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【关键词】 慢性肾脏病;铁代谢;铁调节;肾性贫血;治疗
中图分类号：R692 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.07.013
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）已成为威胁人类健康的世界难题，影响全世界超过10%的人口[1]，贫血是慢性肾脏病最常见的并发症，红细胞生成素（EPO）的不足和铁的缺乏是发生肾性贫血的两大基石。重组人红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）治疗肾性贫血是有效的，然而，高剂量的rHuEPO可能增加患者死亡和心血管事件的风险。铁对红细胞生成至关重要，缺铁性贫血是磷酸性激素成纤维细胞生长因子23（FGF23）的有效刺激剂，贫血可刺激人类骨骼中FGF23 mRNA的产生，而FGF23升高与CKD患者死亡的概率增加了6倍以上有关，CKD患者的铁利用率管理可能会转化为矿物质代谢的可调节结果[2]。流行病学及临床试验结果证实，CKD患者体内普遍存在铁稳态受损[3]，了解铁代谢异常对治疗肾性贫血具有重要意义。
1 铁的代谢
铁是维持生命的重要微量元素，具有作为电子供体和电子受体的独特能力，参与细胞呼吸、氧的运输和储存以及能量代谢[4]。食物中的铁主要以Fe2+的形式被十二指肠系膜细胞吸收，并受在肠上皮细胞顶端膜刷状缘表达的二价金属转运子1（divalent metal transporter 1，DMT1）介导[5]。吸收入胞的铁可直接用于固有的细胞代谢，大多数铁被输送到骨髓中用于红细胞的产生，较少的铁被输送到其他组织进行基本的细胞代谢过程，多余的铁则被输送到肝脏储存[6]。储存在细胞质内的Fe2+受机体调节释放入血，被铜蓝蛋白氧化后与转铁蛋白结合，运输到组织各个细胞中被利用，铁的吸收与调节如图1。十二指肠上皮细胞的刷状缘大量表达血红素载体蛋白1（heme carrier protein，HCP1），介导肠细胞对血红素的吸收。CKD患者的铁代谢与正常人相仿，但由于食欲欠佳、肠吸收功能不良、反复失血以及因eGFR下降、微炎症状态、铁调素（hepcidin，Hepc）、透析材料的不相容性等，CKD患者普遍存在不同程度的铁缺乏及铁代谢异常。
2 铁的调节
铁的调节主要通过调节吸收来完成，目前认为，EPO、慢性炎症、缺氧诱导因子（HIF）等多种因素参与铁调节过程，但铁调素是调控铁稳态的主要调节因子[7]。
2.1 铁调素与铁代谢
Hepc是2000年发现的一种由肝脏合成并分泌的富含有半胱氨酸的抗菌多肽，其通过减少小肠对铁的吸收，抑制铁贮存细胞（如肝细胞、肠细胞、巨噬细胞）的铁外排，导致铁与铁蛋白结合的积累，负性调节铁代谢平衡[9]，在铁的代谢中起到关键调控作用。铁调素可抑制肠道铁吸收，出现循环铁降低、单核巨噬细胞内铁增加，而低水平的铁调素可促进单核巨噬细胞释放铁。Hepc水平随CKD的严重程度逐渐增加，透析前CKD患者升高2～4倍，透析患者Hepc增加6～9倍。Hepc的表达受铁负荷和炎症刺激的影响，贫血、缺氧和EPO可抑制其生成[10～11]。铁主要是通过激活BMP6-HJV-SMAD信号通路刺激Hepc表达。肝细胞感知到铁储存后，肝脏就会产生骨形态发生蛋白（BMP）-6，并通过BMP/小母细胞对抗铁血红蛋白（SMAD）介导的信号通路上调铁调素[3]。铁转运蛋白的表达对铁进入体循环至关重要，铁调素与铁转运蛋白结合，导致复合物内在化和降解，有效减少铁从巨噬细胞释放并防止十二指肠铁吸收。SUN等人[12]开发的改良腺嘌呤诱导肾脏疾病模型发现，经腺嘌呤处理的大鼠中LDN-193189（以前被证明能降低啮齿类动物的Hepcidin水平）降低了肝脏Hepcidin mRNA的表达，Hepcidin抑制剂可能提供一种新的治疗策略，以提高CKD患者红细胞生成的铁的利用率。
