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摘 要 目的：探讨布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂伊布替尼治疗老年慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia， CLL）患者所致新发心房颤动的处理方法。方法：1例老年CLL患者接受伊布替尼治疗后出现新发心房颤动。查阅相关临床指南和文献，未停药，给予低剂量抗凝药利伐沙班抗凝治疗。结果：患者的CLL控制良好，且没有出现新发血栓栓塞和出血事件。结论：伊布替尼治疗老年CLL可致患者出现心房颤动。伊布替尼本身也有抗血小板作用。因此，对使用伊布替尼治疗的老年CLL患者应进行血栓栓塞和出血风险评估，以决定是否和如何进行抗凝治疗。
关键词 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 伊布替尼 慢性淋巴细胞白血病 心房颤动 抗凝治疗
中图分类号：R979.19； R969.3 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2021）15-0005-03
The management of patient with new-onset atrial fibrillation caused by ibrutinib therapy of elderly chronic lymphocytic leukemia
DING Tianling
（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT Objective： To explore the management of patient with new-onset atrial fibrillation caused by ibrutinib therapy of elderly chronic lymphocytic leukemia （CLL）. Methods： New-onset atrial fibrillation occurred in an elderly CLL patient after receiving ibrutinib therapy. The drug was not discontinued and the low-dose anticoagulant rivaroxaban was given for anticoagulant treatment by consulting the relevant clinical guidelines and literature. Results： The CLL of the patient was well controlled， and there was no occurrence of new thromboembolisms and bleeding events. Conclusion： Ibrutinib itself has antiplatelet effects but it can cause atrial fibrillation when using in elderly with CLL. Therefore， the elderly with CLL treating with ibrutinib should be assessed for thromboembolism and bleeding risk to determine whether and how to conduct anticoagulation therapy.
KEY WORDS Bruton’s tyrosine kinase inhibitor； ibrutinib； chronic lymphocytic leukemia； atrial fibrillation； anticoagulation therapy
布魯顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase， BTK）是TEC激酶家族中的一种非受体酪氨酸激酶，其能通过激活B细胞受体信号通路而促进B细胞的增殖和分化。在B细胞相关肿瘤中，抑制BTK可显著减缓肿瘤细胞的增殖，并抑制肿瘤微环境的黏附和迁移功能[1]。
