甲氨蝶呤联合米非司酮（A组）与1 mg/kg甲氨蝶呤联合米非司酮（B组）临床效果进行比较。结果：B组选取病例临床总有效率为100%，高于A组97%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前血β-hCG值比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后第5天、第10天两组均有降低，但B组下降幅度显著高于A组（P<0.05），两组治疗15 d、30 d差异无统计学意义（P>0.05）。B组胃肠道反应率为17.5%，白细胞下降40%，A组分别为80%、82.5%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。结论：甲氨蝶呤采用1 mg/kg，与米非司酮联合治疗异位妊娠，可保证治疗效果，降低不良事件率，保障用药安全，满足了患者生育要求，具有非常积极的临床意义。
【关键词】 甲氨蝶呤； 米非司酮； 异位妊娠
临床妇产科急腹症常见类型中，异位妊娠占有一定的发生几率，又称宫外孕，指受精卵着床在宫腔外。近年来，性传播疾病、盆腔手术的增多，加之妇科显微手术、超促排卵技术的应用，异位妊娠率呈明显升高趋势，严重威胁到患者的心身健康及生活质量，采取科学有效的方案治疗是改善预后，保障患者生存质量的关键[1-2]。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取80例异位妊娠患者作研究对象，均为本院妇产科2010年2月-2013年2月收治，随机数字表法分组，0.4 mg/（kg·d）甲氨蝶呤联合米非司酮为A组，1 mg/kg甲氨蝶呤联合米非司酮为B组。B组40例，年龄20～45岁，平均（33.6±2.7）岁，31例有明显停经史，停经时间34～59 d，平均（42.7±3.4）d，无停经表现9例，以明显少于月经量的阴道不规则流血为临床主要表现。A组40例，年龄21～44岁，平均（33.9±2.4）岁，30例有明显停经史，停经时间35～60 d，平均（42.2±3.1）d，无停经表现10例。两组B超检查附件可有包块触及，均与《妇产科》（第7版）制定的相关诊断标准符合[3]。两组一般情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 两组均与用药指征符合，即输卵管妊娠未见流产或破裂；腹腔内无明显出血，直肠子宫陷凹积液在2 cm及以下；输卵管妊娠包块直径在4 cm及以下，无米非司酮及甲氨蝶呤禁忌证。A组：取甲氨蝶呤肌注，使用剂量为0.4 mg/（kg·d），共用5 d，共与口服米非司酮联用，25 mg/次，2次/d，共行3 d治疗。B组：取甲氨蝶呤单次肌注，使用剂量为1 mg/kg，并与口服米非司酮联用，25 mg/次，2次/d，共行3 d治疗。血β-hCG在治疗后每隔3天行1次复查，若7 d下降幅度不及15%，则再单纯肌肉注射甲氨蝶呤1 mg/kg，取米非司酮25 mg口服联用，2次/d，共行3 d治疗。
1.3 效果评定 显效：与治疗前比较，患者自诉临床体征及症状完全消失，血β- hCG值呈正常水平下降，定性检测3次尿hCG均阴性；有效：与疗前比较，患者自诉体征和临床症状基本消失，血β-hCG值治疗后有一定程度下降，行尿hCG定性检测无阴转表现；无效：临床症状无明显改善甚至加重，实施定性检测尿hCG水平，无转阴表现。
1.4 统计学处理 使用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
B组显效32例，有效8例，总有效率为100%；A组显效29例，有效9例，无效2例，总有效率为95%，两组总有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前血β-hCG值比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后第5天、第10天两组均有降低，但B组下降幅度显著高于A组（P<0.05），两组治疗15 d、30 d比较差异无统计学意义（P>0.05）。B组胃肠道反应率为17.5%，白细胞下降40%，A组分别为80%、82.5%，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
3 讨论
研究显示，米非司酮属孕酮拮抗剂，在受体水平作用，与内源性孕酮在分子水平竞争结合受体，对孕酮活性产生抑制，导致绒毛和蜕膜变性，促使释放内源性前列腺素，降低LH，使黄体萎缩溶解，进而杀死依赖黄体完成发育过程的胚囊[4]。甲氨蝶呤为可与二氢叶酸还原酶结合的化疗药物，对滋养细胞有高度敏感性，促使合成四氢叶酸障碍，进而对DNA的合成产生干扰，使滋养细胞增生被抑制，对绒毛起到破坏作用，最终促使胚胎组织脱落、坏死、进而吸收。多项研究表明，异位妊娠采用上述两种药物联用，使用简单，易于掌握，药物使用剂量相对较小，可有效将胚胎组织杀死，使输卵管得以保留，避免了因手术治疗造成的创伤，使恢复期明显缩短，针对年轻有生活要求的患者较为适用[5-6]。
