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doi:10.3969/j.issn.1007-614x.2010.20.014
针对现阶段细菌耐药情况,采用以下药物治疗耐药菌感染。
链阳霉素类
主要产品是奎奴普丁与达福普汀马30:70(w/w)组成的制剂。奎奴普丁/达福普汀与细菌核糖体50s亚基结合,抑制细菌蛋白质的合成。后者还能引起核糖体构型改变,增强前者与核糖体的亲合力,两者并用有明显协同作用,并能增大水溶性,可注射使用。奎奴普丁/达福普汀对革兰阳性细菌有很强抗菌作用。抗MRSA的活性比万古霉素强,MIC为0.13～1mg/L。抗凝固酶阴性葡萄球菌作用也强于万古霉素,MIC为025～1mg/L。抗屎肠球菌活性较强,4mg/L时可抑制978%的菌株,但抗粪肠球菌作用较差,4mg/L时仅抑制1/3的菌株。对部分厌氧菌如消化链球菌属、脆弱拟杆菌和个别的革兰阴性菌如卡他莫拉菌、奈瑟菌属、流感嗜血杆菌等也有作用,但对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌无效。主要经胆汁从肠道排出,少量经尿排出。在各种组织及胆汁中浓度高,难以透过血脑屏障胎盘。适用于耐药革兰阳性球菌所致各种感染如菌血症、肺炎、皮肤软组织感染等。临床试验表明:对MRSA感染的有效率为91%,对万古霉素治疗无效的屎肠菌感染有效率为67%,但不宜用于粪肠球菌感染。最常见药物不良反应有恶心、呕吐、腹泻和皮肤发红。有291%的病人出现与药物有关的不良反应,最常见的是关节痛。
噁唑烷酮类
利奈唑烷为该类药物的第一个上市产品,通过作用于50S核糖体亚基,抑制细菌蛋白质合成中的“起始复合物”形成而发挥抗菌作用。利奈唑烷抗菌作用与万古霉素相似,对革兰阳性球菌有强抗菌活性,如MSSA、MRSA、甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌、甲氧西林耐药表皮葡萄球菌、粪肠球菌及屎肠球菌、链球菌属、青霉素敏感及耐药肺炎链球菌等;对厌氧菌包括部分脆弱拟杆菌、结核分枝杆菌及其他分枝杆菌亦有良好作用。适用于耐药革兰阳性球菌引起的皮肤软组织感染、肺部感染等。成人剂量600mg,1日2次,口服或静滴。不良反应有头痛、腹泻、恶心、舌变色、肝脏损害、骨髓抑制等。
糖肽类抗生素
万古霉素、去甲万古霉素与替考拉宁是控制MESA等重症感染的主要药物。目前出现耐万古霉素的肠球菌,并已分离到耐万古霉素的VISA。Qritavancin是万古霉素衍生物,T1/2较长,AUC比万古霉素大10倍,对各种革兰阳性球菌有良好抗菌作用,包括耐甲氧西林葡萄球菌、PRSP、VRE中 VanA、VanB、VanC耐药基因型,对革兰阳性厌氧菌亦有良好作用,葡萄球菌对本品呈中度敏感,其作用较万古霉素差,对粪肠球菌的作用优于奎奴普丁/达福普汀。本品对革兰阴性需氧及厌氧菌无作用。目前处于临床试验阶段,可能适用于严重革兰阳性球菌感染,尤其是MESA和VRE。
酮内酯类
属于大环内酯类亚组,以泰利霉素为代表。本品对MSSA、链球菌、肺炎链球菌及粪肠球菌均有良好作用;对李斯特菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属、支原体、衣原体、革兰阳性厌氧菌亦具有良好作用;由于肝脏毒性问题,近期可能撤市。
替加环素
是四环素衍生物,对临床分离的重要致病菌有广泛的活性,MESA、PRSP与VRE的MIC90分别为05、003与012mg/L,优于万古霉素、Synercid与利奈唑烷。在≥012mg/L的低浓度下,可抑制四环素的高度耐药菌。肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属、非发酵菌如不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等及厌氧菌均对本品敏感。本品对铜绿假单胞菌的作用差。