伊布替尼是全球范围内上市的第一个BTK抑制剂，至今已在美国和欧盟获准治疗慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia， CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma， SLL）、复发的套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma， MCL）、Waldenstr？m巨球蛋白血症（Waldenstr？m macroglobulinaemia， WM）和边缘区淋巴瘤等。在中国，伊布替尼也已于2017年获准治疗CLL/SLL和复发的MCL，2021年又获准治疗复发或难治的WM。随着上市地区和临床应用增多，人们对伊布替尼治疗的不同于既往化疗药物的独特不良反应有了更深的了解。伊布替尼治疗的严重不良反应发生率为1% ～ 9%，常见不良反应包括出血、腹泻、关节痛、心房颤动和感染等[2-4]。在伊布替尼临床应用中，尤其是用于老年CLL患者治疗时，应警惕心房颤动的发生，以便及时进行相应处理。本文分析1例使用伊布替尼治疗后出现心房颤动的老年CLL患者的处理过程，供同人参考。
1 病史摘要
患者男，76岁，身高170 cm，体质量60 kg。乏力、咳嗽2月余，无发热，无出血症状，颈部、腋下、腹股沟多发淋巴结肿大，胸部CT检查示纵隔淋巴结肿大。
查体：体温36.8 ℃，心率90次/min，呼吸20次/min，血压130/70 mmHg。神清，精神可，呼吸平稳。颈部、腋下、腹股沟多发淋巴结肿大。两肺无干、湿性啰音。心律齐，未闻及早搏。腹平软，肝、脾肋下未触及。双下肢无水肿。 既往史：高血压病史20年。无传染病史，无过敏史，无特殊化学品和放射线接触史，无家族遗传病史。
辅助检查：血常规检查示白细胞计数83.42×109/L，红细胞计数4.67×1012/L，血红蛋白131 g/L，血小板计数331×109/L，淋巴细胞比率78.8%。骨髓涂片检查见骨髓增生明显活跃，淋巴细胞比率增高，以成熟小淋巴细胞为主，幼淋巴细胞比率1%。流式细胞分析见78.06%异常B细胞，表达CD5、CD19、CD23、CD43、CD200、cKappa，弱表达CD11c、CD20、CD22、CD79b、CD81、sIgD、sIgM，不表达CD1d、CD10、CD25、CD38、CD103、CD138、cLambda，符合CLL表型特點。骨髓活检发现，骨髓增生较活跃，淋巴细胞增生，散在或簇状分布，胞体小，胞核圆形或不规则，核染色质粗；粒红系细胞散在分布，巨核细胞数量大致正常。网状纤维染色MF-1级。免疫组化分析示PAX5+、CD20+、CD3？、CD5+、CD23+、LEF-1部分阳性、cyclinD1？、CD10？、BCL6？、BCL2+。染色体核型分析结果为45， XY， +1， add（2）（q37）， del（9）（q11）， der（1； 9）（q10； p10）， der（11）， ？14，？15， der（17）， add（19）（p13）[11]/46， XY[9]。基因检测结果为免疫球蛋白重链可变区（immunoglobulin variable heavy chain region， IgVH）基因突变阴性，TP53突变阳性。
诊断：CLL，Binet分期B期，Rai分期Ⅰ期；TP53突变，IgVH基因未突变。
治疗经过：入院后完善相关检查，明确诊断。患者TP53突变，预后不佳。根据美国国家综合癌症网络的临床指南[5]和《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2018年版）》[6]，给予口服BTK抑制剂伊布替尼420 mg/d一线治疗。治疗2个月后，患者自觉肿大的淋巴结明显消退，乏力症状有所减轻。血常规检查示白细胞计数25×109/L，红细胞计数4.2×1012/L，血红蛋白118 g/L，血小板计数231×109/L，淋巴细胞比率65.6%。但患者出现新发心悸，心电图检查示房性早搏；Holter检查示房性早搏4 056次，心房颤动持续时间为7.8 h。对此，检索文献，综合国内外治疗推荐[7-10]，给予患者口服利伐沙班10 mg/d抗凝治疗，同时继续使用伊布替尼420 mg/d治疗。患者CLL症状持续改善，且未出现新发血栓栓塞和出血事件。
2 分析及建议
2.1 不良反应
TP53突变是CLL的不良预后生物标志物，与患者早期复发和化学免疫治疗后较短的生存期相关。伊布替尼是首个获准上市的BTK抑制剂，以每日1次口服方案用药。多项临床试验表明，伊布替尼治疗TP53突变的初治CLL患者高度有效[4， 11-12]。但伊布替尼治疗也会导致发生一些不良反应。在临床试验中，伊布替尼治疗的常见不良反应包括出血、腹泻、关节痛、心房颤动、感染和血液学毒性等；因不良反应而需剂量调整的患者比例为19% ～ 26%，停药患者比例为11% ～ 18%[4， 11-12]。