甲氨蝶呤在应用时有不同程度的药物副作用产生，以胃肠道反应最为多见，如消化道出血、食欲不振、腹泻、恶心、腹痛、消化道黏膜溃疡等，其他还包括皮肤症状、骨髓抑制、神经系统损害、腹胀、肝肾功能损害等，严重者甚至对患者生命安全构成威胁。人体在甲氨蝶呤的吸收、生物转化、分布和排泄方法有个体差异存在，血药浓度过高和过长的持续时间为部分患者应用甲氨蝶呤时直接造成副作用的原因[7-8]。其毒性在维持高浓度的时间越长时，越呈较高水平。取甲氨蝶呤大剂量应用有較多不良反应，但积极预控多可减轻，而异位妊娠采用米非司酮治疗副作用较少，以胃肠道轻微反应为主[9]。结合本次研究显示，A组采用0.4 mg/（kg·d）甲氨蝶呤治疗，与米非司酮联用确有较高的不良反应率，其骨髓抑制、胃肠道反应发生率显著高于B组，两组均对症处理后缓解，未引起远期恶性事件。 受多种因素的影响，异位妊娠发病年龄在近年渐趋年轻化，患者多有生育要求，故有效且安全的治疗为临床研究的重点。腹腔镜微创手术为目前应用的首选方法，可明确诊治异常妊娠，但费用较高，且部分基层医院未配备相关设备，在开展时受到一定限制。而药物保守治疗，可减轻患者痛苦，避免手术创伤及术后并发症，使患者生育功能得到最大程度地保留，在短期及长期疗效方面同微创手术一致，均占有一定优势，但有研究提示宫内怀孕几率高于微创手术组，对患者生育要求可予以最大满足[10]。同时药物治疗经济且操作便，使血清HCP明显降低，结合本次研究结果显示，B组总有效率为100%，高于A组97%，但两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前血β-hCG值比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后第5天、第10天两组均有降低，但B组下降幅度显著高于A组（P<0.05），两组治疗15 d、30 d差异无统计学意义（P>0.05）。
综上所述，甲氨蝶呤采用1 mg/kg，与米非司酮联合治疗异位妊娠，可保证治疗效果，降低不良事件率，保障用药安全，满足了患者生育要求，具有非常积极的临床意义。
参考文献
[1]刘碧霞，成文俊.米非司酮联合甲氨蝶呤治疗输卵管妊娠的疗效分析[J].四川医学，2008，29（4）：415-416.
[2] Svirsky R， Rozovski U， Vaknin Z， et al. The safety of conception occurring shortly after methotrexate treatment of an ectopic pregnancy[J]. Reproductive Toxieology，2009，27（1）：85-87.
[3]乐杰，谢辛，林仲秋.妇产科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2008：109-110.
[4] Mol F， Mol B W， Ankum W M， et al. Current evidence on surgery， systemic methotrexate and expectant management in the treatment of tubal ectopic pregnaney： a systematic review and meta-analysis[J]. Human Reproduction Update，2008，14（4）：309-319.
[5]薛國菊，钱文，田洁，等.单剂量肌肉注射甲氨蝶冷治疗异位妊娠的药物动力学[J].华西药学杂志，2007，22（3）：316-317.
[6]贾晓婕，朱晓霞.不同剂量米非司酮与MTX联合治疗未破裂型异位妊娠的临床观察[J].中国医药指南，2010，26（2）：147.
[7黄桂卿.60例甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的观察与护理[J].中国医药导刊，2010，12（8）：1417-1418.
[8] ZHAO X Y， AI H. Clinical analysis of 40 cases of ectopic pregnancy on treating by methotrexate eombined with mifepristone[J]. Chinese Journal of Practical Gynaecology and Obstetrics，2004，20（5）：311.
[9]张英英，侯新霞.甲氨蝶呤联合米非司酮保守治疗异位妊娠60例[J].陕西医学杂志，2009，38（8）：1090-1091.
