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【摘要】 目的：探讨氨基末端脑钠肽前体（N terminal probrain natriuretic peptide，NT-proBNP）检测在75岁以上心力衰竭患者（Heart Failur，HF）的临床意义，并分析其截止点的选择。方法：选择75岁以上的HF患者136例，年龄大于75岁的健康老年人136例为对照组，对照组和HF组（治疗前）均接受心脏彩超和NT-proBNP的检测，对比两组指标差异;分别计算采用NT-proBNP（2000pg/ml）、LVEF（45%）和Fs（21%）作为截止点的敏感度、特异度和诊断符合率，并进行对比分析。结果：HF组左心室射血分数（LVEF）平均值较对照组高（P<0.001），左室内径缩短率（Fs）较对照组低（P<0.001），NT-proBNP较对照组明显增高（P<0.001），且NT-proBNP随着心功能的逐渐加重而逐渐升高，两者呈正相关;使用NT-proBNP>2000pg/ml作为诊断75岁以上AHF的指标敏感性特异度和诊断符合率较以LVEF≥45%或Fs<21%为诊断指标较高。结论：NT-proBNP诊断HF患者具有较高的便捷性和优越性，对于75岁以上的老年人，可选择2000pg/ml作为HF的截止点。
【关键词】 氨基末端脑钠肽前体;心力衰竭
【中图分类号】R541.6 【文献标识码】B 【文章编号】2095―8439（2015）04―0009―03
Selection of the cutoff point of the N-terminal pro brain natriuretic peptide in the elderly patients with heart failure
Yang Ling Yu Chunlian Tang Wanchun （Department of internal medicine， the Fourth Affiliated Hospital of Mongolia Medical University， Inner Mongolia， Baotou， 014030）
【Abstract】 Objective to investigate the amino terminal pro brain natriuretic peptide precursor （N terminal probrain natriuretic peptide， NT proBNP） detection in over 75 years of age or older HF） in patients with congestive heart failure （heart Failur clinical significance， and analysis the cut-off point for the choice. Methods 136 patients 75 years of age or older HF patients older than 75 years of healthy elderly people 136 cases as control group， control group and HF group （before treatment） underwent echocardiography and NT proBNP detection， differences between two groups of indices， were calculated using left ventricular ejection fraction （LVEF） and NT proBNP （2000pg/ml） （45%） and FS （21%） as a cutoff point of sensitivity， specificity， and diagnostic coincidence rate， and carries on the contrast analysis. Results HF group， the left ventricular ejection fraction （LVEF） mean value is higher than the control group （P < 0.001） ， left ventricular internal diameter shortening （FS） compared with the control group （P < 0.001） ， NT proBNP than the control group increased significantly （P < 0.001） and NT proBNP with cardiac function of gradually increasing， there was a positive correlation between; use NT proBNP > 2000pg/ml