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摘要：目的：研究沙培林（OK-432）吡柔比星（THP）交替膀胱灌注与单独沙培林膀胱灌注预防膀胱癌复发的疗效。方法：将101例浅表型膀胱癌并行经尿道膀胱癌电切术后患者随机分成两组。 沙培林吡柔比星交替膀胱灌注 （交替治疗组）48例，单纯沙培林膀胱灌注组（对照组）53例。本研究中膀胱肿瘤均行经尿道等离子电切术，术后次日晨开始膀胱灌注，每周1次，共8次，随后每月1次，灌注8次，总共16次，随访共18个月。术后每3个月复查1次膀胱镜检查。结果： 交替灌注治疗组复发2例，复发率4.16%（2/48）。对照组9例复发，复发率16.98%（9/53）。两组间差异有统计学意义（P=0.039）。两组均无严重不良反应和并发症。结论：沙培林吡柔比星交替膀胱灌注治疗疗效优于单独应用沙培林膀胱灌注。预防复发疗效及安全性高，有较高临床应用价值。
关键词：膀胱肿瘤;沙培林;吡柔比星;膀胱灌注;交替灌注
【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2019）06-112-02
膀胱癌是目前我国最常见的泌尿系肿瘤，为了降低膀胱肿瘤术后复发率，目前普遍采用术后给予规律的抗肿瘤药物膀胱灌洗治疗，常用的药物包括化疗药物、免疫调节剂和细胞因子等。沙培林和吡柔比星都是膀胱癌术后较常用的膀胱灌注化疗药物[1]，其中OK-432是一种常见的反应调节剂，是经青霉素处理的A群溶血性链球菌低毒株的冷冻干燥剂，是新型非特异性抗肿瘤免疫治疗药物。本院2017年1月至2019年3月对101例膀胱癌电切术后患者分别使用沙培林吡柔比星交替灌注和沙培林单独灌注膀胱，现将结果报告如下。
1、资料与方法
1.1.研究对象
选取2017年1月至2019年3月我院收治的膀胱肿瘤患者101例为研究对象，按随机数字表法分为两组，交替灌注组48例，对照组53例。交替灌注组：男38例，女10例，年龄35～77岁，平均年龄59.1岁。对照组：男41例，女12例，年龄36～76岁，平均年龄69.1岁;两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2.灌注方法
所有患者均为TURBt术后次日早晨，尿液清亮后行首次药物灌注。取OK-432 5KE溶入30mL生理盐水或THP 30mg溶入30mL5%葡萄溶液。患者排空膀胱后经无菌尿管注入膀胱，按仰卧、俯卧、左侧卧及右侧卧位等变换体位。OK-432每30min更换一次体位，药物保留共2h ，THP每10min更换一次体位，药物保留共40min。每周1次，连续灌注8次后，改为每个月灌注1次，持续灌注到术后10个月共16次。对照组全程应用OK-432灌注，即16次;而交替灌注组则按第1，3，5……次使用THP;第2，4，6……次使用OK-432进行膀胱灌注，每种药物应用8次，共16次;即2组总的灌注次数和总时间相同。
1.3统计方法
组间分析应用χ2检验，采用SPSS 18.0软件包进行统计学分析，以P<0.05为有统计学意义。
2、结果
2.1随访3～18个月期间，交替灌注治疗组2例复发，复发率为4.16%（2/48）;单纯沙培林灌注组9例复发，复发率为16.98%（9/53）。交替灌注治疗组复发率明显低于单独沙培林灌注组，两组复发率之间差异有统计学意义（P=0.039，P<0.05），见表2。其中交替治疗组1例广泛复发行全膀胱切除，1例复发病例行TURBt术，病理切片分期分级未增高。单纯沙培林灌注组9例复发病例中，2例广泛复发行全膀胱切除术，其余为3～10个月后复发，病理切片分期分级未增高发，均行再次TURBt，研究周期内两组均未出现第二次复发病例。
2.2所有患者在灌注过程中未发现明显的全身不良反应，交替治疗组和沙培林组灌注均有2例患者出现尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状及轻度血尿，经碱化尿液等简单处理后症状好转，均可坚持治疗，其余均无尿道狭窄、骨髓抑制及肝肾功能受损等其它并发症出现。
3.讨论
3.1但單一药物灌注，目前无论何种药物，其报道复发率基本维持在10—20%之间，难以进一步降低。因此，二联甚至三联用药成了研究的必然方向。本研究中的两种药物沙培林及吡柔比星，一种是肿瘤化疗药物，直接作用于癌细胞;一种是免疫增强类药物，通过调节自身免疫系统参与抗肿瘤作用;机制完全不同，单一用药行膀胱灌注预防膀胱肿瘤术后复发都已有诸多报道[3]，因此，本研究的研究组采用这两种药物联合用药，在方法上采用交替灌注而非混合或联合灌注，可以避免出现混合用药可能出现的药物之间的化学反应，也使在总疗程不变的情况下，较联合灌注次数减少一半，费用自然也明显减少。