2.2 出血事件
>50%的伊布替尼治疗患者将出现出血事件，其中绝大多数为轻度出血事件（1 ～ 2级）[4， 11-12]。最常见的出血为皮肤黏膜出血，包括皮肤挫伤、鼻衄、瘀点（斑）和血尿等。严重出血（≥3级）的发生率为4% ～ 8%。研究表明，伊布替尼可选择性地抑制并影响与血管性血友病因子有关的血小板黏附功能[13]。目前认为，这是伊布替尼治疗可导致出血事件的主要机制。临床观察还发现，伊布替尼联合抗凝和/或抗血小板药物治疗时的出血事件发生率为69%，显著高于未用抗凝和/或抗血小板药物患者的28%[4， 11-12]。伊布替尼治疗可导致患者血小板减少（发生率2% ～ 13%），因此存在出血风险。伊布替尼治疗相关的出血事件在开始用药后6个月内的发生率最高，但此发生率会随着用药时间延长而明显降低[4， 11-12]。
2.3 心房颤动
伊布替尼治疗的CLL患者的新发心房颤动发生率为5.0% ～ 7.7%。有研究显示，在因伊布替尼治疗而导致出现心房颤动的CLL患者中，出现心房颤动的中位时间为3.8个月，其中42%患者的心房颤动≥3级[7， 9， 14]。伊布替尼治疗可致患者出现心房颤动的机制尚未完全明确。研究发现，伊布替尼可抑制人心脏中BTK等TEC激酶的表达，导致应激时具有心脏保护作用的磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B信号转导减少，最终导致出现心房颤动[15]。Shanafelt等[7]的数据分析显示，老年、男性、心瓣膜病和高血压均可使伊布替尼治疗的CLL患者的心房颤动风险增高。此外，感染性疾病、糖尿病、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌缺血病史和心脏淀粉样变性等也均会提高伊布替尼治疗的CLL患者的心房颤动发生率。
与出血事件相仿，伊布替尼治疗相关的心房颤动发生率亦在开始用药后6个月内最高[7， 9， 14]。因此，国内外相关临床指南[5， 10]均推荐在此期间应密切监测患者的常规心电图。若患者出现心房颤动，应首先检查并排除心肌缺血或电解质紊乱可能。需指出的是，目前临床上对伊布替尼治疗相关的心房颤动的处理存在不同意见。相关临床指南[5， 10]建议，在心房颤动得到控制之前暂停伊布替尼治疗，至于此后是否继续用药或作剂量调整，还需根据患者的CLL缓解情况、体能状况和心房颤动严重程度进行综合判断 。实际上，在多项临床试验中，多数患者在心房颤动得到控制后仍能耐受原剂量的伊布替尼治疗，故也有研究者认为在此情况下可维持原伊布替尼剂量治疗[11]。
对CLL患者心房颤动的处理应在心内科和血液肿瘤科医师的充分配合下进行。对于快室率心房颤动患者，应尽快控制其心室率。美托洛尔与伊布替尼无药物相互作用，是较为合适的快心室率控制用药。应尽量避免使用地尔硫？、维拉帕米和胺碘酮，因它们为细胞色素P450 3A4酶抑制剂，与伊布替尼联用会提高伊布替尼的血药浓度。若必须使用这些药物，则应相应降低伊布替尼的用药剂量。 在使用伊布替尼治疗CLL时，对于非瓣膜性持续性心房颤动患者，应根据欧洲心脏病学学会2010年公布的《心房颤动管理指南》[16]中提出的脑卒中风险评分系统（CHA2DS2-VASc评分系统，表1）和抗凝治疗出血风险评分系统（HAS-BLED评分系统，表2）的评估结果来决定是否给予抗凝治疗。使用新型口服抗凝药（阿哌沙班、利伐沙班等）进行抗凝治疗的出血风险较低，较华法林治疗更为安全[2]。
若CLL患者CHA2DS2-VASc评分0 ～ 1分，无需抗凝治疗，继续伊布替尼治疗；≥2分，需抗凝治疗，可选用新型口服抗凝药，同时停用伊布替尼，改以其他药物替代治疗。
本例患者CHA2DS2-VASc评分3分，HAS-BLED评分2分，需接受抗凝治疗，且出血风险低，同时停用伊布替尼。但对于存在TP53突变的CLL患者，目前尚无合适的替代治疗药物。国内外相关临床指南[5， 10]也注意并提到了对此类患者的处理：对无法进行替代治疗的患者，可不停用伊布替尼，而在密切监测下同时给予抗凝治疗，推荐使用低剂量抗凝药治疗。
3 结果与转归
随访1年期间，患者持续口服伊布替尼420 mg/d和利伐沙班10 mg/d治疗，CLL控制良好，未出现血栓栓塞和出血事件。
4 结语
