【摘 要】
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目的 基于先导药物D3化学结构,设计并合成一系列新型FGFR4V550L突变体抑制剂,并评价其体外抗肿瘤活性,初步探讨活性化合物与靶蛋白的结合模式.方法 分别以取代的2,4-二氯嘧啶
【机 构】
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温州医科大学药学院,浙江温州,325035
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目的 基于先导药物D3化学结构,设计并合成一系列新型FGFR4V550L突变体抑制剂,并评价其体外抗肿瘤活性,初步探讨活性化合物与靶蛋白的结合模式.方法 分别以取代的2,4-二氯嘧啶、2,6-二氯吡啶和4,6-二氯嘧啶为原料,经亲核取代反应、还原反应和偶联反应,运用分步合成法完成新化合物的合成;采用激酶测试法测定目标化合物体外抑制抗肿瘤活性;利用Autodock软件完成计算机辅助分子对接研究.结果 与结论合成了10个未见文献报道的新化合物;体外抗肿瘤激酶抑制评价结果表明,所合成的10个化合物中,8d对FGFR4V550L激酶具有最强的抑制活性,相对于先导化合物D3抑制活性提高了近5倍;分子对接实验表明化合物8d嘧啶环上的1-位氮原子和2位氨基氮原子与Ala-553残基形成了氢键作用力.
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