2.2 EPO与铁代谢
EPO作用于骨髓中的红系造血祖细胞，可促进红细胞产生和铁吸收[13]。动物研究[14]发现，rHuEPO治疗以剂量依赖性方式诱导红细胞生成并增加转铁蛋白饱和度，且在EPO的刺激下，红细胞在生成过程中会分泌红铁酮，红铁酮的主要作用是抑制Hepc的生成，从而促进肠道铁的吸收和储存铁的释放[15]。
2.3 炎症与铁代谢
随着CKD的进展，白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）等炎性细胞因子水平增加。炎症通过多种途径[16]，如IL-1β和IL-6通过JAK/STAT3途径、内质网应激通过SMAD1/5/8和CREB/CREBH激活铁调素启动子活性等，增加铁蛋白，上调铁调素水平，抑制EPO的功能，从而导致血清低铁血症和组织高铁蛋白血症，降低了铁的利用率，这是功能性缺铁发生的基础[3，17]。
2.4 低氧诱导因子与铁代谢
低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）是一种转录因子，由 HIFα和 HIFβ亚基组成，其通过增加蛋白裂解酶-2、EPO、EPO受体、DMT1、十二指肠细胞色素B（duodenal cytochrome B，DcytB）、转录基因（transcription factors，TF）、转铁蛋白受体（trans-ferrin receptor，TFR）的表達及阻断BMP-6/SMAD信号通路等途径促进铁的吸收、转运、释放及利用[18]。体内实验[19]表明，予HIF治疗后，Hepc水平受抑制，TIBC显著增加，血清铁水平升高，HIF还可诱导转铁蛋白表达，从而提高了铁的利用率。
2.5 其他
成熟成纤维细胞分泌的生长分化因子15（GDF-15）参与铁调素的代谢，被鉴定为铁调素抑制因子，因此可能间接参与铁的代谢。有报道称[20]，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）可能通过炎症反应参与铁的调节和代谢。 3 肾性贫血的治疗
直到上世纪80年代末，肾性贫血的纠正取决于输血，但输血本身具有传播病毒和非病毒感染的风险。红细胞生成刺激剂（ESAs）联合铁剂的治疗是目前普遍采用的治疗方法，ESAs如rHuEPO直接补充内源性EPO的不足，但其低反应性是治疗肾性贫血的一重大难题，其中铁缺乏是最常见的原因。低氧诱导因子作为一种新型治疗药物，将肾性贫血的治疗带入新的时代。
3.1 ESAs
肾性贫血的主要原因是肾间质细胞产生EPO不足，ESAs以激活EPO受体的方式促进骨髓红系造血，第一代包括两种短效rHuEPO（EPOα与EPOβ），是我国目前使用的ESAs治疗药物，第二、第三代尚未在我国上市。rHuEPO的治疗可基本消除严重的贫血，但几十年的临床实际应用中，rHuEPO已从小剂量治疗严重贫血发展到大剂量治疗轻、中度贫血，尽管增加剂量，仍有相当一部分患者未达到国际指南建议的Hb指标，即Hb目标值为110～120 g/L，建议≤130 g/L，EPO难治性贫血常见于腹膜透析患者（76.6%）[21]，缺铁是重要原因。有动物实验[22]表明，rHuEPO的低反应性与全身及肾脏炎症状态有关，而近年来研究发现某些CKD患者的血清出现了EPO受体抗体，rHuEPO低反应原因复杂，机制尚未完全明了，研究[23]表明，ESAs耐药率较高与死亡率增加相关。
3.2 HIF
