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【摘要】目的：把近年来青霉素抗生素过敏反应机制的研究进行综述，为临床上提供可借鉴的参考。方法：研究查阅近十年有关青霉素类的抗生素过敏机制的文献及各种资料，从两个方面进行综述。结果：青霉素抗原的决定簇包括主要抗原决定簇、次要抗原决定簇、侧链抗原决定簇及内酰胺环和侧链结合的抗原决定簇，具有多样性。青霉素类药物过敏的患者血清中存在核特异抗体及侧脸特异抗体，有的可以识别侧链结构，还有的能够识别母核结构，也就是说，青霉素类药物可能存在部分交叉过敏反应或者全部交叉过敏反应，甚至还有无交叉过敏反应的存在。药物特异T细胞主要能够识别青霉素类药物的双环结构和侧链结构，通过分泌不同的多细胞因子来调节过敏反应。结论：青霉素的分子结构和T细胞在青霉素类药物过敏反应中起着极其重要的作用。
【关键词】青霉素类药物；抗原决定簇；过敏反应
青霉素類抗生素在临床上以高效、低毒效果显著而得到临床上的青睐。但是因为临床使用过程中青霉素有着比较严重的不良反应，尤其是对于过敏性休克患者危害极大。青霉素类抗生素的过敏反应在临床可以分为上迟发型过敏反应和速发型过敏反应，速发型过敏反应一般在临床上表现为荨麻疹、过敏性休克等，迟发型过敏反应表现为接触性皮炎和斑丘疹等，T细胞可能参与这种反应[1]。人类对青霉素类抗生素药物的研究从青霉素诞生的那一刻起从来就没有停止过，但是仍然没有比较好的解决办法。本文主要就近年来有关青霉素类抗生素药物的过敏反应机制进行研究并综述如下。
1、过敏反应
1.1药物结构和过敏机制 根据近代关于免疫学的理论研究，作为过敏原，要有和他相关的主次要抗原决定簇，内酰胺环和组织蛋白形成主抗原决定簇，其余的共轭物则组成次要抗原决定簇。在主要抗原决定簇和次要抗原决定簇上的区别主要是结合物的量上面的不同并不是指临床上作用的不同或者免疫学上的差异。在一般情况下，约有90%以上的蛋白质共价和青霉素分子结合组成主要抗原决定簇也就是青霉噻唑。其他物质组成的次要抗原决定簇占抗原决定簇的约5%[2]。
1.1.1主次要抗原决定簇 在早期的青霉素类抗生素药物过敏的研究当中，大多都是以主要抗原决定簇为重点研究对象，然而对次要抗原决定簇的研究少之又少。近几年有用皮试法进行研究表明，约有90%以上的青霉素过敏反应患者与次要抗原决定簇有关，83%以上有荨麻疹反应的患者和BPO有关，另外还表明，过敏性休克和次要抗原决定簇有着很大的关联性，这种关联性大于次要抗原决定簇和荨麻疹关联性[2, 3]。作者也曾经对氨苄西林、阿莫西林、青霉素V、氟氯西林、青霉素等几种抗生素类药物的主要抗原决定簇和次要抗原决定簇的纸片进行研究，对临床上128例青霉素过敏患者采用放射性过敏原吸附试验，对患者血清主要抗原决定簇和次要抗决定簇的特异性进行比较，用酶联免疫吸附法测定患者的LgE抗体，结果有25例过敏试验者LgE抗体呈阴性，占患者总数的18.1%，次要抗原决定簇为27.1%，次要抗原决定簇的LgE表现养性的概率比主要抗原决定簇要高。这说明过敏性休克患者和荨麻疹患者与主要抗原决定簇有着很大关系，荨麻疹患者和次要抗原决定簇相关性很大。
1.1.2 青霉素侧链抗原决定簇 近些年来，通过对LgE抗体结合抗原决定簇的微结构研究，我们对青霉素类抗生素的抗原有了新的认识。青霉素抗原在本质上是不同蛋白连接的轭合物，这种轭合物的抗原决定簇特异性区域能涉及到整个青霉素的分子结构，有的是独特的侧链或者噻唑决定簇和侧链共同复合物[4]。
