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摘要：目前，新型药物的设计策略一直遵循“一个基因、一种药物、一种疾病”的原理。但是，从中医药的整体性和系统性来看，网络药理学可能是下一个药物发现的契机。基于网络药理学，可以使用含有两种或两种以上药物成分的中药制剂为复杂疾病提供有益的协同作用。虽然中药配方一直被认为是药物发现的重要来源，但是还没有研发出与中药配方复杂性相匹配的药物发现策略。本文对网络药理学在中药研究中的进展进行综述，以期有更多的人了解和应用这一新技术，更好地推动中医药的发展。
关键词：网络药理学;中药;新药研发;作用机制
人类基因组计划于2003年完成，这一计划将世界带入后基因组时代。基因组计划旨在通過系统生物学、数学和计算技术了解基因组的功能。基因组、蛋白质组学、信号学和代谢组学数据的大规模生成和整合表明，大多数疾病比最初预期的复杂得多，并且大多数疾病基因的表达模式各不相同。此外，有机生命是一个非线性系统，涉及生物大分子、细胞、药物等网络之间的各种相互作用，因为一种药物往往有多个靶点，而且许多蛋白质靶点被多个药物靶向治疗，因此“药物-基因-疾病”的单一模式基本没有效果。基于这些结果，很多药学家从单一的复合药物向多种复合药物的研究进行转变。
1.网络药理学
网络药理学是一种以系统生物学为基础的药物设计新方法，包括疾病网络、药物靶点网络和药物疾病网络的构建。在基于网络药理学的新药发现中，疾病的生物学网络和候选药物的药理学网络是至关重要的，因为候选药物表现出与某一疾病生物网络匹配良好的药理学网络，将被开发成新药进行研发。目前，中医使用多种复方中药产品来治疗一种病症，所以从中药方剂中寻找治疗某一疾病亚组的新型复合药物是合理且有效的。如何识别疾病中的中医证候，建立中药方剂的药理网络，是多个化合物新药发现存在的主要障碍。药学家可以利用生物网络标志物识别疾病的中医证候，利用新的网络药理学方法建立中药方剂的药理网络，通过整合中药分子和中药方剂的药理网络，我们称之为基于中药的网络药理学。
2.基于中药配方的药理学网络
研究表明中药配方对治疗某些疾病是有效的，Lam等人报道了四味中药PHY906可通过抑制CPT-11引发的炎症、促进肠道恢复、肠祖细胞增殖等多种机制减轻化疗药物CPT-11引起的胃肠道毒性;Wang等人探讨了国内外公认的治疗白血病的中药方剂雄黄靛蓝配方（RIF）中各成分的分子机制和协同作用，发现雄黄中的砷直接攻击白血病细胞中的共蛋白受体，靛蓝中的靛玉红能拮抗砷的毒性，减缓白血病细胞的生长，丹参中的丹参酮恢复了阻止白血病扩散的途径。然而，传统的研究方法很难阐明中药复方的药理作用机理，系统生物学在药理学研究中有一定的应用价值。采用反相液相色谱/四极杆飞行时间质谱（LC-Q-TOF-MS）代谢组学方法，蒋等人报道了麝香保心丸（SBP）通过调节能量代谢紊乱途径治疗心肌梗死（MI），使心肌梗死大鼠肌酸、尿苷、谷氨酸、草酰琥珀酸和烟酰胺单核苷酸5种生物标志物完全逆转至正常水平。Li等人建立了一种基于距离的互通信息模型（DMIM）方法，并通过该方法证明六味地黄方中的6种中药与富含肿瘤通路和神经内分泌通路的共同应答基因密切相关。此外，LWDH方剂治疗的疾病与血管生成过程以及人体失衡具有重叠的分子基础。因此，系统生物学不仅有助于药理机制的研究，而且有助于新药的开发。具有多种化合物的中药配方在药理学上是以生物网络为靶点的，而不是单一的靶点。在基因组学、蛋白质组学和代谢组学信息的帮助下，研究人员正在寻找一种方法，为中药配方或联合疗法建立分子药理学网络。例如，在中医药中丹参（SM）和三七（PN）合用（SMPN）已被广泛应用于冠心病的治疗，SMPN的药理作用是冠心病治疗过程中SM与PN在多途径、多生物学过程中相互作用的结果。借助药理学网络，可以更深入地了解中药复方中多种候选药物成分的药理活性。