HIF的降解受HIF-脯氨酰羟化酶（HIF-PH）调节，针對HIF-PH途径的研究药物为治疗肾性贫血带来了全新的选择[24]。HIF可通过协同反应刺激红细胞生成，包括增加EPO产量、改善铁代谢和铁利用率，有效提升血红蛋白[25～26]。罗沙司他（Roxadustat，FG-4592）作为全球首个HIF-PHI已率先完成Ⅲ期临床试验，并于2018年12月在我国率先上市治疗肾性贫血，其Ⅳ期临床试验仍在随访观察。罗沙司他在治疗CKD非透析贫血患者也有显著疗效[27]，荟萃分析显示[19，28]，罗沙司他可有效提高CKD透析患者的Hb、血清转铁蛋白、肠道铁的吸收，并降低铁调素，疗效优于EPO，但其理论上的致癌风险和某些心血管安全问题仍需广泛关注。
3.3 铁剂
铁是合成Hb的基本原料，予以充足的铁补充，不仅可以明显改善贫血，还可以减少rHuEPO的使用剂量，甚至有些患者不使用rHuEPO治疗也能改善贫血，因此对CKD患者应常规进行铁状态的评价，并根据铁储备状况给予相应的铁剂治疗。
3.3.1 铁状态的评价
目前常用铁蛋白（SF）和转铁蛋白饱和度（TSAT）作为评价铁状态的指标，SF反映细胞内的铁浓度，TSAT为血清铁与总铁结合力的比值，反映铁可利用水平。CKD患者既有绝对缺铁，也有功能性缺铁。绝对缺铁是指铁储量严重减少或缺乏，而功能性缺铁是指铁储量充足但可进入红样前体的铁储量不足[4]。目前全世界对铁缺乏的定义尚无统一标准，国际专家组建议[29]，绝对性缺铁定义为SF<100 μg/L且TSAT<20%，功能性缺铁为SF>100 μg/L且TSAT<20%。血清GDF-15是绝对性缺铁性贫血（IDA）的潜在生物标志物，而铁调素水平可以预测CKD患者的功能性铁缺乏[30]以及补铁的有效性。过量的铁可能通过破坏DNA、蛋白质和脂质膜促进活性氧（ROS）的形成并导致氧化应激，故了解铁代谢情况显得尤为重要。
3.3.2 铁剂的治疗
在CKD患者中，指南推荐，非透析贫血患者TSAT≤20%和（或）SF≤100 μg/L、腹膜透析贫血患者TSAT≤20%和（或）SF≤100 μg/L、血液透析贫血患者TSAT≤20%和（或）SF≤200 μg/L时需要补铁。在进行补铁前均应积极寻找缺铁的原因并尽可能纠正，补铁方式目前有口服和静脉两种给药途径，近年来又出现经透析液补充途径，但尚未普及。口服铁剂有起效慢、胃肠道反应大及患者依从性差等缺点，静脉补铁效果优于口服补铁[31]，而静脉补铁过敏反应和低血压发生率更高，故静脉还是口服补铁目前争论颇多。以往认为，静脉补铁可能会增加CKD患者感染风险，氧化应激，但越来越多的数据表明，CKD患者，特别是ESRD患者，积极合理的静脉补充铁剂有明显疗效，且与临床上有意义的感染风险和心血管事件增加无关[32～33]。MACDOUGALL等人[34]对2141名CKD患者进行盲点评估铁剂治疗试验表明，积极使用大剂量静脉注射铁剂的治疗与低剂量相比，可显著降低死亡或重大非致命性心血管事件的风险，并减少rHuEPO的使用剂量。一般而言，补铁应从口服铁剂开始，但透析患者优先推荐使用静脉补铁[35]。
4 小结
CKD患者普遍存在不同状态的铁缺乏，了解铁代谢失调对于精确评估、预测治疗反应以及对慢性肾脏病贫血的有效和安全治疗至关重要。适当的铁剂治疗有益于提高Hb，同时减少EPO的使用及降低相关风险，目前认为静脉补铁比口服铁剂疗效更确切，但具体方式还需结合患者实际情况。目前临床评价铁状态的生物标志物有很多，然而，在慢性肾脏病中，这些指标很多受肾衰竭和伴随的炎症影响，不能准确反映铁的真实状态，铁状态的评估仍是挑战。目前临床rHuEPO治疗肾性贫血的地位仍不可动摇，HIF的发现为肾性贫血的治疗提供了全新的选择，而针对改善铁代谢如Hepcidin抑制剂等仍需进一步探索。
参 考 文 献
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（收稿日期：2020-12-07 修回日期：2021-01-01）
