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摘 要 他汀类药物是一类临床应用广泛的口服降脂药物，主要用于降低血浆中的低密度脂蛋白胆固醇水平。大量的研究已经确定了他汀类药物在心血管、脑血管和代谢性疾病治疗中的临床地位，尤其在心、脑血管疾病的一级和二级预防中发挥着重要作用。他汀类药物还可能具有抑制肾脏细胞增殖、抗肿瘤、抗炎、治疗骨质疏松、预防痴呆和免疫抑制等作用。随着他汀类药物的广泛应用以及相关国际指南推荐长期不间断地用药，了解其短期及长期不良反应对临床实践具有重要的意义。本文总结他汀类药物的安全性研究资料，以期为临床合理用药提供参考。
关键词 他汀类药物 药品不良反应 肝毒性 肌肉损害
中图分类号：R972.6 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）15-0006-04
Research progress in the safety of statins*
ZHANG Xiaochun**， GUAN Lihua， PAN Wenzhi， LI Mingfei， CHANG Xiaoxin， ZHOU Daxin***
（Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University； Shanghai Institute of Cardiovascular Disease， Shanghai 200032， China）
ABSTRACT Statins are a sort of widely used oral lipid-lowering drugs in clinic， which are mainly used for reducing the level of low-density lipoprotein cholesterol in plasma. The role of statins in the treatment of cardiovascular， cerebrovascular and metabolic diseases has been verified by a lot of research work， especially its important role in primary and secondary prevention for the cardiovascular and cerebrovascular diseases. Statins can also be used for the inhibition of renal cell proliferation， anti-tumor， anti-inflammatory therapy and for the treatment of osteoporosis， prevention of dementia and immunosuppression. With the widespread use of statins， and long-term continuous medication recommended by international guidelines， it is significant to understand the adverse reactions of short-term and long-term in our daily clinical practice. Data on the safety research of statins are summarized so as to provide references for clinical medication.
KEY WORDS statins； adverse drug reaction； liver toxicity； muscle injury
他汀类药物是一类降脂药物，主要通过竞争性地抑制肝脏细胞内胆固醇合成早期过程中的限速酶的活性减少胆固醇的合成，同时上调肝细胞表面低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL）受体的表达、加速血液中LDL胆固醇（LDL cholesterin， LDL-C）向肝脏的转移与代谢清除，最终达到降低血脂水平的目的。他汀类药物还可抑制极低密度脂蛋白的合成。因此，他汀类药物能显著降低总胆固醇、LDL-C和载脂蛋白B水平，也能降低甘油三酯和轻度升高高密度脂蛋白胆固醇水平。此外，他汀类药物还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等非降脂作用[1]。
他汀类药物主要包括洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）和匹伐他汀（pitavastatin）等。多项研究证实，他汀类药物可显著降低心、脑血管事件的发生率和死亡率。国内、外多个心、脑血管疾病治疗指南和血脂管理指南均推荐他汀类药物为一线用药且推荐长期用药，故探讨此类药物所致不良反应的一般规律及特点对临床实践具有重要意义。他汀类药物的较严重不良反应以肝毒性最为常见，其次为肌肉损害（以横纹肌溶解最为严重）、肾毒性以及神经系统损害等。他汀类药物的使用与癌症发生率间的关系目前也存在着争议。
他汀类药物治疗对肝脏的影响
对肝脏的损害