1.1.3 PENs特异性抗体 LgE长期以来在临床上被认为是介导过敏发硬的关键，但是近年来研究表明，人和小鼠的过敏反应所致死的和与LgE有关。作者也有研究表明，荨麻疹的发生和过敏患者体内的BPO特异性抗体有关，但是和LgE抗体的关系最大，过敏性休克患者不仅仅和BPO特异性抗体有关，还和BPA特异性抗体有关，并且这种关联性有可能更加重要。
1.2青霉素抗原决定簇多样性的临床效应 大量的临床实践表明，有的青霉素类抗生素患者对大多数PENs都产生过敏性反应，但是也有的患者仅仅对某重药物产生过敏。有学者曾对51例，青霉素速发型过敏患者总过皮试进行测试，研究LgE抗体对PENs的特异性，结果发现绝大多数患者的LgE抗体对PENs特异性可以识别[4]。
2、T细胞与过敏反应机制
2.1 T细胞对PENs特异性的识别 T细胞对PENs特异性的识别在PENs过敏反应中起着非常大的作用，参与了多种类型的超敏反应，T细胞能够通过对抗原的识别，分泌出多种因子参与到过敏反应当中。近年来T细胞克隆技术的成功研究，T细胞抗原的特异性识别和T细胞抗原识别抗原受体对药物识别的分子机制提供了强有力的工具。PG和BPO刺激从青霉素过敏反应患者外侧分离出来的单核细胞建立起了PG或者BPO的特异性，说明PG特异性会受到HLAI的影响，PG的增长过程无需固定的抗原呈递细胞；与之相反，BPO必须要有BPC才能够刺激特异性TCLs的产生。另外还可以得出结论，BPO和其特异性TCLs可产生多种不同的细胞因子[5]。有国外研究表明，青霉素外周过敏患者外周血中分离出来的T细胞可以识别青霉素抗原决定素肽，证明肽复合物和MHC分子进行结合可以激活T细胞。
2.2 T细胞和细胞因子 有学者研究表明，T细胞能够通过分泌多种不同细胞因子的方式发挥其作用，然而有关PENs在患者过敏反应中细胞分泌的不同方式有不同的观点。有研究证明PG特异性TCCs能够产生大量的IFN-Y，迟发型过敏反应患者体内分离出来的T细胞为CD8型细胞的分泌，在青霉素速发型过敏反应患者体内分离得到的T细胞中的CD+8型细胞分泌方式，青霉素诱导下的速发型过敏反应患者体内分离的T细胞中CD+4的T细胞占有优势，这表明临床上青霉素类抗生素患者过敏反应具有多样性[6]。
3、小结
由于青霉素类抗生素决定簇有很大的不确定性，其中包括主要抗原决定簇又有次要抗原决定簇，还由侧链和内酰胺环结构结合形成。因抗原决定簇拥有这些多样性，所以有识别其母体结构和特异性抗体和识别侧链结构的侧链特意抗体等。所以PENs之间既可以存在部分较差现象或者完全交叉现象，有时还会出现完全没有交叉的现象。这种现象为青霉素类抗生素过敏反应患者对其本类别药物的选择应用有很大的帮助。在现实中T细胞在青霉素过敏反应中的研究报道大量存在，但有关T细胞分泌细胞因子的方式在学界仍然有着比较多的争议，还有待更多的研究和探索。
参考文献
[1] 焦秋娟. 青霉素过敏反应7例分析[J]. 中国社区医师(医学专业). 2011(28): 249.
[2] 李志，乔海灵. 青霉素类药物的化学结构与其交叉过敏反应[J]. 中国抗生素杂志. 2010(4): 296-299.
[3] 吴瑜，胡昌勤，金少鸿. 青霉素超敏反应及其诊断技术研究进展[J]. 中国药事. 2007(8): 622-627.
[4] 运乃茹，段金菊. 临床药师在1例青霉素引起的药源性疾病诊断中发挥的作用[J]. 中国药房. 2011(46): 4412-4414.