达托霉素
为酸性脂肽类合成抗生素,可能通过破坏细菌胞膜的功能起到杀菌作用。达托霉素的抗菌谱包括了绝大多数的临床革兰阳性菌,对革兰阴性菌无作用。美国FDA已经批准其用于皮肤软组织感染及菌血症(伴右侧心内膜炎)。
第四代头孢菌素
头孢吡肟,本品抗菌谱广,对大多数革兰阳性和革兰阴性菌,包括多数耐氨基糖苷类或第三代头孢菌素菌株均有效。高度耐受多数β-内酰胺酶的水解,对染色体编码的β-内酰胺酶亲和力低。对下述细菌有抗菌作用:革兰阳性需氧菌、革兰阴性需氧菌、假单胞菌、醋酸钙不动杆菌、嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌、嗜血杆菌、部分厌氧菌等。给药后头孢吡肟在尿液、胆汁、腹膜液、水泡液、气管黏膜、痰液、前列腺液、阑尾、胆囊中均能达到治疗浓度,平均血浆清除半衰期为20小时,几乎全部从肾脏排除。肾功能不全患者须调整头孢吡肟剂量,肝功能不全病人无需调整剂量。
β-内酰胺酶抑制剂复方制剂
产生β-内酰胺酶,水解β-内酰胺类药物中的β-内酰胺环,导致抗菌药物失活,是病原菌对临床常用β-内酰胺类抗生素耐药的重要机制。开发β-内酰胺酶抑制剂,恢复β-内酰胺酶类抗生素活性成为克服产酶耐药的最佳途径。β-内酰胺酶抑制剂本身无抗菌作用,但可与酶发生牢固的不可逆性结合而使酶失活,保护相伴的β-内酰胺类抗生素发挥抗菌作用。临床应用的β-内酰胺酶抑制剂包括克拉维酸、舒巴坦及他唑巴坦三种,它们可抑制大部分窄谱、广谱及大部分超广谱β-内酰胺酶,可以使青霉素类、头孢菌素类的最低抑菌浓度较未加酶抑制剂明显下降,药物可增效几倍至几十倍,并可使产酶菌株对药物恢复敏感。现有β-内酰胺酶抑制剂对头孢菌素及金属β-内酰胺酶无抑制作用。
β-内酰胺酶抑制剂与抗菌药物组成的复方主要如下几种,除此以外,国内有较多复方制剂研究开发与上市使用,但由于这些药物的开发存在一些不确定因素,临床使用需加以注意。
阿莫西林-克拉维酸钾:临床主要用于治疗轻中度感染。
替卡西林钠-克拉维酸钾:主替卡西林钠与克拉维酸钾30:1注射用制剂,每支31g。本品对敏感菌引起的下呼吸道、骨和关节、皮肤组织、尿路等部位感染以及败血症有效,对中枢感染无效。
氨苄西林-舒巴坦:注射用制剂是氨苄西林钠和舒巴坦钠2:1的混合物。口服氨苄西林-舒巴坦是氨苄西林钠和舒巴坦(分子比1:1),以甲烯基相结合,形成具有双酯结构的化合物,制成甲苯磺酸盐供临床使用。可用于敏感菌所致的下呼吸道、泌尿道、胆道、皮肤软组织、中耳、鼻窦等部位感染。由于舒巴坦本身对不动杆菌具有良好抗菌作用,临床可将本品用于不动杆菌感染治疗药物。
头孢哌酮钠-舒巴坦钠:本品为头孢哌酮与舒巴坦以1:1或2:1混合所得的聯合制剂。抗菌谱与头孢哌酮相似,但对产β-内酰胺酶菌株有抗菌活性,同时舒巴坦对不动杆菌具有确切抗菌效果。可用于治疗上、下呼吸系统感染,上、下泌尿系统感染,腹膜炎、胆囊炎、胆管炎、其他腹腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨骼与关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、单纯淋病、生殖系统其他感染、不动杆菌感染。
哌拉西林钠-他唑巴坦钠:本品为哌拉西林与他唑巴坦以8:1比例形成的静脉注射用复方制剂。本品可用于下呼吸道感染、单纯或复杂性泌尿系统感染、腹腔内感染、皮肤软组织感染、败血症、妇科感染、与氨基糖苷类联合用于中性粒细胞减少症患者细菌性感染、需氧菌与厌氧惑乱混合感染。ICU重症感染。
碳青霉烯类
属于β-内酰胺类抗菌药物,因母核五元环中的硫基被甲基取代而有别于青霉素类和头孢菌素类,对革兰阴性菌、革兰性菌、厌氧菌具有强力抗菌活性,对多种β-内酰胺高度稳定。临床用于治疗重症细菌性感染、多重耐药株感染、医院获得肠杆菌属细菌的感染或免疫功能低下者感染。