as diagnosis over the age of 75 AHF index sensitivity specificity and diagnostic coincidence rate compared with left ventricular ejection fraction （LVEF） is more than or equal to 45% or FS < 21% higher diagnostic index. Conclusion NT-proBNP has a high convenience and superiority in the diagnosis of HF， and can choose 2000pg/ml as the cutoff point of HF for the elderly over 75 years old. 【keyword】 Amino terminal brain natriuretic peptide precursor; heart failure
急性呼吸困难是各医院急诊科及临床科室常遇到的病症之一，如不结合病史分析，临床较难判断这种呼吸困难是心源性的还是非心源性引起的[1-2]，如果能在床边快捷测定BNP尤其是NT-proBNP，有助于鉴别心源性和非心源性呼吸困难。PRIDE研究[3]指出：50岁以下的患者NT-proBNP水平>450pg/ml，50岁以上患者NT-proBNP水平>900pg/ml诊断HF具有很高的敏感性和特异性，临床工作中根据年龄分层来制定诊断截止点，可以提高年轻患者的诊断敏感性和特异性。但关于是否需要对>75岁的老年患者另外设立一个分层截止点在PRIDE研究中尚未讨论。在国内亦没有相关报道，本文收集并对比分析老年HF患者的临床及实验室资料，以明确NT-proBNP在75岁以上HF患者的诊断截止点，从而为临床更好的诊治HF患者提供理论依据。
1 临床资料及方法
1.1 临床资料 选择2012年1月-2014年4月因HF在我院接受治疗的136例患者，其中男48例，女88例，年龄75-94岁，平均年龄（82.1±14.3）岁，HF的标准是根据既往心脏病、心力衰竭病史，呼吸困难、心悸、乏力等临床症状，肺部湿性啰音等体征，胸片等辅助检查以及抗心力衰竭治疗有效性、出院后的随访和门诊复诊等多方面情况综合判断。NYHA分级心功能Ⅱ级50例，Ⅲ级44例，Ⅳ级42例。高血压65例，其中高血压合并冠心病20例，合并老年性心脏瓣膜病14例，合并糖尿病6例，合并冠心病以及老年性心脏瓣膜病4例;冠心病40例，其中合并老年性心脏瓣膜病3例;老年性心脏瓣膜病10例;其它疾病10例。选择136例身体健康人群作为对照组，其中男44例，女92例，年龄75-97岁，平均（81.9±16.4）岁，既往无特殊病病史，各项检查指标均正常。
1.2 检测指标及方法 （1）HF组和对照组均抽取肘静脉血3ml，放入不加抗凝剂的干燥试管内，血标本在常温下以3000r/min离心15分钟后取血清，测定氨基末端脑钠肽前体水平。仪器采用ROCHE Elecsys2010全自动免疫分析仪，测定方法使用免疫法，试剂来源为ROCHE Elecsys proBNPreagent Kit配套试剂;（2）使用百胜AU-5型彩色超声检测仪进行二维超声心动图检查，探头频率2.5-3.5MHz。采用左室长轴切面2a区测量左室舒张末直径、左室收缩末直径，计算LVEF、Fs。
1.3 分析方法 设定HF的NT-proBNP诊断截止点2000pg/ml后，其敏感性=心衰组中NT-proBNP>2000pg/ml例数÷入选心衰组总例数×100%;特异性=对照组中NT-proBNP≤2000pg/ml例数÷对照组总例数×100%;诊断符合率=（HF者中NT-proBNP>2000pg/ml例数+对照组中NT-proBNP≤2000pg/ml例数）÷（HF组总例数+对照组总例数）×100%。同样，在分析超声学诊断HF的敏感性、特异性时，LVEF和Fs的诊断截点分别设定为<45%和<21%。
1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件包进行统计分析，计量资料以均数±标准差（X??±s）表示，计数资料采用百分率，两组间计量资料使用t检验，计数资料比较使用χ2检验，P<0.05有统计学显著差异。
2 结果
2.1 HF组与对照组NT-proBNP、LVEF、Fs值比较，结果显示，HF组LVEF较对照组高（P<0.001），Fs较对照组低（P<0.001），NT-proBNP较对照组明显增高（P<0.001）（表1）。
2.2 HF组不同NYHA分级亚组之间血NT-proBNP值比较，心功能Ⅱ级的NT-proBNP（9351.91±3322.37）较Ⅲ级（13462.32± 10195.34）较低（P<0.05），Ⅲ级较Ⅳ级（21214.62±15487.35）明显较低（P<0.01）。