（编辑：潘明志）
中图分类号：R692 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2021.07.013
慢性肾脏病（chronic kidney disease，CKD）已成为威胁人类健康的世界难题，影响全世界超过10%的人口[1]，贫血是慢性肾脏病最常见的并发症，红细胞生成素（EPO）的不足和铁的缺乏是发生肾性贫血的两大基石。重组人红细胞生成素（recombinant human erythropoietin，rHuEPO）治疗肾性贫血是有效的，然而，高剂量的rHuEPO可能增加患者死亡和心血管事件的风险。铁对红细胞生成至关重要，缺铁性贫血是磷酸性激素成纤维细胞生长因子23（FGF23）的有效刺激剂，贫血可刺激人类骨骼中FGF23 mRNA的产生，而FGF23升高与CKD患者死亡的概率增加了6倍以上有关，CKD患者的铁利用率管理可能会转化为矿物质代谢的可调节结果[2]。流行病学及临床试验结果证实，CKD患者体内普遍存在铁稳态受损[3]，了解铁代谢异常对治疗肾性贫血具有重要意义。
1 铁的代谢
铁是维持生命的重要微量元素，具有作为电子供体和电子受体的独特能力，参与细胞呼吸、氧的运输和储存以及能量代谢[4]。食物中的铁主要以Fe2+的形式被十二指肠系膜细胞吸收，并受在肠上皮细胞顶端膜刷状缘表达的二价金属转运子1（divalent metal transporter 1，DMT1）介导[5]。吸收入胞的铁可直接用于固有的细胞代谢，大多数铁被输送到骨髓中用于红细胞的产生，较少的铁被输送到其他组织进行基本的细胞代谢过程，多余的铁则被输送到肝脏储存[6]。储存在细胞质内的Fe2+受机体调节释放入血，被铜蓝蛋白氧化后与转铁蛋白结合，运输到组织各个细胞中被利用，铁的吸收与调节如图1。十二指肠上皮细胞的刷状缘大量表达血红素载体蛋白1（heme carrier protein，HCP1），介导肠细胞对血红素的吸收。CKD患者的铁代谢与正常人相仿，但由于食欲欠佳、肠吸收功能不良、反复失血以及因eGFR下降、微炎症状态、铁调素（hepcidin，Hepc）、透析材料的不相容性等，CKD患者普遍存在不同程度的铁缺乏及铁代谢异常。
2 铁的调节
铁的调节主要通过调节吸收来完成，目前认为，EPO、慢性炎症、缺氧诱导因子（HIF）等多种因素参与铁调节过程，但铁调素是调控铁稳态的主要调节因子[7]。
2.1 铁调素与铁代谢
Hepc是2000年发现的一种由肝脏合成并分泌的富含有半胱氨酸的抗菌多肽，其通过减少小肠对铁的吸收，抑制铁贮存细胞（如肝细胞、肠细胞、巨噬细胞）的铁外排，导致铁与铁蛋白结合的积累，负性调节铁代谢平衡[9]，在铁的代谢中起到关键调控作用。铁调素可抑制肠道铁吸收，出现循环铁降低、单核巨噬细胞内铁增加，而低水平的铁调素可促进单核巨噬细胞释放铁。Hepc水平随CKD的严重程度逐渐增加，透析前CKD患者升高2～4倍，透析患者Hepc增加6～9倍。Hepc的表达受铁负荷和炎症刺激的影响，贫血、缺氧和EPO可抑制其生成[10～11]。铁主要是通过激活BMP6-HJV-SMAD信号通路刺激Hepc表达。肝细胞感知到铁储存后，肝脏就会产生骨形态发生蛋白（BMP）-6，并通过BMP/小母细胞对抗铁血红蛋白（SMAD）介导的信号通路上调铁调素[3]。铁转运蛋白的表达对铁进入体循环至关重要，铁调素与铁转运蛋白结合，导致复合物内在化和降解，有效减少铁从巨噬细胞释放并防止十二指肠铁吸收。SUN等人[12]开发的改良腺嘌呤诱导肾脏疾病模型发现，经腺嘌呤处理的大鼠中LDN-193189（以前被证明能降低啮齿类动物的Hepcidin水平）降低了肝脏Hepcidin mRNA的表达，Hepcidin抑制剂可能提供一种新的治疗策略，以提高CKD患者红细胞生成的铁的利用率。