3基于中药的药理学网络发现新药
基于中药的药理学网络将具有特定中医模式的疾病生物网络与中药方剂的药理网络相结合，为多个新药的发现开辟了一条新的途径。疾病的生物网络可以分为两部分：疾病中所有中医模式共享的疾病生物网络和疾病的中医模式网络。中医辨证方法可以明确候选药物的治疗范围，中草药配方具有多种成分，临床证明在对应的中医模式治疗下才有效。基于中医网络药理学的多组分新药研发的基本过程包括几个步骤，主要是建立疾病中医模式分子网络和中药方剂中多种候选成分的药理网络，将多个候选成分的药理网络与疾病中医模式的分子网络进行融合。如果多个中药复方候选化合物的药理网络与疾病中医模式网络相匹配，则可能会发现新药。
举个例子，以风湿性疾病（RA）为例。根据中医临床实践，类风湿关节炎患者可分为两大类：寒证和热证。对典型寒型和热型类风湿关节炎患者的血细胞基因表达谱进行了分析，以获得分子特征的系统图。利用Indinguity Pathway Analysis（IPA）等软件对微阵列芯片中差异表达的候选基因进行研究，以分析蛋白质间相互作用（PPI）。因此，基于基因组学数据可以确定类风湿关节炎寒热型的分子网络。此外，许多公共数据库可用于疾病相关网络分析，如PubMed免费提供了对medline数据库的访问。综合考虑这些因素，可以得到一个相对完整的RA寒热型分子网络。
结束语
中医辨证论治作为一种诊断方法，在生物医学领域可以根据病人的疾病诊断进行分类。此外，中药配方是一个巨大的，有潜力的新药研发途径。更重要的是，由于其临床的有效性和安全性，中药制剂含有的多种成分将是多种化合物的候选药物。因此，新药开发应重视某些疾病的中医证候分类和中药配方中的多种复方候选药物。随着基于中医药网络药理学的发展，一种新型的复合药物将在不久的将来被发现。
参考文献
[1]蔡甜甜，潘华峰，王奇，等.中药复方在病症基础上的网络药理学研究[J].中国中医药杂志，2016，31（11）：4746-4748.
[2]张博，李慧颖，李梢，等.网络药理学：中医药与转化医学研究新途径[J].转化医学研究，2013，3（3）：1-11.
关键词：网络药理学;中药;新药研发;作用机制
人类基因组计划于2003年完成，这一计划将世界带入后基因组时代。基因组计划旨在通過系统生物学、数学和计算技术了解基因组的功能。基因组、蛋白质组学、信号学和代谢组学数据的大规模生成和整合表明，大多数疾病比最初预期的复杂得多，并且大多数疾病基因的表达模式各不相同。此外，有机生命是一个非线性系统，涉及生物大分子、细胞、药物等网络之间的各种相互作用，因为一种药物往往有多个靶点，而且许多蛋白质靶点被多个药物靶向治疗，因此“药物-基因-疾病”的单一模式基本没有效果。基于这些结果，很多药学家从单一的复合药物向多种复合药物的研究进行转变。
1.网络药理学
网络药理学是一种以系统生物学为基础的药物设计新方法，包括疾病网络、药物靶点网络和药物疾病网络的构建。在基于网络药理学的新药发现中，疾病的生物学网络和候选药物的药理学网络是至关重要的，因为候选药物表现出与某一疾病生物网络匹配良好的药理学网络，将被开发成新药进行研发。目前，中医使用多种复方中药产品来治疗一种病症，所以从中药方剂中寻找治疗某一疾病亚组的新型复合药物是合理且有效的。如何识别疾病中的中医证候，建立中药方剂的药理网络，是多个化合物新药发现存在的主要障碍。药学家可以利用生物网络标志物识别疾病的中医证候，利用新的网络药理学方法建立中药方剂的药理网络，通过整合中药分子和中药方剂的药理网络，我们称之为基于中药的网络药理学。
2.基于中药配方的药理学网络