2.3 在HF组中，行心脏彩色B超检查76例，使用NT-proBNP>2000pg/ml作为诊断指标的敏感性（97.60%）和特异性（89.60%）、诊断符合率（93.6%）高于LVEF≥45%（分别为46.05%、80.80、67.60）（P<0.05），敏感性和诊断符合率高于Fs<21%（分别为46.05、74.63）（P<0.05），特异度两者比较无差异（P>0.05）（
3 讨论
HF的诊断正确与否，直接关乎急诊的处理是否得当以及关乎预后[4]，除基于症状和体征综合判定外，胸部X线可对肺淤血或肺水肿作出客观评估，但其在时间上的滞后难以反映，心电图不能对HF诊断提供直接的证据，研究证明，收缩性心力衰竭的患者几乎不可能有完全正常的心电图，多普勒超声心动图可对心脏结构与功能进行全面评价，但由于技术条件与人员因素等限制，难以在床边及时检查，近年来的诸多研究结果表明，血浆生化标记物-B型钠尿肽（B type natriuretic polypeptide，BNP）或NT-proBNP水平能够很敏感地反映血流动力学变化，并且能在急诊室或床旁快速检查，操作简便，在心源性（心力衰竭）与非心源性呼吸困难的诊断与鉴别诊断中的作用日益突出[2]。
当心脏容量负荷增加导致心室壁张力及压力增加，心肌细胞通过mRNA转录合成由108个氨基酸所组成的BNP前体（proBNP），当心室壁张力及压力进一步增加时，心肌细胞内的proBNP被释放出来，并裂解为无活性的由76个氨基酸组成的NT-proBNP及有内分泌活性的有32个氨基酸组成的BNP，BNP的半衰期为20分钟，而NT-proBNP为120分钟，BNP在2-8摄氏度环境下可保持4-24小时，而NT-proBNP可保留>2小时以上[3]，因此，从临床检验的角度来看，NT-proBNP较BNP稳定并较BNP检测左心室功能不全更敏感，能够快速、准确、高质量地对HF进行诊断，其升高程度和HF严重程度一致，能够早期反映整体甚至局部心脏结构改变导致的功能变化，其水平高低与HF（NYHA分级）密切相关，随心功能的损害程度加重呈显著上升趋势。 根据年龄分层来制定诊断截止点，可以提高患者的诊断敏感性及特异性。PRIDE的研究仅选择50岁为诊断的年龄截止点，由于老年人的增龄使得心血管系统出现形态结构的重塑，左室肥厚、室间隔变形、左房扩大、左室顺应性下降及舒缩功能障碍，为了同时保持较高的诊断敏感性和特异性，完全有必要为75岁以上老年人设立专门的诊断截止点，我们的研究结果发现，以NT-proBNP2000pg/ml作为截止点较为合理，75岁以上高龄老人无论因为何种原因就诊或住院，在诊治过程中无明原因地出现呼吸困难，即便是精神差、乏力懒言、食纳减退等不典型症状，当NT-proBNP水平>2000pg/ml时，结合其它临床资料在排除肾衰、心肌缺血、肺梗塞后，就应考虑HF的存在。在我们的研究中，75岁以上对照人群的NT-proBNP平均水平较以往报道的正常值偏高，可能是由于高龄人心脏存在退行性改变，心脏顺应性较差，致使左心室舒张末压升高，因此其NT-proBNP正常水平范围也应该较其他低年龄者增高。此外在我们入选的136例心力衰竭患者中，有76例进行了心脏彩超检查，其中41例LVEF≥45%，表示舒张功能的E/A比值均<1，也就是说患者心力衰竭的临床症状不能用左心室收缩功能减退来解释，我们认为是与心脏的舒张功能减退有关，即舒张型心力衰竭。
此外，研究发现，NT-proBNP可以作为HF患者预后的指标，在接受治疗之后的患者，若其NT-proBNP血中浓度居高不下，则其死亡率或是因心脏衰竭再住院率都相对较高，其水平可以帮助筛选需要安装ICD的患者;对于急性心肌梗死（AMI）后HF患者的死亡率，NT-proBNP能够起到预测作用，并且能够预测梗死面积的大小和反映左心室代谢失调，血浆NT-proBNP水平与AMI后左心室收缩不全程度呈正相关，其分泌增加主要集中在梗死与非梗死区域交界的边缘地带，此处室壁机械张力最大，因此NT-proBNP可以准确反映梗死局部室壁张力的变化，而张力又受到梗死面积、左心室形态改变、心肌机械应力等因素的影响，这些因素与左心室预后均有关[4-5]。
尽管NT-proBNP是一项较好的检测指标，但是其水平的升高受到年龄、性别、不同个体功能和药物治疗的影响，不能完全取代心脏超声和心脏其他的检查指标，不能通过NT-proBNP水平的升高幅度来对个体HF患者的程度作出量化判断，也不能判断HF的类型属收缩性或舒张性心力衰竭，因此，最好不要把NT-proBNP检测孤立起来，而应该同其他的临床的诊断依据相结合。
[1] Caruana L，Petrie MC，Davie AP，et al. Do patients with suspected heart failure and preserved left ventricular systolic function suffer from “iastolic heart failure” or from misdiagnosis？ A prospective descriptive study. BMJ，2000，321（7255）：215-218.
[2] 黄桢，邱芳华. 心衰心功能分级与NT-proBNP、MYO浓度的关系[J]. 广州医药，2011，42（1）：30-32.