3.2本研究结果显示，单独应用沙培林膀胱灌注能有效减少膀胱癌术后复发。53例患者随访3～18个月，复发率16.98%，且有7例再次行TURBt术后病理切片示分期分级未增高，术后继续灌注无再复发。在沙培林联合吡柔比星交替灌注组膀胱肿瘤术后患者中，疗效更好，48例患者有2例复发，复发率仅4.16%。本研究分析显示，沙培林吡柔比星交替膀胱灌注与单独沙培林灌注组的复发率比较有显著性差异（P<0.05）。且两组间不良反应无明显差异，均表现为尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状及轻度血尿，患者经简单治疗后均可耐受灌注。本研究中未出现尿道狭窄、骨髓抑制及肝肾功能受损等其它并发症。在治疗期间患者具有较好的生存质量 ，未出现严重的化学性膀胱炎或其它不适而被迫终止灌注治疗。故本研究认为，联合用药交替灌注可以利用两种不同药物的不同作用机制，联合作用于肿瘤细胞，增强治疗效果，提高疗效，并不增加毒副作用。单种药物灌注的间隔时间延长及单药疗程缩短，在联合用药及总疗程不变的情况下，疗效并不会降低，而交替灌注可以避免混合用药可能出现的药物之间的不良反应，也比联合灌注明显减少灌注次数及治疗费用。联合用药交替灌注有良好的临床治疗效果，进一步降低复发率，是一种有效安全的膀胱局部化疗方法[4-5]。但本组观察例数较少和随访时间较短，远期疗效仍需大样本、多中心临床研究及合理的基础实验研究证实。进一步增加总的灌注次数，延长总疗程是否能进一步降低复发率有待进一步的临床研究证实。
参考文献：
[1]陶炅华，江秀，吡柔比星联合羟基喜树碱对预防膀胱癌术后复发的疗效[J].检验医学与临床，2015，12（4）546-547.
[2]裴利旗.经尿道膀胱肿瘤电切术联合吡柔比星膀胱灌注治疗浅表性膀胱癌[J].现代中西医结合杂志，2016，25（30）：3365-3367.
[3] 冯树强，范海涛，任明，等.吉西他滨膀胱内灌注预防膀胱癌术后复发的临床研究（附198例报告）[J].临床泌尿外科杂志，2014，8（11）：977-979.
[4] 黄懿 ，丁留成 ，卫中庆. T1G3 期膀胱癌保守治疗与早期根治性膀胱切除远期预后的 Meta 分析[J].肿瘤， 2013， 33（10）：903-908.
[5] 孙祥宙 ， 邓春华 ， 戴宇平等 .沙培林膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的机制.临床泌尿外科杂志 ， 2004， 19（7）：407-409.
作者简介：黄军成，男，1976年11月出生，本科学历，民族：汉;籍贯：广西北流市;职称：副主任医师;研究方向：主要从事泌尿外科
基金项目：2017年度湛江市第三批非资助科技攻关计划项目（2017B01130）
关键词：膀胱肿瘤;沙培林;吡柔比星;膀胱灌注;交替灌注
【中图分类号】R246.5 【文献标识码】A 【文章编号】2107-2306（2019）06-112-02
膀胱癌是目前我国最常见的泌尿系肿瘤，为了降低膀胱肿瘤术后复发率，目前普遍采用术后给予规律的抗肿瘤药物膀胱灌洗治疗，常用的药物包括化疗药物、免疫调节剂和细胞因子等。沙培林和吡柔比星都是膀胱癌术后较常用的膀胱灌注化疗药物[1]，其中OK-432是一种常见的反应调节剂，是经青霉素处理的A群溶血性链球菌低毒株的冷冻干燥剂，是新型非特异性抗肿瘤免疫治疗药物。本院2017年1月至2019年3月对101例膀胱癌电切术后患者分别使用沙培林吡柔比星交替灌注和沙培林单独灌注膀胱，现将结果报告如下。
1、资料与方法
1.1.研究对象
选取2017年1月至2019年3月我院收治的膀胱肿瘤患者101例为研究对象，按随机数字表法分为两组，交替灌注组48例，对照组53例。交替灌注组：男38例，女10例，年龄35～77岁，平均年龄59.1岁。对照组：男41例，女12例，年龄36～76岁，平均年龄69.1岁;两组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。
1.2.灌注方法
所有患者均为TURBt术后次日早晨，尿液清亮后行首次药物灌注。取OK-432 5KE溶入30mL生理盐水或THP 30mg溶入30mL5%葡萄溶液。患者排空膀胱后经无菌尿管注入膀胱，按仰卧、俯卧、左侧卧及右侧卧位等变换体位。OK-432每30min更换一次体位，药物保留共2h ，THP每10min更换一次体位，药物保留共40min。每周1次，连续灌注8次后，改为每个月灌注1次，持续灌注到术后10个月共16次。对照组全程应用OK-432灌注，即16次;而交替灌注组则按第1，3，5……次使用THP;第2，4，6……次使用OK-432进行膀胱灌注，每种药物应用8次，共16次;即2组总的灌注次数和总时间相同。