2.2 EPO与铁代谢
EPO作用于骨髓中的红系造血祖细胞，可促进红细胞产生和铁吸收[13]。动物研究[14]发现，rHuEPO治疗以剂量依赖性方式诱导红细胞生成并增加转铁蛋白饱和度，且在EPO的刺激下，红细胞在生成过程中会分泌红铁酮，红铁酮的主要作用是抑制Hepc的生成，从而促进肠道铁的吸收和储存铁的释放[15]。
2.3 炎症与铁代谢
随着CKD的进展，白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白（CRP）等炎性细胞因子水平增加。炎症通过多种途径[16]，如IL-1β和IL-6通过JAK/STAT3途径、内质网应激通过SMAD1/5/8和CREB/CREBH激活铁调素启动子活性等，增加铁蛋白，上调铁调素水平，抑制EPO的功能，从而导致血清低铁血症和组织高铁蛋白血症，降低了铁的利用率，这是功能性缺铁发生的基础[3，17]。
2.4 低氧诱导因子与铁代谢
低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂（HIF-PHI）是一种转录因子，由 HIFα和 HIFβ亚基组成，其通过增加蛋白裂解酶-2、EPO、EPO受体、DMT1、十二指肠细胞色素B（duodenal cytochrome B，DcytB）、转录基因（transcription factors，TF）、转铁蛋白受体（trans-ferrin receptor，TFR）的表達及阻断BMP-6/SMAD信号通路等途径促进铁的吸收、转运、释放及利用[18]。体内实验[19]表明，予HIF治疗后，Hepc水平受抑制，TIBC显著增加，血清铁水平升高，HIF还可诱导转铁蛋白表达，从而提高了铁的利用率。
2.5 其他
成熟成纤维细胞分泌的生长分化因子15（GDF-15）参与铁调素的代谢，被鉴定为铁调素抑制因子，因此可能间接参与铁的代谢。有报道称[20]，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白（NGAL）可能通过炎症反应参与铁的调节和代谢。 3 肾性贫血的治疗
直到上世纪80年代末，肾性贫血的纠正取决于输血，但输血本身具有传播病毒和非病毒感染的风险。红细胞生成刺激剂（ESAs）联合铁剂的治疗是目前普遍采用的治疗方法，ESAs如rHuEPO直接补充内源性EPO的不足，但其低反应性是治疗肾性贫血的一重大难题，其中铁缺乏是最常见的原因。低氧诱导因子作为一种新型治疗药物，将肾性贫血的治疗带入新的时代。
3.1 ESAs
肾性贫血的主要原因是肾间质细胞产生EPO不足，ESAs以激活EPO受体的方式促进骨髓红系造血，第一代包括两种短效rHuEPO（EPOα与EPOβ），是我国目前使用的ESAs治疗药物，第二、第三代尚未在我国上市。rHuEPO的治疗可基本消除严重的贫血，但几十年的临床实际应用中，rHuEPO已从小剂量治疗严重贫血发展到大剂量治疗轻、中度贫血，尽管增加剂量，仍有相当一部分患者未达到国际指南建议的Hb指标，即Hb目标值为110～120 g/L，建议≤130 g/L，EPO难治性贫血常见于腹膜透析患者（76.6%）[21]，缺铁是重要原因。有动物实验[22]表明，rHuEPO的低反应性与全身及肾脏炎症状态有关，而近年来研究发现某些CKD患者的血清出现了EPO受体抗体，rHuEPO低反应原因复杂，机制尚未完全明了，研究[23]表明，ESAs耐药率较高与死亡率增加相关。
3.2 HIF