[3] Martinez Rumayor A，Richards A M，Burnett J C，et al. Biology of the natriuretic peptides. Am J Cardiol，2008，101（Suppl A）：3A-8A.
[4] 蔡林，于翔，卢成志. 急性心肌梗死行PCI治疗患者血浆NT-proBNP水平变化及其临床意义[J]. 实用医学杂志，2011，27（18）：3368-3369.
[5] 杨平. 急性心肌梗死患者NT-proBNP水平与预后的相关性研究[J]. 中国医药导报，2011，8（27）：34-35.
【关键词】 氨基末端脑钠肽前体;心力衰竭
【中图分类号】R541.6 【文献标识码】B 【文章编号】2095―8439（2015）04―0009―03
Selection of the cutoff point of the N-terminal pro brain natriuretic peptide in the elderly patients with heart failure
Yang Ling Yu Chunlian Tang Wanchun （Department of internal medicine， the Fourth Affiliated Hospital of Mongolia Medical University， Inner Mongolia， Baotou， 014030）
【Abstract】 Objective to investigate the amino terminal pro brain natriuretic peptide precursor （N terminal probrain natriuretic peptide， NT proBNP） detection in over 75 years of age or older HF） in patients with congestive heart failure （heart Failur clinical significance， and analysis the cut-off point for the choice. Methods 136 patients 75 years of age or older HF patients older than 75 years of healthy elderly people 136 cases as control group， control group and HF group （before treatment） underwent echocardiography and NT proBNP detection， differences between two groups of indices， were calculated using left ventricular ejection fraction （LVEF） and NT proBNP （2000pg/ml） （45%） and FS （21%） as a cutoff point of sensitivity， specificity， and diagnostic coincidence rate， and carries on the contrast analysis. Results HF group， the left ventricular ejection fraction （LVEF） mean value is higher than the control group （P < 0.001） ， left ventricular internal diameter shortening （FS） compared with the control group （P < 0.001） ， NT proBNP than the control group increased significantly （P < 0.001） and NT proBNP with cardiac function of gradually increasing， there was a positive correlation between; use NT proBNP > 2000pg/ml as diagnosis over the age of 75 AHF index sensitivity specificity and diagnostic coincidence rate compared with left ventricular ejection fraction （LVEF） is more than or equal to 45% or FS < 21% higher diagnostic index. Conclusion NT-proBNP has a high convenience and superiority in the diagnosis of HF， and can choose 2000pg/ml as the cutoff point of HF for the elderly over 75 years old. 【keyword】 Amino terminal brain natriuretic peptide precursor; heart failure