[10]沈杨，赵维英，任幕兰.复方米非司酮终止7周内早孕的临床观察[J].东南大学学报（医学版），2007，26（6）：464-467.
（收稿日期：2013-06-18） （本文编辑：王宇）
【关键词】 甲氨蝶呤； 米非司酮； 异位妊娠
临床妇产科急腹症常见类型中，异位妊娠占有一定的发生几率，又称宫外孕，指受精卵着床在宫腔外。近年来，性传播疾病、盆腔手术的增多，加之妇科显微手术、超促排卵技术的应用，异位妊娠率呈明显升高趋势，严重威胁到患者的心身健康及生活质量，采取科学有效的方案治疗是改善预后，保障患者生存质量的关键[1-2]。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取80例异位妊娠患者作研究对象，均为本院妇产科2010年2月-2013年2月收治，随机数字表法分组，0.4 mg/（kg·d）甲氨蝶呤联合米非司酮为A组，1 mg/kg甲氨蝶呤联合米非司酮为B组。B组40例，年龄20～45岁，平均（33.6±2.7）岁，31例有明显停经史，停经时间34～59 d，平均（42.7±3.4）d，无停经表现9例，以明显少于月经量的阴道不规则流血为临床主要表现。A组40例，年龄21～44岁，平均（33.9±2.4）岁，30例有明显停经史，停经时间35～60 d，平均（42.2±3.1）d，无停经表现10例。两组B超检查附件可有包块触及，均与《妇产科》（第7版）制定的相关诊断标准符合[3]。两组一般情况比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2 方法 两组均与用药指征符合，即输卵管妊娠未见流产或破裂；腹腔内无明显出血，直肠子宫陷凹积液在2 cm及以下；输卵管妊娠包块直径在4 cm及以下，无米非司酮及甲氨蝶呤禁忌证。A组：取甲氨蝶呤肌注，使用剂量为0.4 mg/（kg·d），共用5 d，共与口服米非司酮联用，25 mg/次，2次/d，共行3 d治疗。B组：取甲氨蝶呤单次肌注，使用剂量为1 mg/kg，并与口服米非司酮联用，25 mg/次，2次/d，共行3 d治疗。血β-hCG在治疗后每隔3天行1次复查，若7 d下降幅度不及15%，则再单纯肌肉注射甲氨蝶呤1 mg/kg，取米非司酮25 mg口服联用，2次/d，共行3 d治疗。
1.3 效果评定 显效：与治疗前比较，患者自诉临床体征及症状完全消失，血β- hCG值呈正常水平下降，定性检测3次尿hCG均阴性；有效：与疗前比较，患者自诉体征和临床症状基本消失，血β-hCG值治疗后有一定程度下降，行尿hCG定性检测无阴转表现；无效：临床症状无明显改善甚至加重，实施定性检测尿hCG水平，无转阴表现。
1.4 统计学处理 使用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，行t检验，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
B组显效32例，有效8例，总有效率为100%；A组显效29例，有效9例，无效2例，总有效率为95%，两组总有效率比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前血β-hCG值比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后第5天、第10天两组均有降低，但B组下降幅度显著高于A组（P<0.05），两组治疗15 d、30 d比较差异无统计学意义（P>0.05）。B组胃肠道反应率为17.5%，白细胞下降40%，A组分别为80%、82.5%，比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
3 讨论
研究显示，米非司酮属孕酮拮抗剂，在受体水平作用，与内源性孕酮在分子水平竞争结合受体，对孕酮活性产生抑制，导致绒毛和蜕膜变性，促使释放内源性前列腺素，降低LH，使黄体萎缩溶解，进而杀死依赖黄体完成发育过程的胚囊[4]。甲氨蝶呤为可与二氢叶酸还原酶结合的化疗药物，对滋养细胞有高度敏感性，促使合成四氢叶酸障碍，进而对DNA的合成产生干扰，使滋养细胞增生被抑制，对绒毛起到破坏作用，最终促使胚胎组织脱落、坏死、进而吸收。多项研究表明，异位妊娠采用上述两种药物联用，使用简单，易于掌握，药物使用剂量相对较小，可有效将胚胎组织杀死，使输卵管得以保留，避免了因手术治疗造成的创伤，使恢复期明显缩短，针对年轻有生活要求的患者较为适用[5-6]。