HIF的降解受HIF-脯氨酰羟化酶（HIF-PH）调节，针對HIF-PH途径的研究药物为治疗肾性贫血带来了全新的选择[24]。HIF可通过协同反应刺激红细胞生成，包括增加EPO产量、改善铁代谢和铁利用率，有效提升血红蛋白[25～26]。罗沙司他（Roxadustat，FG-4592）作为全球首个HIF-PHI已率先完成Ⅲ期临床试验，并于2018年12月在我国率先上市治疗肾性贫血，其Ⅳ期临床试验仍在随访观察。罗沙司他在治疗CKD非透析贫血患者也有显著疗效[27]，荟萃分析显示[19，28]，罗沙司他可有效提高CKD透析患者的Hb、血清转铁蛋白、肠道铁的吸收，并降低铁调素，疗效优于EPO，但其理论上的致癌风险和某些心血管安全问题仍需广泛关注。
3.3 铁剂
铁是合成Hb的基本原料，予以充足的铁补充，不仅可以明显改善贫血，还可以减少rHuEPO的使用剂量，甚至有些患者不使用rHuEPO治疗也能改善贫血，因此对CKD患者应常规进行铁状态的评价，并根据铁储备状况给予相应的铁剂治疗。
3.3.1 铁状态的评价
目前常用铁蛋白（SF）和转铁蛋白饱和度（TSAT）作为评价铁状态的指标，SF反映细胞内的铁浓度，TSAT为血清铁与总铁结合力的比值，反映铁可利用水平。CKD患者既有绝对缺铁，也有功能性缺铁。绝对缺铁是指铁储量严重减少或缺乏，而功能性缺铁是指铁储量充足但可进入红样前体的铁储量不足[4]。目前全世界对铁缺乏的定义尚无统一标准，国际专家组建议[29]，绝对性缺铁定义为SF<100 μg/L且TSAT<20%，功能性缺铁为SF>100 μg/L且TSAT<20%。血清GDF-15是绝对性缺铁性贫血（IDA）的潜在生物标志物，而铁调素水平可以预测CKD患者的功能性铁缺乏[30]以及补铁的有效性。过量的铁可能通过破坏DNA、蛋白质和脂质膜促进活性氧（ROS）的形成并导致氧化应激，故了解铁代谢情况显得尤为重要。
3.3.2 铁剂的治疗
在CKD患者中，指南推荐，非透析贫血患者TSAT≤20%和（或）SF≤100 μg/L、腹膜透析贫血患者TSAT≤20%和（或）SF≤100 μg/L、血液透析贫血患者TSAT≤20%和（或）SF≤200 μg/L时需要补铁。在进行补铁前均应积极寻找缺铁的原因并尽可能纠正，补铁方式目前有口服和静脉两种给药途径，近年来又出现经透析液补充途径，但尚未普及。口服铁剂有起效慢、胃肠道反应大及患者依从性差等缺点，静脉补铁效果优于口服补铁[31]，而静脉补铁过敏反应和低血压发生率更高，故静脉还是口服补铁目前争论颇多。以往认为，静脉补铁可能会增加CKD患者感染风险，氧化应激，但越来越多的数据表明，CKD患者，特别是ESRD患者，积极合理的静脉补充铁剂有明显疗效，且与临床上有意义的感染风险和心血管事件增加无关[32～33]。MACDOUGALL等人[34]对2141名CKD患者进行盲点评估铁剂治疗试验表明，积极使用大剂量静脉注射铁剂的治疗与低剂量相比，可显著降低死亡或重大非致命性心血管事件的风险，并减少rHuEPO的使用剂量。一般而言，补铁应从口服铁剂开始，但透析患者优先推荐使用静脉补铁[35]。
4 小结
CKD患者普遍存在不同状态的铁缺乏，了解铁代谢失调对于精确评估、预测治疗反应以及对慢性肾脏病贫血的有效和安全治疗至关重要。适当的铁剂治疗有益于提高Hb，同时减少EPO的使用及降低相关风险，目前认为静脉补铁比口服铁剂疗效更确切，但具体方式还需结合患者实际情况。目前临床评价铁状态的生物标志物有很多，然而，在慢性肾脏病中，这些指标很多受肾衰竭和伴随的炎症影响，不能准确反映铁的真实状态，铁状态的评估仍是挑战。目前临床rHuEPO治疗肾性贫血的地位仍不可动摇，HIF的发现为肾性贫血的治疗提供了全新的选择，而针对改善铁代谢如Hepcidin抑制剂等仍需进一步探索。
参 考 文 献
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（收稿日期：2020-12-07 修回日期：2021-01-01）
（编辑：潘明志）