急性呼吸困难是各医院急诊科及临床科室常遇到的病症之一，如不结合病史分析，临床较难判断这种呼吸困难是心源性的还是非心源性引起的[1-2]，如果能在床边快捷测定BNP尤其是NT-proBNP，有助于鉴别心源性和非心源性呼吸困难。PRIDE研究[3]指出：50岁以下的患者NT-proBNP水平>450pg/ml，50岁以上患者NT-proBNP水平>900pg/ml诊断HF具有很高的敏感性和特异性，临床工作中根据年龄分层来制定诊断截止点，可以提高年轻患者的诊断敏感性和特异性。但关于是否需要对>75岁的老年患者另外设立一个分层截止点在PRIDE研究中尚未讨论。在国内亦没有相关报道，本文收集并对比分析老年HF患者的临床及实验室资料，以明确NT-proBNP在75岁以上HF患者的诊断截止点，从而为临床更好的诊治HF患者提供理论依据。
1 临床资料及方法
1.1 临床资料 选择2012年1月-2014年4月因HF在我院接受治疗的136例患者，其中男48例，女88例，年龄75-94岁，平均年龄（82.1±14.3）岁，HF的标准是根据既往心脏病、心力衰竭病史，呼吸困难、心悸、乏力等临床症状，肺部湿性啰音等体征，胸片等辅助检查以及抗心力衰竭治疗有效性、出院后的随访和门诊复诊等多方面情况综合判断。NYHA分级心功能Ⅱ级50例，Ⅲ级44例，Ⅳ级42例。高血压65例，其中高血压合并冠心病20例，合并老年性心脏瓣膜病14例，合并糖尿病6例，合并冠心病以及老年性心脏瓣膜病4例;冠心病40例，其中合并老年性心脏瓣膜病3例;老年性心脏瓣膜病10例;其它疾病10例。选择136例身体健康人群作为对照组，其中男44例，女92例，年龄75-97岁，平均（81.9±16.4）岁，既往无特殊病病史，各项检查指标均正常。
1.2 检测指标及方法 （1）HF组和对照组均抽取肘静脉血3ml，放入不加抗凝剂的干燥试管内，血标本在常温下以3000r/min离心15分钟后取血清，测定氨基末端脑钠肽前体水平。仪器采用ROCHE Elecsys2010全自动免疫分析仪，测定方法使用免疫法，试剂来源为ROCHE Elecsys proBNPreagent Kit配套试剂;（2）使用百胜AU-5型彩色超声检测仪进行二维超声心动图检查，探头频率2.5-3.5MHz。采用左室长轴切面2a区测量左室舒张末直径、左室收缩末直径，计算LVEF、Fs。
1.3 分析方法 设定HF的NT-proBNP诊断截止点2000pg/ml后，其敏感性=心衰组中NT-proBNP>2000pg/ml例数÷入选心衰组总例数×100%;特异性=对照组中NT-proBNP≤2000pg/ml例数÷对照组总例数×100%;诊断符合率=（HF者中NT-proBNP>2000pg/ml例数+对照组中NT-proBNP≤2000pg/ml例数）÷（HF组总例数+对照组总例数）×100%。同样，在分析超声学诊断HF的敏感性、特异性时，LVEF和Fs的诊断截点分别设定为<45%和<21%。
1.4 统计学方法 应用SPSS 17.0统计软件包进行统计分析，计量资料以均数±标准差（X??±s）表示，计数资料采用百分率，两组间计量资料使用t检验，计数资料比较使用χ2检验，P<0.05有统计学显著差异。
2 结果
2.1 HF组与对照组NT-proBNP、LVEF、Fs值比较，结果显示，HF组LVEF较对照组高（P<0.001），Fs较对照组低（P<0.001），NT-proBNP较对照组明显增高（P<0.001）（表1）。
2.2 HF组不同NYHA分级亚组之间血NT-proBNP值比较，心功能Ⅱ级的NT-proBNP（9351.91±3322.37）较Ⅲ级（13462.32± 10195.34）较低（P<0.05），Ⅲ级较Ⅳ级（21214.62±15487.35）明显较低（P<0.01）。
2.3 在HF组中，行心脏彩色B超检查76例，使用NT-proBNP>2000pg/ml作为诊断指标的敏感性（97.60%）和特异性（89.60%）、诊断符合率（93.6%）高于LVEF≥45%（分别为46.05%、80.80、67.60）（P<0.05），敏感性和诊断符合率高于Fs<21%（分别为46.05、74.63）（P<0.05），特异度两者比较无差异（P>0.05）（
3 讨论
HF的诊断正确与否，直接关乎急诊的处理是否得当以及关乎预后[4]，除基于症状和体征综合判定外，胸部X线可对肺淤血或肺水肿作出客观评估，但其在时间上的滞后难以反映，心电图不能对HF诊断提供直接的证据，研究证明，收缩性心力衰竭的患者几乎不可能有完全正常的心电图，多普勒超声心动图可对心脏结构与功能进行全面评价，但由于技术条件与人员因素等限制，难以在床边及时检查，近年来的诸多研究结果表明，血浆生化标记物-B型钠尿肽（B type natriuretic polypeptide，BNP）或NT-proBNP水平能够很敏感地反映血流动力学变化，并且能在急诊室或床旁快速检查，操作简便，在心源性（心力衰竭）与非心源性呼吸困难的诊断与鉴别诊断中的作用日益突出[2]。