厄他培南:广谱长效碳青霉烯,本品抗革兰阳性菌的活性略低于亚胺培南,抗革兰阴性菌强于亚胺培南。本品对铜绿假单胞菌无效,是与其他碳青霉素烯类的重要区别。本品适应证为细菌性感染,包括肺炎、腹腔感染、皮肤及软组织感染、尿路和妇产科感染。
亚胺培南-西司他丁钠:由于亚胺培南对肾脱氢肽酶不稳定,单独应用受肾肽酶的影响而分解,在尿中只能回收少量的原形药物。西司他丁是肾肽酶抑制剂,保护亚胺培南在肾脏中不受破坏,因此在尿中回收的原形药物可达70%。本品主要用于敏感菌所致各种危重感染,尤其适于治疗产ESBLs或AmpC酶耐药细菌感染。由于本品可引起神经系统不良反应,因此不用于中枢神经系统感染治疗。
美罗培南:本品对脱氢肽酶-1稳定,临床单独应用。本品能很好地透过血脑屏障进入脑脊液。美罗培南适用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的感染。本品单用或与其他抗菌药物联用可治疗复数菌感染。经验性治疗成人粒细胞减少症伴发热患者。
比阿培南:与亚胺培南相似。对革兰阳性与阴性菌、需氧与厌氧菌均有很强抗菌作用,对β-内酰胺酶稳定,对肾脱氢肽酶比美罗培南稳定。治疗呼吸系统、泌尿系统、腹腔与妇科感染有效率为91%,可用于治疗中枢神经系统感染。
帕尼培南-倍他米隆:帕尼培南对革兰阳性菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强,尤其对青霉素耐药肺炎链球菌抗菌活性强,抗阴性菌作用弱于亚胺培南。倍他米隆可竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌,从而降低其在肾皮质浓度,减低帕尼培南的肾毒性。本品适用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎。对耐青霉素肺炎链球菌小儿化脓性脑膜炎的总有效率达到100%,故本品是治疗小儿脑膜炎等其他儿科感染的有效而又安全的抗菌药物。
以上药物虽然现阶段有治疗耐药菌的作用,但随时间的推移,在将来有的药物有可能就失去这项作用,所以在应用这些药物时一定要有适应证并通过细菌培养,确定这些药物应用,以减少因为抗生素滥用而增加耐药菌的产生。
针对现阶段细菌耐药情况,采用以下药物治疗耐药菌感染。
链阳霉素类
主要产品是奎奴普丁与达福普汀马30:70(w/w)组成的制剂。奎奴普丁/达福普汀与细菌核糖体50s亚基结合,抑制细菌蛋白质的合成。后者还能引起核糖体构型改变,增强前者与核糖体的亲合力,两者并用有明显协同作用,并能增大水溶性,可注射使用。奎奴普丁/达福普汀对革兰阳性细菌有很强抗菌作用。抗MRSA的活性比万古霉素强,MIC为0.13～1mg/L。抗凝固酶阴性葡萄球菌作用也强于万古霉素,MIC为025～1mg/L。抗屎肠球菌活性较强,4mg/L时可抑制978%的菌株,但抗粪肠球菌作用较差,4mg/L时仅抑制1/3的菌株。对部分厌氧菌如消化链球菌属、脆弱拟杆菌和个别的革兰阴性菌如卡他莫拉菌、奈瑟菌属、流感嗜血杆菌等也有作用,但对肠杆菌科细菌、铜绿假单胞菌无效。主要经胆汁从肠道排出,少量经尿排出。在各种组织及胆汁中浓度高,难以透过血脑屏障胎盘。适用于耐药革兰阳性球菌所致各种感染如菌血症、肺炎、皮肤软组织感染等。临床试验表明:对MRSA感染的有效率为91%,对万古霉素治疗无效的屎肠菌感染有效率为67%,但不宜用于粪肠球菌感染。最常见药物不良反应有恶心、呕吐、腹泻和皮肤发红。有291%的病人出现与药物有关的不良反应,最常见的是关节痛。
噁唑烷酮类