研究表明中药配方对治疗某些疾病是有效的，Lam等人报道了四味中药PHY906可通过抑制CPT-11引发的炎症、促进肠道恢复、肠祖细胞增殖等多种机制减轻化疗药物CPT-11引起的胃肠道毒性;Wang等人探讨了国内外公认的治疗白血病的中药方剂雄黄靛蓝配方（RIF）中各成分的分子机制和协同作用，发现雄黄中的砷直接攻击白血病细胞中的共蛋白受体，靛蓝中的靛玉红能拮抗砷的毒性，减缓白血病细胞的生长，丹参中的丹参酮恢复了阻止白血病扩散的途径。然而，传统的研究方法很难阐明中药复方的药理作用机理，系统生物学在药理学研究中有一定的应用价值。采用反相液相色谱/四极杆飞行时间质谱（LC-Q-TOF-MS）代谢组学方法，蒋等人报道了麝香保心丸（SBP）通过调节能量代谢紊乱途径治疗心肌梗死（MI），使心肌梗死大鼠肌酸、尿苷、谷氨酸、草酰琥珀酸和烟酰胺单核苷酸5种生物标志物完全逆转至正常水平。Li等人建立了一种基于距离的互通信息模型（DMIM）方法，并通过该方法证明六味地黄方中的6种中药与富含肿瘤通路和神经内分泌通路的共同应答基因密切相关。此外，LWDH方剂治疗的疾病与血管生成过程以及人体失衡具有重叠的分子基础。因此，系统生物学不仅有助于药理机制的研究，而且有助于新药的开发。具有多种化合物的中药配方在药理学上是以生物网络为靶点的，而不是单一的靶点。在基因组学、蛋白质组学和代谢组学信息的帮助下，研究人员正在寻找一种方法，为中药配方或联合疗法建立分子药理学网络。例如，在中医药中丹参（SM）和三七（PN）合用（SMPN）已被广泛应用于冠心病的治疗，SMPN的药理作用是冠心病治疗过程中SM与PN在多途径、多生物学过程中相互作用的结果。借助药理学网络，可以更深入地了解中药复方中多种候选药物成分的药理活性。
3基于中药的药理学网络发现新药
基于中药的药理学网络将具有特定中医模式的疾病生物网络与中药方剂的药理网络相结合，为多个新药的发现开辟了一条新的途径。疾病的生物网络可以分为两部分：疾病中所有中医模式共享的疾病生物网络和疾病的中医模式网络。中医辨证方法可以明确候选药物的治疗范围，中草药配方具有多种成分，临床证明在对应的中医模式治疗下才有效。基于中医网络药理学的多组分新药研发的基本过程包括几个步骤，主要是建立疾病中医模式分子网络和中药方剂中多种候选成分的药理网络，将多个候选成分的药理网络与疾病中医模式的分子网络进行融合。如果多个中药复方候选化合物的药理网络与疾病中医模式网络相匹配，则可能会发现新药。
举个例子，以风湿性疾病（RA）为例。根据中医临床实践，类风湿关节炎患者可分为两大类：寒证和热证。对典型寒型和热型类风湿关节炎患者的血细胞基因表达谱进行了分析，以获得分子特征的系统图。利用Indinguity Pathway Analysis（IPA）等软件对微阵列芯片中差异表达的候选基因进行研究，以分析蛋白质间相互作用（PPI）。因此，基于基因组学数据可以确定类风湿关节炎寒热型的分子网络。此外，许多公共数据库可用于疾病相关网络分析，如PubMed免费提供了对medline数据库的访问。综合考虑这些因素，可以得到一个相对完整的RA寒热型分子网络。
结束语
中医辨证论治作为一种诊断方法，在生物医学领域可以根据病人的疾病诊断进行分类。此外，中药配方是一个巨大的，有潜力的新药研发途径。更重要的是，由于其临床的有效性和安全性，中药制剂含有的多种成分将是多种化合物的候选药物。因此，新药开发应重视某些疾病的中医证候分类和中药配方中的多种复方候选药物。随着基于中医药网络药理学的发展，一种新型的复合药物将在不久的将来被发现。
参考文献
[1]蔡甜甜，潘华峰，王奇，等.中药复方在病症基础上的网络药理学研究[J].中国中医药杂志，2016，31（11）：4746-4748.
[2]张博，李慧颖，李梢，等.网络药理学：中医药与转化医学研究新途径[J].转化医学研究，2013，3（3）：1-11.