他汀类药物的主要作用部位在肝脏，多数他汀类药物经肝脏细胞色素P450酶代谢，对肝脏的损害最常表现为血清丙氨酸转氨酶水平升高。不同他汀类药物的脂溶性和组织分配系数不同，但在引起肝转氨酶水平升高的发生率上的差异无统计学意义，肝毒性的发生率为0.5% ～ 2.0%。在使用常规剂量的他汀类药物治疗时，约1%患者的肝转氨酶水平会超出正常范围上限的3倍；若使用高剂量他汀类药物治疗，则有2% ～ 3%患者的肝转氨酶水平将超出正常范围上限的3倍。但一项对13项临床试验、合计包括49 275例使用常规剂量他汀类药物治疗患者的荟萃分析显示，他汀类药物治疗组和对照组的肝功能异常发生率都很低且相近（他汀类药物治疗组为1.14%、对照组为1.05%；OR=1.26，95% CI为0.99 ～ 1.62；P=0.07），只有氟伐他汀治疗组的肝功能异常的发生率较对照组明显升高（氟伐他汀治疗组为1.13%、对照组为0.29%；OR=3.54，95% CI为1.1 ～ 11.6；P=0.04）[2]。这项荟萃分析认为，使用中、低剂量的普伐他汀、洛伐他汀或辛伐他汀治疗不会提高肝功能异常的风险，但高剂量他汀类药物治疗与肝损害间有较明确的关联。Silva等[3]在一项包括27 548例患者的荟萃分析中指出，使用阿托伐他汀或辛伐他汀80 mg治疗会提高肝功能异常风险（OR=4.48，95% CI为3.27 ～ 6.16；P<0.01），但患者的心血管事件风险也显著下降（OR=0.85，95% CI为0.799 ～ 0.905；P<0.001）。“MIRACL”研究亦得到了相似结果：对因急性冠脉综合征住院24 ～ 96 h内的38例患者连续使用阿托伐他汀80 mg治疗16周，有3例患者的肝转氨酶水平升高，发生率达7.9%[4]。 他汀类药物相关的肝损害多发生在开始用药后的3个月之内，呈剂量依赖性，且其影响在降低用药剂量或停药后即可消失[5-6]。再次提高剂量或改用另一种他汀类药物时，患者的肝转氨酶水平不会再次升高。
因他汀类药物治疗导致的不可逆肝损害并进展至肝衰竭的情况极其罕见，发生率仅为（0.1 ～ 0.5）人/10万例[7]。
对基础肝功能异常患者的益处和安全性
由于他汀类药物治疗在某些情况下确可损害肝脏，故临床上对基础肝功能异常患者是否应该使用他汀类药物治疗以及风险-益处比到底如何一直存在争议。Athyros等[8]进行的“GREACE”研究回答了这些问题。这项为期3年的研究共入组了1 600例<75岁的血清LDL-C水平>2.6 mmol/L、血清甘油三酯水平<4.5 mmol/L的冠心病患者，以心血管事件的发生为主要终点事件，以肝功能变化为次要观察目标。入组患者中包括437例由于非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）造成轻度肝功能异常的患者，其中227例接受阿托伐他汀治疗，余下210例为对照组。结果发现，治疗组的心血管事件发生数为22例（10%），对照组为63例（30%），即他汀类药物治疗使心血管事件发生的相对风险降低了68%（P<0.000 1）。此外，在肝功能正常的770例患者中，他汀类药物治疗组的心血管事件发生率为14%，对照组为23%，他汀类药物治疗使心血管事件发生的相对风险降低了39%。相比之下，肝功能异常患者使用他汀类药物治疗的获益较肝功能正常患者更大（P=0.007 4）。至于对NAFLD患者的次要观察目标，治疗组患者的肝功能明显改善，肝谷丙转氨酶水平降低（P<0.000 1），而对照组患者的肝谷丙转氨酶水平继续升高。这项研究表明，对存在NAFLD造成肝功能异常的冠心病患者，使用他汀类药物治疗能够同时降低心血管事件风险和改善肝功能，同时没有证据表明基础肝功能异常会提高他汀类药物治疗引起肝脏不良反应的风险。
他汀类药物治疗对骨骼肌的损害
他汀类药物引起的骨骼肌损害有一个程度从轻到重的范围，参照2002年美国心脏病学会的规定，分为肌痛（肌肉疼痛或无力，伴随或不伴随肌酶水平升高）、肌病（肌酶水平升高>10倍正常范围上限，伴随肌痛症状）和横纹肌溶解（肌酶水平升高且往往>10倍正常范围上限，伴随肌酐水平升高）。一项对20项临床试验的系统分析表明，中、低剂量他汀类药物治疗引起上述3种程度不良事件的发生率分别为190、5和1.6人/（10万例·年）[9]。“PRIMO”研究表明，高剂量他汀类药物治疗可能引起10% ～ 15%的患者发生骨骼肌损害[10]。不过，有关他汀类药物治疗与骨骼肌损害间的关联也有不同的观点。一项对合计包括74 102例患者的35项临床试验数据的荟萃分析表明，在合并症较少的中、青年患者中，常规剂量他汀类药物治疗并未显著提高肌痛、肌酶水平升高和横纹肌溶解的风险[11]。随机、对照试验和荟萃分析都揭示，阿托伐他汀治疗的肌肉不良事件没有明显的剂量依赖性（40和80 mg/d相比）[12]。一项对合计包括1.4万多例使用阿托伐他汀（10或80 mg/d）或安慰剂治疗患者的49项临床研究的荟萃分析显示，使用阿托伐他汀10、80 mg/d和安慰剂治疗患者的肌痛发生率分别为1.4%、1.5%和0.7%，但未见有横纹肌溶解患者[13]。但一项法国观察性研究显示，7 924例高脂血症患者使用高剂量阿托伐他汀（40 ～ 80 mg/d）治疗，结果有14.9%的患者出现了肌病（不包括无症状的肌酸激酶水平升高）症状，而辛伐他汀（40 ～ 80 mg/d）、普伐他汀（40 ～ 80 mg/d）和氟伐他汀（80 mg/d）治疗组的肌病发生率分别为18.2%、10.9%和5.2%[10]。多项研究表明，与其他他汀类药物相比，瑞舒伐他汀40 mg/d治疗的肌肉毒性没有提高[14]。
在临床实践中，他汀类药物治疗确可导致骨骼肌损害，但综合各研究结果看，这种不良反应的发生率很低，老年、合并症和高剂量他汀类药物治疗是其风险提高的3个因素。
他汀类药物治疗与癌症发生间的关联