甲氨蝶呤在应用时有不同程度的药物副作用产生，以胃肠道反应最为多见，如消化道出血、食欲不振、腹泻、恶心、腹痛、消化道黏膜溃疡等，其他还包括皮肤症状、骨髓抑制、神经系统损害、腹胀、肝肾功能损害等，严重者甚至对患者生命安全构成威胁。人体在甲氨蝶呤的吸收、生物转化、分布和排泄方法有个体差异存在，血药浓度过高和过长的持续时间为部分患者应用甲氨蝶呤时直接造成副作用的原因[7-8]。其毒性在维持高浓度的时间越长时，越呈较高水平。取甲氨蝶呤大剂量应用有較多不良反应，但积极预控多可减轻，而异位妊娠采用米非司酮治疗副作用较少，以胃肠道轻微反应为主[9]。结合本次研究显示，A组采用0.4 mg/（kg·d）甲氨蝶呤治疗，与米非司酮联用确有较高的不良反应率，其骨髓抑制、胃肠道反应发生率显著高于B组，两组均对症处理后缓解，未引起远期恶性事件。 受多种因素的影响，异位妊娠发病年龄在近年渐趋年轻化，患者多有生育要求，故有效且安全的治疗为临床研究的重点。腹腔镜微创手术为目前应用的首选方法，可明确诊治异常妊娠，但费用较高，且部分基层医院未配备相关设备，在开展时受到一定限制。而药物保守治疗，可减轻患者痛苦，避免手术创伤及术后并发症，使患者生育功能得到最大程度地保留，在短期及长期疗效方面同微创手术一致，均占有一定优势，但有研究提示宫内怀孕几率高于微创手术组，对患者生育要求可予以最大满足[10]。同时药物治疗经济且操作便，使血清HCP明显降低，结合本次研究结果显示，B组总有效率为100%，高于A组97%，但两组比较差异无统计学意义（P>0.05）。两组治疗前血β-hCG值比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后第5天、第10天两组均有降低，但B组下降幅度显著高于A组（P<0.05），两组治疗15 d、30 d差异无统计学意义（P>0.05）。
综上所述，甲氨蝶呤采用1 mg/kg，与米非司酮联合治疗异位妊娠，可保证治疗效果，降低不良事件率，保障用药安全，满足了患者生育要求，具有非常积极的临床意义。
参考文献
[1]刘碧霞，成文俊.米非司酮联合甲氨蝶呤治疗输卵管妊娠的疗效分析[J].四川医学，2008，29（4）：415-416.
[2] Svirsky R， Rozovski U， Vaknin Z， et al. The safety of conception occurring shortly after methotrexate treatment of an ectopic pregnancy[J]. Reproductive Toxieology，2009，27（1）：85-87.
[3]乐杰，谢辛，林仲秋.妇产科学[M].第7版.北京：人民卫生出版社，2008：109-110.
[4] Mol F， Mol B W， Ankum W M， et al. Current evidence on surgery， systemic methotrexate and expectant management in the treatment of tubal ectopic pregnaney： a systematic review and meta-analysis[J]. Human Reproduction Update，2008，14（4）：309-319.
[5]薛國菊，钱文，田洁，等.单剂量肌肉注射甲氨蝶冷治疗异位妊娠的药物动力学[J].华西药学杂志，2007，22（3）：316-317.
[6]贾晓婕，朱晓霞.不同剂量米非司酮与MTX联合治疗未破裂型异位妊娠的临床观察[J].中国医药指南，2010，26（2）：147.
[7黄桂卿.60例甲氨蝶呤联合米非司酮治疗异位妊娠的观察与护理[J].中国医药导刊，2010，12（8）：1417-1418.
[8] ZHAO X Y， AI H. Clinical analysis of 40 cases of ectopic pregnancy on treating by methotrexate eombined with mifepristone[J]. Chinese Journal of Practical Gynaecology and Obstetrics，2004，20（5）：311.
[9]张英英，侯新霞.甲氨蝶呤联合米非司酮保守治疗异位妊娠60例[J].陕西医学杂志，2009，38（8）：1090-1091.
[10]沈杨，赵维英，任幕兰.复方米非司酮终止7周内早孕的临床观察[J].东南大学学报（医学版），2007，26（6）：464-467.
（收稿日期：2013-06-18） （本文编辑：王宇）