当心脏容量负荷增加导致心室壁张力及压力增加，心肌细胞通过mRNA转录合成由108个氨基酸所组成的BNP前体（proBNP），当心室壁张力及压力进一步增加时，心肌细胞内的proBNP被释放出来，并裂解为无活性的由76个氨基酸组成的NT-proBNP及有内分泌活性的有32个氨基酸组成的BNP，BNP的半衰期为20分钟，而NT-proBNP为120分钟，BNP在2-8摄氏度环境下可保持4-24小时，而NT-proBNP可保留>2小时以上[3]，因此，从临床检验的角度来看，NT-proBNP较BNP稳定并较BNP检测左心室功能不全更敏感，能够快速、准确、高质量地对HF进行诊断，其升高程度和HF严重程度一致，能够早期反映整体甚至局部心脏结构改变导致的功能变化，其水平高低与HF（NYHA分级）密切相关，随心功能的损害程度加重呈显著上升趋势。 根据年龄分层来制定诊断截止点，可以提高患者的诊断敏感性及特异性。PRIDE的研究仅选择50岁为诊断的年龄截止点，由于老年人的增龄使得心血管系统出现形态结构的重塑，左室肥厚、室间隔变形、左房扩大、左室顺应性下降及舒缩功能障碍，为了同时保持较高的诊断敏感性和特异性，完全有必要为75岁以上老年人设立专门的诊断截止点，我们的研究结果发现，以NT-proBNP2000pg/ml作为截止点较为合理，75岁以上高龄老人无论因为何种原因就诊或住院，在诊治过程中无明原因地出现呼吸困难，即便是精神差、乏力懒言、食纳减退等不典型症状，当NT-proBNP水平>2000pg/ml时，结合其它临床资料在排除肾衰、心肌缺血、肺梗塞后，就应考虑HF的存在。在我们的研究中，75岁以上对照人群的NT-proBNP平均水平较以往报道的正常值偏高，可能是由于高龄人心脏存在退行性改变，心脏顺应性较差，致使左心室舒张末压升高，因此其NT-proBNP正常水平范围也应该较其他低年龄者增高。此外在我们入选的136例心力衰竭患者中，有76例进行了心脏彩超检查，其中41例LVEF≥45%，表示舒张功能的E/A比值均<1，也就是说患者心力衰竭的临床症状不能用左心室收缩功能减退来解释，我们认为是与心脏的舒张功能减退有关，即舒张型心力衰竭。
此外，研究发现，NT-proBNP可以作为HF患者预后的指标，在接受治疗之后的患者，若其NT-proBNP血中浓度居高不下，则其死亡率或是因心脏衰竭再住院率都相对较高，其水平可以帮助筛选需要安装ICD的患者;对于急性心肌梗死（AMI）后HF患者的死亡率，NT-proBNP能够起到预测作用，并且能够预测梗死面积的大小和反映左心室代谢失调，血浆NT-proBNP水平与AMI后左心室收缩不全程度呈正相关，其分泌增加主要集中在梗死与非梗死区域交界的边缘地带，此处室壁机械张力最大，因此NT-proBNP可以准确反映梗死局部室壁张力的变化，而张力又受到梗死面积、左心室形态改变、心肌机械应力等因素的影响，这些因素与左心室预后均有关[4-5]。
尽管NT-proBNP是一项较好的检测指标，但是其水平的升高受到年龄、性别、不同个体功能和药物治疗的影响，不能完全取代心脏超声和心脏其他的检查指标，不能通过NT-proBNP水平的升高幅度来对个体HF患者的程度作出量化判断，也不能判断HF的类型属收缩性或舒张性心力衰竭，因此，最好不要把NT-proBNP检测孤立起来，而应该同其他的临床的诊断依据相结合。
[1] Caruana L，Petrie MC，Davie AP，et al. Do patients with suspected heart failure and preserved left ventricular systolic function suffer from “iastolic heart failure” or from misdiagnosis？ A prospective descriptive study. BMJ，2000，321（7255）：215-218.
[2] 黄桢，邱芳华. 心衰心功能分级与NT-proBNP、MYO浓度的关系[J]. 广州医药，2011，42（1）：30-32.
[3] Martinez Rumayor A，Richards A M，Burnett J C，et al. Biology of the natriuretic peptides. Am J Cardiol，2008，101（Suppl A）：3A-8A.
[4] 蔡林，于翔，卢成志. 急性心肌梗死行PCI治疗患者血浆NT-proBNP水平变化及其临床意义[J]. 实用医学杂志，2011，27（18）：3368-3369.
[5] 杨平. 急性心肌梗死患者NT-proBNP水平与预后的相关性研究[J]. 中国医药导报，2011，8（27）：34-35.