[5] 赵永星，乔海灵. 青霉素类过敏反应机制研究的新进展[J]. 中国医院药学杂志. 2003(5): 46-48.
[6] Sugimoto M, Fukami S, Kayakiri H, et al. The β‐lactam antibiotics, penicillin‐G and cefoselis have different mechanisms and sites of action at GABAA receptors[J]. BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY. 2009(2).
【关键词】青霉素类药物；抗原决定簇；过敏反应
青霉素類抗生素在临床上以高效、低毒效果显著而得到临床上的青睐。但是因为临床使用过程中青霉素有着比较严重的不良反应，尤其是对于过敏性休克患者危害极大。青霉素类抗生素的过敏反应在临床可以分为上迟发型过敏反应和速发型过敏反应，速发型过敏反应一般在临床上表现为荨麻疹、过敏性休克等，迟发型过敏反应表现为接触性皮炎和斑丘疹等，T细胞可能参与这种反应[1]。人类对青霉素类抗生素药物的研究从青霉素诞生的那一刻起从来就没有停止过，但是仍然没有比较好的解决办法。本文主要就近年来有关青霉素类抗生素药物的过敏反应机制进行研究并综述如下。
1、过敏反应
1.1药物结构和过敏机制 根据近代关于免疫学的理论研究，作为过敏原，要有和他相关的主次要抗原决定簇，内酰胺环和组织蛋白形成主抗原决定簇，其余的共轭物则组成次要抗原决定簇。在主要抗原决定簇和次要抗原决定簇上的区别主要是结合物的量上面的不同并不是指临床上作用的不同或者免疫学上的差异。在一般情况下，约有90%以上的蛋白质共价和青霉素分子结合组成主要抗原决定簇也就是青霉噻唑。其他物质组成的次要抗原决定簇占抗原决定簇的约5%[2]。
1.1.1主次要抗原决定簇 在早期的青霉素类抗生素药物过敏的研究当中，大多都是以主要抗原决定簇为重点研究对象，然而对次要抗原决定簇的研究少之又少。近几年有用皮试法进行研究表明，约有90%以上的青霉素过敏反应患者与次要抗原决定簇有关，83%以上有荨麻疹反应的患者和BPO有关，另外还表明，过敏性休克和次要抗原决定簇有着很大的关联性，这种关联性大于次要抗原决定簇和荨麻疹关联性[2, 3]。作者也曾经对氨苄西林、阿莫西林、青霉素V、氟氯西林、青霉素等几种抗生素类药物的主要抗原决定簇和次要抗原决定簇的纸片进行研究，对临床上128例青霉素过敏患者采用放射性过敏原吸附试验，对患者血清主要抗原决定簇和次要抗决定簇的特异性进行比较，用酶联免疫吸附法测定患者的LgE抗体，结果有25例过敏试验者LgE抗体呈阴性，占患者总数的18.1%，次要抗原决定簇为27.1%，次要抗原决定簇的LgE表现养性的概率比主要抗原决定簇要高。这说明过敏性休克患者和荨麻疹患者与主要抗原决定簇有着很大关系，荨麻疹患者和次要抗原决定簇相关性很大。
1.1.2 青霉素侧链抗原决定簇 近些年来，通过对LgE抗体结合抗原决定簇的微结构研究，我们对青霉素类抗生素的抗原有了新的认识。青霉素抗原在本质上是不同蛋白连接的轭合物，这种轭合物的抗原决定簇特异性区域能涉及到整个青霉素的分子结构，有的是独特的侧链或者噻唑决定簇和侧链共同复合物[4]。
1.1.3 PENs特异性抗体 LgE长期以来在临床上被认为是介导过敏发硬的关键，但是近年来研究表明，人和小鼠的过敏反应所致死的和与LgE有关。作者也有研究表明，荨麻疹的发生和过敏患者体内的BPO特异性抗体有关，但是和LgE抗体的关系最大，过敏性休克患者不仅仅和BPO特异性抗体有关，还和BPA特异性抗体有关，并且这种关联性有可能更加重要。