1.3统计方法
组间分析应用χ2检验，采用SPSS 18.0软件包进行统计学分析，以P<0.05为有统计学意义。
2、结果
2.1随访3～18个月期间，交替灌注治疗组2例复发，复发率为4.16%（2/48）;单纯沙培林灌注组9例复发，复发率为16.98%（9/53）。交替灌注治疗组复发率明显低于单独沙培林灌注组，两组复发率之间差异有统计学意义（P=0.039，P<0.05），见表2。其中交替治疗组1例广泛复发行全膀胱切除，1例复发病例行TURBt术，病理切片分期分级未增高。单纯沙培林灌注组9例复发病例中，2例广泛复发行全膀胱切除术，其余为3～10个月后复发，病理切片分期分级未增高发，均行再次TURBt，研究周期内两组均未出现第二次复发病例。
2.2所有患者在灌注过程中未发现明显的全身不良反应，交替治疗组和沙培林组灌注均有2例患者出现尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状及轻度血尿，经碱化尿液等简单处理后症状好转，均可坚持治疗，其余均无尿道狭窄、骨髓抑制及肝肾功能受损等其它并发症出现。
3.讨论
3.1但單一药物灌注，目前无论何种药物，其报道复发率基本维持在10—20%之间，难以进一步降低。因此，二联甚至三联用药成了研究的必然方向。本研究中的两种药物沙培林及吡柔比星，一种是肿瘤化疗药物，直接作用于癌细胞;一种是免疫增强类药物，通过调节自身免疫系统参与抗肿瘤作用;机制完全不同，单一用药行膀胱灌注预防膀胱肿瘤术后复发都已有诸多报道[3]，因此，本研究的研究组采用这两种药物联合用药，在方法上采用交替灌注而非混合或联合灌注，可以避免出现混合用药可能出现的药物之间的化学反应，也使在总疗程不变的情况下，较联合灌注次数减少一半，费用自然也明显减少。
3.2本研究结果显示，单独应用沙培林膀胱灌注能有效减少膀胱癌术后复发。53例患者随访3～18个月，复发率16.98%，且有7例再次行TURBt术后病理切片示分期分级未增高，术后继续灌注无再复发。在沙培林联合吡柔比星交替灌注组膀胱肿瘤术后患者中，疗效更好，48例患者有2例复发，复发率仅4.16%。本研究分析显示，沙培林吡柔比星交替膀胱灌注与单独沙培林灌注组的复发率比较有显著性差异（P<0.05）。且两组间不良反应无明显差异，均表现为尿频、尿急、尿痛等膀胱刺激症状及轻度血尿，患者经简单治疗后均可耐受灌注。本研究中未出现尿道狭窄、骨髓抑制及肝肾功能受损等其它并发症。在治疗期间患者具有较好的生存质量 ，未出现严重的化学性膀胱炎或其它不适而被迫终止灌注治疗。故本研究认为，联合用药交替灌注可以利用两种不同药物的不同作用机制，联合作用于肿瘤细胞，增强治疗效果，提高疗效，并不增加毒副作用。单种药物灌注的间隔时间延长及单药疗程缩短，在联合用药及总疗程不变的情况下，疗效并不会降低，而交替灌注可以避免混合用药可能出现的药物之间的不良反应，也比联合灌注明显减少灌注次数及治疗费用。联合用药交替灌注有良好的临床治疗效果，进一步降低复发率，是一种有效安全的膀胱局部化疗方法[4-5]。但本组观察例数较少和随访时间较短，远期疗效仍需大样本、多中心临床研究及合理的基础实验研究证实。进一步增加总的灌注次数，延长总疗程是否能进一步降低复发率有待进一步的临床研究证实。
参考文献：
[1]陶炅华，江秀，吡柔比星联合羟基喜树碱对预防膀胱癌术后复发的疗效[J].检验医学与临床，2015，12（4）546-547.
[2]裴利旗.经尿道膀胱肿瘤电切术联合吡柔比星膀胱灌注治疗浅表性膀胱癌[J].现代中西医结合杂志，2016，25（30）：3365-3367.
[3] 冯树强，范海涛，任明，等.吉西他滨膀胱内灌注预防膀胱癌术后复发的临床研究（附198例报告）[J].临床泌尿外科杂志，2014，8（11）：977-979.
[4] 黄懿 ，丁留成 ，卫中庆. T1G3 期膀胱癌保守治疗与早期根治性膀胱切除远期预后的 Meta 分析[J].肿瘤， 2013， 33（10）：903-908.
[5] 孙祥宙 ， 邓春华 ， 戴宇平等 .沙培林膀胱灌注预防膀胱癌术后复发的机制.临床泌尿外科杂志 ， 2004， 19（7）：407-409.
作者简介：黄军成，男，1976年11月出生，本科学历，民族：汉;籍贯：广西北流市;职称：副主任医师;研究方向：主要从事泌尿外科
基金项目：2017年度湛江市第三批非资助科技攻关计划项目（2017B01130）