利奈唑烷为该类药物的第一个上市产品,通过作用于50S核糖体亚基,抑制细菌蛋白质合成中的“起始复合物”形成而发挥抗菌作用。利奈唑烷抗菌作用与万古霉素相似,对革兰阳性球菌有强抗菌活性,如MSSA、MRSA、甲氧西林敏感的表皮葡萄球菌、甲氧西林耐药表皮葡萄球菌、粪肠球菌及屎肠球菌、链球菌属、青霉素敏感及耐药肺炎链球菌等;对厌氧菌包括部分脆弱拟杆菌、结核分枝杆菌及其他分枝杆菌亦有良好作用。适用于耐药革兰阳性球菌引起的皮肤软组织感染、肺部感染等。成人剂量600mg,1日2次,口服或静滴。不良反应有头痛、腹泻、恶心、舌变色、肝脏损害、骨髓抑制等。
糖肽类抗生素
万古霉素、去甲万古霉素与替考拉宁是控制MESA等重症感染的主要药物。目前出现耐万古霉素的肠球菌,并已分离到耐万古霉素的VISA。Qritavancin是万古霉素衍生物,T1/2较长,AUC比万古霉素大10倍,对各种革兰阳性球菌有良好抗菌作用,包括耐甲氧西林葡萄球菌、PRSP、VRE中 VanA、VanB、VanC耐药基因型,对革兰阳性厌氧菌亦有良好作用,葡萄球菌对本品呈中度敏感,其作用较万古霉素差,对粪肠球菌的作用优于奎奴普丁/达福普汀。本品对革兰阴性需氧及厌氧菌无作用。目前处于临床试验阶段,可能适用于严重革兰阳性球菌感染,尤其是MESA和VRE。
酮内酯类
属于大环内酯类亚组,以泰利霉素为代表。本品对MSSA、链球菌、肺炎链球菌及粪肠球菌均有良好作用;对李斯特菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属、支原体、衣原体、革兰阳性厌氧菌亦具有良好作用;由于肝脏毒性问题,近期可能撤市。
替加环素
是四环素衍生物,对临床分离的重要致病菌有广泛的活性,MESA、PRSP与VRE的MIC90分别为05、003与012mg/L,优于万古霉素、Synercid与利奈唑烷。在≥012mg/L的低浓度下,可抑制四环素的高度耐药菌。肠杆菌科细菌、流感嗜血杆菌、卡他莫拉菌、奈瑟菌属、非发酵菌如不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌等及厌氧菌均对本品敏感。本品对铜绿假单胞菌的作用差。
达托霉素
为酸性脂肽类合成抗生素,可能通过破坏细菌胞膜的功能起到杀菌作用。达托霉素的抗菌谱包括了绝大多数的临床革兰阳性菌,对革兰阴性菌无作用。美国FDA已经批准其用于皮肤软组织感染及菌血症(伴右侧心内膜炎)。
第四代头孢菌素
头孢吡肟,本品抗菌谱广,对大多数革兰阳性和革兰阴性菌,包括多数耐氨基糖苷类或第三代头孢菌素菌株均有效。高度耐受多数β-内酰胺酶的水解,对染色体编码的β-内酰胺酶亲和力低。对下述细菌有抗菌作用:革兰阳性需氧菌、革兰阴性需氧菌、假单胞菌、醋酸钙不动杆菌、嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌、嗜血杆菌、部分厌氧菌等。给药后头孢吡肟在尿液、胆汁、腹膜液、水泡液、气管黏膜、痰液、前列腺液、阑尾、胆囊中均能达到治疗浓度,平均血浆清除半衰期为20小时,几乎全部从肾脏排除。肾功能不全患者须调整头孢吡肟剂量,肝功能不全病人无需调整剂量。
β-内酰胺酶抑制剂复方制剂
产生β-内酰胺酶,水解β-内酰胺类药物中的β-内酰胺环,导致抗菌药物失活,是病原菌对临床常用β-内酰胺类抗生素耐药的重要机制。开发β-内酰胺酶抑制剂,恢复β-内酰胺酶类抗生素活性成为克服产酶耐药的最佳途径。β-内酰胺酶抑制剂本身无抗菌作用,但可与酶发生牢固的不可逆性结合而使酶失活,保护相伴的β-内酰胺类抗生素发挥抗菌作用。临床应用的β-内酰胺酶抑制剂包括克拉维酸、舒巴坦及他唑巴坦三种,它们可抑制大部分窄谱、广谱及大部分超广谱β-内酰胺酶,可以使青霉素类、头孢菌素类的最低抑菌浓度较未加酶抑制剂明显下降,药物可增效几倍至几十倍,并可使产酶菌株对药物恢复敏感。现有β-内酰胺酶抑制剂对头孢菌素及金属β-内酰胺酶无抑制作用。