随着新药上市，预后极差的存在TP53突变的CLL也可得到良好控制，使患者获得较好的总生存期和生活质量。但靶向治疗药物也有不良反应，需及时、有效地处理。对本例出现心房颤动不良反应的患者，由于没有合适的替代治疗药物，中止治疗又会导致CLL进展，进而危及生命，所以通过CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分系统评估其脑卒中和出血风险，据此作出了不停用伊布替尼而在密切监测下同时给予低剂量抗凝药治疗的临床决策，随访结果显示效果良好。
参考文献
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关键词 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 伊布替尼 慢性淋巴细胞白血病 心房颤动 抗凝治疗
中图分类号：R979.19； R969.3 文献标志码：B 文章编号：1006-1533（2021）15-0005-03
The management of patient with new-onset atrial fibrillation caused by ibrutinib therapy of elderly chronic lymphocytic leukemia
DING Tianling
（Department of Hematology， Huashan Hospital， Fudan University， Shanghai 200040， China）
ABSTRACT Objective： To explore the management of patient with new-onset atrial fibrillation caused by ibrutinib therapy of elderly chronic lymphocytic leukemia （CLL）. Methods： New-onset atrial fibrillation occurred in an elderly CLL patient after receiving ibrutinib therapy. The drug was not discontinued and the low-dose anticoagulant rivaroxaban was given for anticoagulant treatment by consulting the relevant clinical guidelines and literature. Results： The CLL of the patient was well controlled， and there was no occurrence of new thromboembolisms and bleeding events. Conclusion： Ibrutinib itself has antiplatelet effects but it can cause atrial fibrillation when using in elderly with CLL. Therefore， the elderly with CLL treating with ibrutinib should be assessed for thromboembolism and bleeding risk to determine whether and how to conduct anticoagulation therapy.
KEY WORDS Bruton’s tyrosine kinase inhibitor； ibrutinib； chronic lymphocytic leukemia； atrial fibrillation； anticoagulation therapy
布魯顿酪氨酸激酶（Bruton’s tyrosine kinase， BTK）是TEC激酶家族中的一种非受体酪氨酸激酶，其能通过激活B细胞受体信号通路而促进B细胞的增殖和分化。在B细胞相关肿瘤中，抑制BTK可显著减缓肿瘤细胞的增殖，并抑制肿瘤微环境的黏附和迁移功能[1]。