有观点认为，降低LDL-C会提高癌症发生的风险。Dale等[15]分析了26项临床试验的数据，发现他汀类药物治疗对癌症发生率没有显著影响（OR=1.02，95% CI为0.97 ～ 1.07），对癌症死亡率也无显著影响（OR=1.01，95% CI为0.93 ～ 1.09），认为他汀类药物治疗对癌症的影响是中性的。
他汀类药物治疗与新发糖尿病间的关联
一项对1994-2009年间发表的合计包括91 140例患者的13项他汀类药物随机、对照试验的荟萃分析发现，使用他汀类药物治疗患者的新发糖尿病风险提高了9%[16]。这种风险在老年患者中最高，但在水溶性他汀类药物（普伐他汀和瑞舒伐他汀）和脂溶性他汀类药物（阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀）间没有明显差异，似为他汀类药物的类效应。另一项荟萃分析纳入了5项他汀类药物随机、对照研究，这些研究合计包括平均随访期为4.9年的32 752例基线无糖尿病的患者。结果表明，与中等剂量他汀类药物治疗组相比，使用高剂量他汀类药物治疗组患者的糖尿病风险提高了12%，而心血管事件风险降低16%[17]。目前认为，他汀类药物治疗所致的糖尿病风险呈剂量依赖性。此外，基线空腹血糖水平、体质指数、空腹甘油三酯水平升高和高血压都是新发糖尿病的独立预测因素。同时存在上述4个危险因素的患者的糖尿病风险为25%，而无危险因素者的糖尿病风险仅为2%。与未发生糖尿病的患者相比，新发糖尿病患者的主要心血管事件发生率没有明显增加。
综合以上研究结果可见，他汀类药物治疗对心血管的保护作用大于新发糖尿病的风险，但对无明显心血管危险因素且糖耐量异常患者需密切监测其血糖水平。 结语
目前认为，使用中、低剂量他汀类药物治疗的不良反应风险很低，但临床上仍需予于监测。当存在大剂量用药、老年、合并症和药物相互作用等危险因素时，应对患者密切监测。对基础肝功能异常的患者，给予他汀类药物治疗前应评估其肝脏病变的性质和心血管风险，如觉利大于弊，可在进行保肝治疗和密切监测的基础上慎用他汀类药物。但对有活动性肝病的患者，不建议使用他汀类药物。他汀类药物对绝大多数患者是安全、有效的，临床实践中不需为预防不良事件而减少他汀类药物使用。不过，对高风险患者，应考虑到他汀类药物的一级预防作用尚未得到确认，故须评估风险-益处比并在用药期间加强监测。
参考文献
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（收稿日期：2014-07-10）
关键词 他汀类药物 药品不良反应 肝毒性 肌肉损害
中图分类号：R972.6 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2014）15-0006-04
Research progress in the safety of statins*
ZHANG Xiaochun**， GUAN Lihua， PAN Wenzhi， LI Mingfei， CHANG Xiaoxin， ZHOU Daxin***
（Department of Cardiology， Zhongshan Hospital， Fudan University； Shanghai Institute of Cardiovascular Disease， Shanghai 200032， China）
ABSTRACT Statins are a sort of widely used oral lipid-lowering drugs in clinic， which are mainly used for reducing the level of low-density lipoprotein cholesterol in plasma. The role of statins in the treatment of cardiovascular， cerebrovascular and metabolic diseases has been verified by a lot of research work， especially its important role in primary and secondary prevention for the cardiovascular and cerebrovascular diseases. Statins can also be used for the inhibition of renal cell proliferation， anti-tumor， anti-inflammatory therapy and for the treatment of osteoporosis， prevention of dementia and immunosuppression. With the widespread use of statins， and long-term continuous medication recommended by international guidelines， it is significant to understand the adverse reactions of short-term and long-term in our daily clinical practice. Data on the safety research of statins are summarized so as to provide references for clinical medication.