β-内酰胺酶抑制剂与抗菌药物组成的复方主要如下几种,除此以外,国内有较多复方制剂研究开发与上市使用,但由于这些药物的开发存在一些不确定因素,临床使用需加以注意。
阿莫西林-克拉维酸钾:临床主要用于治疗轻中度感染。
替卡西林钠-克拉维酸钾:主替卡西林钠与克拉维酸钾30:1注射用制剂,每支31g。本品对敏感菌引起的下呼吸道、骨和关节、皮肤组织、尿路等部位感染以及败血症有效,对中枢感染无效。
氨苄西林-舒巴坦:注射用制剂是氨苄西林钠和舒巴坦钠2:1的混合物。口服氨苄西林-舒巴坦是氨苄西林钠和舒巴坦(分子比1:1),以甲烯基相结合,形成具有双酯结构的化合物,制成甲苯磺酸盐供临床使用。可用于敏感菌所致的下呼吸道、泌尿道、胆道、皮肤软组织、中耳、鼻窦等部位感染。由于舒巴坦本身对不动杆菌具有良好抗菌作用,临床可将本品用于不动杆菌感染治疗药物。
头孢哌酮钠-舒巴坦钠:本品为头孢哌酮与舒巴坦以1:1或2:1混合所得的聯合制剂。抗菌谱与头孢哌酮相似,但对产β-内酰胺酶菌株有抗菌活性,同时舒巴坦对不动杆菌具有确切抗菌效果。可用于治疗上、下呼吸系统感染,上、下泌尿系统感染,腹膜炎、胆囊炎、胆管炎、其他腹腔感染、败血症、皮肤软组织感染、骨骼与关节感染、盆腔炎、子宫内膜炎、单纯淋病、生殖系统其他感染、不动杆菌感染。
哌拉西林钠-他唑巴坦钠:本品为哌拉西林与他唑巴坦以8:1比例形成的静脉注射用复方制剂。本品可用于下呼吸道感染、单纯或复杂性泌尿系统感染、腹腔内感染、皮肤软组织感染、败血症、妇科感染、与氨基糖苷类联合用于中性粒细胞减少症患者细菌性感染、需氧菌与厌氧惑乱混合感染。ICU重症感染。
碳青霉烯类
属于β-内酰胺类抗菌药物,因母核五元环中的硫基被甲基取代而有别于青霉素类和头孢菌素类,对革兰阴性菌、革兰性菌、厌氧菌具有强力抗菌活性,对多种β-内酰胺高度稳定。临床用于治疗重症细菌性感染、多重耐药株感染、医院获得肠杆菌属细菌的感染或免疫功能低下者感染。
厄他培南:广谱长效碳青霉烯,本品抗革兰阳性菌的活性略低于亚胺培南,抗革兰阴性菌强于亚胺培南。本品对铜绿假单胞菌无效,是与其他碳青霉素烯类的重要区别。本品适应证为细菌性感染,包括肺炎、腹腔感染、皮肤及软组织感染、尿路和妇产科感染。
亚胺培南-西司他丁钠:由于亚胺培南对肾脱氢肽酶不稳定,单独应用受肾肽酶的影响而分解,在尿中只能回收少量的原形药物。西司他丁是肾肽酶抑制剂,保护亚胺培南在肾脏中不受破坏,因此在尿中回收的原形药物可达70%。本品主要用于敏感菌所致各种危重感染,尤其适于治疗产ESBLs或AmpC酶耐药细菌感染。由于本品可引起神经系统不良反应,因此不用于中枢神经系统感染治疗。
美罗培南:本品对脱氢肽酶-1稳定,临床单独应用。本品能很好地透过血脑屏障进入脑脊液。美罗培南适用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的感染。本品单用或与其他抗菌药物联用可治疗复数菌感染。经验性治疗成人粒细胞减少症伴发热患者。
比阿培南:与亚胺培南相似。对革兰阳性与阴性菌、需氧与厌氧菌均有很强抗菌作用,对β-内酰胺酶稳定,对肾脱氢肽酶比美罗培南稳定。治疗呼吸系统、泌尿系统、腹腔与妇科感染有效率为91%,可用于治疗中枢神经系统感染。
帕尼培南-倍他米隆:帕尼培南对革兰阳性菌的抗菌活性与亚胺培南相仿或略强,尤其对青霉素耐药肺炎链球菌抗菌活性强,抗阴性菌作用弱于亚胺培南。倍他米隆可竞争性抑制帕尼培南向肾小管分泌,从而降低其在肾皮质浓度,减低帕尼培南的肾毒性。本品适用于敏感菌引起的败血症、骨髓炎、肺部感染、脓胸、胆道感染、腹腔感染、脑膜炎。对耐青霉素肺炎链球菌小儿化脓性脑膜炎的总有效率达到100%,故本品是治疗小儿脑膜炎等其他儿科感染的有效而又安全的抗菌药物。
以上药物虽然现阶段有治疗耐药菌的作用,但随时间的推移,在将来有的药物有可能就失去这项作用,所以在应用这些药物时一定要有适应证并通过细菌培养,确定这些药物应用,以减少因为抗生素滥用而增加耐药菌的产生。