伊布替尼是全球范围内上市的第一个BTK抑制剂，至今已在美国和欧盟获准治疗慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphocytic leukemia， CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤（small lymphocytic lymphoma， SLL）、复发的套细胞淋巴瘤（mantle cell lymphoma， MCL）、Waldenstr？m巨球蛋白血症（Waldenstr？m macroglobulinaemia， WM）和边缘区淋巴瘤等。在中国，伊布替尼也已于2017年获准治疗CLL/SLL和复发的MCL，2021年又获准治疗复发或难治的WM。随着上市地区和临床应用增多，人们对伊布替尼治疗的不同于既往化疗药物的独特不良反应有了更深的了解。伊布替尼治疗的严重不良反应发生率为1% ～ 9%，常见不良反应包括出血、腹泻、关节痛、心房颤动和感染等[2-4]。在伊布替尼临床应用中，尤其是用于老年CLL患者治疗时，应警惕心房颤动的发生，以便及时进行相应处理。本文分析1例使用伊布替尼治疗后出现心房颤动的老年CLL患者的处理过程，供同人参考。
1 病史摘要
患者男，76岁，身高170 cm，体质量60 kg。乏力、咳嗽2月余，无发热，无出血症状，颈部、腋下、腹股沟多发淋巴结肿大，胸部CT检查示纵隔淋巴结肿大。
查体：体温36.8 ℃，心率90次/min，呼吸20次/min，血压130/70 mmHg。神清，精神可，呼吸平稳。颈部、腋下、腹股沟多发淋巴结肿大。两肺无干、湿性啰音。心律齐，未闻及早搏。腹平软，肝、脾肋下未触及。双下肢无水肿。 既往史：高血压病史20年。无传染病史，无过敏史，无特殊化学品和放射线接触史，无家族遗传病史。
辅助检查：血常规检查示白细胞计数83.42×109/L，红细胞计数4.67×1012/L，血红蛋白131 g/L，血小板计数331×109/L，淋巴细胞比率78.8%。骨髓涂片检查见骨髓增生明显活跃，淋巴细胞比率增高，以成熟小淋巴细胞为主，幼淋巴细胞比率1%。流式细胞分析见78.06%异常B细胞，表达CD5、CD19、CD23、CD43、CD200、cKappa，弱表达CD11c、CD20、CD22、CD79b、CD81、sIgD、sIgM，不表达CD1d、CD10、CD25、CD38、CD103、CD138、cLambda，符合CLL表型特點。骨髓活检发现，骨髓增生较活跃，淋巴细胞增生，散在或簇状分布，胞体小，胞核圆形或不规则，核染色质粗；粒红系细胞散在分布，巨核细胞数量大致正常。网状纤维染色MF-1级。免疫组化分析示PAX5+、CD20+、CD3？、CD5+、CD23+、LEF-1部分阳性、cyclinD1？、CD10？、BCL6？、BCL2+。染色体核型分析结果为45， XY， +1， add（2）（q37）， del（9）（q11）， der（1； 9）（q10； p10）， der（11）， ？14，？15， der（17）， add（19）（p13）[11]/46， XY[9]。基因检测结果为免疫球蛋白重链可变区（immunoglobulin variable heavy chain region， IgVH）基因突变阴性，TP53突变阳性。
诊断：CLL，Binet分期B期，Rai分期Ⅰ期；TP53突变，IgVH基因未突变。
治疗经过：入院后完善相关检查，明确诊断。患者TP53突变，预后不佳。根据美国国家综合癌症网络的临床指南[5]和《中国慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤的诊断与治疗指南（2018年版）》[6]，给予口服BTK抑制剂伊布替尼420 mg/d一线治疗。治疗2个月后，患者自觉肿大的淋巴结明显消退，乏力症状有所减轻。血常规检查示白细胞计数25×109/L，红细胞计数4.2×1012/L，血红蛋白118 g/L，血小板计数231×109/L，淋巴细胞比率65.6%。但患者出现新发心悸，心电图检查示房性早搏；Holter检查示房性早搏4 056次，心房颤动持续时间为7.8 h。对此，检索文献，综合国内外治疗推荐[7-10]，给予患者口服利伐沙班10 mg/d抗凝治疗，同时继续使用伊布替尼420 mg/d治疗。患者CLL症状持续改善，且未出现新发血栓栓塞和出血事件。
2 分析及建议
2.1 不良反应
TP53突变是CLL的不良预后生物标志物，与患者早期复发和化学免疫治疗后较短的生存期相关。伊布替尼是首个获准上市的BTK抑制剂，以每日1次口服方案用药。多项临床试验表明，伊布替尼治疗TP53突变的初治CLL患者高度有效[4， 11-12]。但伊布替尼治疗也会导致发生一些不良反应。在临床试验中，伊布替尼治疗的常见不良反应包括出血、腹泻、关节痛、心房颤动、感染和血液学毒性等；因不良反应而需剂量调整的患者比例为19% ～ 26%，停药患者比例为11% ～ 18%[4， 11-12]。
2.2 出血事件