1.2青霉素抗原决定簇多样性的临床效应 大量的临床实践表明，有的青霉素类抗生素患者对大多数PENs都产生过敏性反应，但是也有的患者仅仅对某重药物产生过敏。有学者曾对51例，青霉素速发型过敏患者总过皮试进行测试，研究LgE抗体对PENs的特异性，结果发现绝大多数患者的LgE抗体对PENs特异性可以识别[4]。
2、T细胞与过敏反应机制
2.1 T细胞对PENs特异性的识别 T细胞对PENs特异性的识别在PENs过敏反应中起着非常大的作用，参与了多种类型的超敏反应，T细胞能够通过对抗原的识别，分泌出多种因子参与到过敏反应当中。近年来T细胞克隆技术的成功研究，T细胞抗原的特异性识别和T细胞抗原识别抗原受体对药物识别的分子机制提供了强有力的工具。PG和BPO刺激从青霉素过敏反应患者外侧分离出来的单核细胞建立起了PG或者BPO的特异性，说明PG特异性会受到HLAI的影响，PG的增长过程无需固定的抗原呈递细胞；与之相反，BPO必须要有BPC才能够刺激特异性TCLs的产生。另外还可以得出结论，BPO和其特异性TCLs可产生多种不同的细胞因子[5]。有国外研究表明，青霉素外周过敏患者外周血中分离出来的T细胞可以识别青霉素抗原决定素肽，证明肽复合物和MHC分子进行结合可以激活T细胞。
2.2 T细胞和细胞因子 有学者研究表明，T细胞能够通过分泌多种不同细胞因子的方式发挥其作用，然而有关PENs在患者过敏反应中细胞分泌的不同方式有不同的观点。有研究证明PG特异性TCCs能够产生大量的IFN-Y，迟发型过敏反应患者体内分离出来的T细胞为CD8型细胞的分泌，在青霉素速发型过敏反应患者体内分离得到的T细胞中的CD+8型细胞分泌方式，青霉素诱导下的速发型过敏反应患者体内分离的T细胞中CD+4的T细胞占有优势，这表明临床上青霉素类抗生素患者过敏反应具有多样性[6]。
3、小结
由于青霉素类抗生素决定簇有很大的不确定性，其中包括主要抗原决定簇又有次要抗原决定簇，还由侧链和内酰胺环结构结合形成。因抗原决定簇拥有这些多样性，所以有识别其母体结构和特异性抗体和识别侧链结构的侧链特意抗体等。所以PENs之间既可以存在部分较差现象或者完全交叉现象，有时还会出现完全没有交叉的现象。这种现象为青霉素类抗生素过敏反应患者对其本类别药物的选择应用有很大的帮助。在现实中T细胞在青霉素过敏反应中的研究报道大量存在，但有关T细胞分泌细胞因子的方式在学界仍然有着比较多的争议，还有待更多的研究和探索。
参考文献
[1] 焦秋娟. 青霉素过敏反应7例分析[J]. 中国社区医师(医学专业). 2011(28): 249.
[2] 李志，乔海灵. 青霉素类药物的化学结构与其交叉过敏反应[J]. 中国抗生素杂志. 2010(4): 296-299.
[3] 吴瑜，胡昌勤，金少鸿. 青霉素超敏反应及其诊断技术研究进展[J]. 中国药事. 2007(8): 622-627.
[4] 运乃茹，段金菊. 临床药师在1例青霉素引起的药源性疾病诊断中发挥的作用[J]. 中国药房. 2011(46): 4412-4414.
[5] 赵永星，乔海灵. 青霉素类过敏反应机制研究的新进展[J]. 中国医院药学杂志. 2003(5): 46-48.
[6] Sugimoto M, Fukami S, Kayakiri H, et al. The β‐lactam antibiotics, penicillin‐G and cefoselis have different mechanisms and sites of action at GABAA receptors[J]. BRITISH JOURNAL OF PHARMACOLOGY. 2009(2).