>50%的伊布替尼治疗患者将出现出血事件，其中绝大多数为轻度出血事件（1 ～ 2级）[4， 11-12]。最常见的出血为皮肤黏膜出血，包括皮肤挫伤、鼻衄、瘀点（斑）和血尿等。严重出血（≥3级）的发生率为4% ～ 8%。研究表明，伊布替尼可选择性地抑制并影响与血管性血友病因子有关的血小板黏附功能[13]。目前认为，这是伊布替尼治疗可导致出血事件的主要机制。临床观察还发现，伊布替尼联合抗凝和/或抗血小板药物治疗时的出血事件发生率为69%，显著高于未用抗凝和/或抗血小板药物患者的28%[4， 11-12]。伊布替尼治疗可导致患者血小板减少（发生率2% ～ 13%），因此存在出血风险。伊布替尼治疗相关的出血事件在开始用药后6个月内的发生率最高，但此发生率会随着用药时间延长而明显降低[4， 11-12]。
2.3 心房颤动
伊布替尼治疗的CLL患者的新发心房颤动发生率为5.0% ～ 7.7%。有研究显示，在因伊布替尼治疗而导致出现心房颤动的CLL患者中，出现心房颤动的中位时间为3.8个月，其中42%患者的心房颤动≥3级[7， 9， 14]。伊布替尼治疗可致患者出现心房颤动的机制尚未完全明确。研究发现，伊布替尼可抑制人心脏中BTK等TEC激酶的表达，导致应激时具有心脏保护作用的磷脂酰肌醇-3激酶-蛋白激酶B信号转导减少，最终导致出现心房颤动[15]。Shanafelt等[7]的数据分析显示，老年、男性、心瓣膜病和高血压均可使伊布替尼治疗的CLL患者的心房颤动风险增高。此外，感染性疾病、糖尿病、充血性心力衰竭、冠状动脉疾病、心肌缺血病史和心脏淀粉样变性等也均会提高伊布替尼治疗的CLL患者的心房颤动发生率。
与出血事件相仿，伊布替尼治疗相关的心房颤动发生率亦在开始用药后6个月内最高[7， 9， 14]。因此，国内外相关临床指南[5， 10]均推荐在此期间应密切监测患者的常规心电图。若患者出现心房颤动，应首先检查并排除心肌缺血或电解质紊乱可能。需指出的是，目前临床上对伊布替尼治疗相关的心房颤动的处理存在不同意见。相关临床指南[5， 10]建议，在心房颤动得到控制之前暂停伊布替尼治疗，至于此后是否继续用药或作剂量调整，还需根据患者的CLL缓解情况、体能状况和心房颤动严重程度进行综合判断 。实际上，在多项临床试验中，多数患者在心房颤动得到控制后仍能耐受原剂量的伊布替尼治疗，故也有研究者认为在此情况下可维持原伊布替尼剂量治疗[11]。
对CLL患者心房颤动的处理应在心内科和血液肿瘤科医师的充分配合下进行。对于快室率心房颤动患者，应尽快控制其心室率。美托洛尔与伊布替尼无药物相互作用，是较为合适的快心室率控制用药。应尽量避免使用地尔硫？、维拉帕米和胺碘酮，因它们为细胞色素P450 3A4酶抑制剂，与伊布替尼联用会提高伊布替尼的血药浓度。若必须使用这些药物，则应相应降低伊布替尼的用药剂量。 在使用伊布替尼治疗CLL时，对于非瓣膜性持续性心房颤动患者，应根据欧洲心脏病学学会2010年公布的《心房颤动管理指南》[16]中提出的脑卒中风险评分系统（CHA2DS2-VASc评分系统，表1）和抗凝治疗出血风险评分系统（HAS-BLED评分系统，表2）的评估结果来决定是否给予抗凝治疗。使用新型口服抗凝药（阿哌沙班、利伐沙班等）进行抗凝治疗的出血风险较低，较华法林治疗更为安全[2]。
若CLL患者CHA2DS2-VASc评分0 ～ 1分，无需抗凝治疗，继续伊布替尼治疗；≥2分，需抗凝治疗，可选用新型口服抗凝药，同时停用伊布替尼，改以其他药物替代治疗。
本例患者CHA2DS2-VASc评分3分，HAS-BLED评分2分，需接受抗凝治疗，且出血风险低，同时停用伊布替尼。但对于存在TP53突变的CLL患者，目前尚无合适的替代治疗药物。国内外相关临床指南[5， 10]也注意并提到了对此类患者的处理：对无法进行替代治疗的患者，可不停用伊布替尼，而在密切监测下同时给予抗凝治疗，推荐使用低剂量抗凝药治疗。
3 结果与转归
随访1年期间，患者持续口服伊布替尼420 mg/d和利伐沙班10 mg/d治疗，CLL控制良好，未出现血栓栓塞和出血事件。
4 结语
随着新药上市，预后极差的存在TP53突变的CLL也可得到良好控制，使患者获得较好的总生存期和生活质量。但靶向治疗药物也有不良反应，需及时、有效地处理。对本例出现心房颤动不良反应的患者，由于没有合适的替代治疗药物，中止治疗又会导致CLL进展，进而危及生命，所以通过CHA2DS2-VASc和HAS-BLED评分系统评估其脑卒中和出血风险，据此作出了不停用伊布替尼而在密切监测下同时给予低剂量抗凝药治疗的临床决策，随访结果显示效果良好。
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