KEY WORDS statins； adverse drug reaction； liver toxicity； muscle injury
他汀类药物是一类降脂药物，主要通过竞争性地抑制肝脏细胞内胆固醇合成早期过程中的限速酶的活性减少胆固醇的合成，同时上调肝细胞表面低密度脂蛋白（low-density lipoprotein， LDL）受体的表达、加速血液中LDL胆固醇（LDL cholesterin， LDL-C）向肝脏的转移与代谢清除，最终达到降低血脂水平的目的。他汀类药物还可抑制极低密度脂蛋白的合成。因此，他汀类药物能显著降低总胆固醇、LDL-C和载脂蛋白B水平，也能降低甘油三酯和轻度升高高密度脂蛋白胆固醇水平。此外，他汀类药物还可能具有抗炎、保护血管内皮功能等非降脂作用[1]。
他汀类药物主要包括洛伐他汀（lovastatin）、普伐他汀（pravastatin）、辛伐他汀（simvastatin）、氟伐他汀（fluvastatin）、阿托伐他汀（atorvastatin）、瑞舒伐他汀（rosuvastatin）和匹伐他汀（pitavastatin）等。多项研究证实，他汀类药物可显著降低心、脑血管事件的发生率和死亡率。国内、外多个心、脑血管疾病治疗指南和血脂管理指南均推荐他汀类药物为一线用药且推荐长期用药，故探讨此类药物所致不良反应的一般规律及特点对临床实践具有重要意义。他汀类药物的较严重不良反应以肝毒性最为常见，其次为肌肉损害（以横纹肌溶解最为严重）、肾毒性以及神经系统损害等。他汀类药物的使用与癌症发生率间的关系目前也存在着争议。
他汀类药物治疗对肝脏的影响
对肝脏的损害
他汀类药物的主要作用部位在肝脏，多数他汀类药物经肝脏细胞色素P450酶代谢，对肝脏的损害最常表现为血清丙氨酸转氨酶水平升高。不同他汀类药物的脂溶性和组织分配系数不同，但在引起肝转氨酶水平升高的发生率上的差异无统计学意义，肝毒性的发生率为0.5% ～ 2.0%。在使用常规剂量的他汀类药物治疗时，约1%患者的肝转氨酶水平会超出正常范围上限的3倍；若使用高剂量他汀类药物治疗，则有2% ～ 3%患者的肝转氨酶水平将超出正常范围上限的3倍。但一项对13项临床试验、合计包括49 275例使用常规剂量他汀类药物治疗患者的荟萃分析显示，他汀类药物治疗组和对照组的肝功能异常发生率都很低且相近（他汀类药物治疗组为1.14%、对照组为1.05%；OR=1.26，95% CI为0.99 ～ 1.62；P=0.07），只有氟伐他汀治疗组的肝功能异常的发生率较对照组明显升高（氟伐他汀治疗组为1.13%、对照组为0.29%；OR=3.54，95% CI为1.1 ～ 11.6；P=0.04）[2]。这项荟萃分析认为，使用中、低剂量的普伐他汀、洛伐他汀或辛伐他汀治疗不会提高肝功能异常的风险，但高剂量他汀类药物治疗与肝损害间有较明确的关联。Silva等[3]在一项包括27 548例患者的荟萃分析中指出，使用阿托伐他汀或辛伐他汀80 mg治疗会提高肝功能异常风险（OR=4.48，95% CI为3.27 ～ 6.16；P<0.01），但患者的心血管事件风险也显著下降（OR=0.85，95% CI为0.799 ～ 0.905；P<0.001）。“MIRACL”研究亦得到了相似结果：对因急性冠脉综合征住院24 ～ 96 h内的38例患者连续使用阿托伐他汀80 mg治疗16周，有3例患者的肝转氨酶水平升高，发生率达7.9%[4]。 他汀类药物相关的肝损害多发生在开始用药后的3个月之内，呈剂量依赖性，且其影响在降低用药剂量或停药后即可消失[5-6]。再次提高剂量或改用另一种他汀类药物时，患者的肝转氨酶水平不会再次升高。
因他汀类药物治疗导致的不可逆肝损害并进展至肝衰竭的情况极其罕见，发生率仅为（0.1 ～ 0.5）人/10万例[7]。
对基础肝功能异常患者的益处和安全性
由于他汀类药物治疗在某些情况下确可损害肝脏，故临床上对基础肝功能异常患者是否应该使用他汀类药物治疗以及风险-益处比到底如何一直存在争议。Athyros等[8]进行的“GREACE”研究回答了这些问题。这项为期3年的研究共入组了1 600例<75岁的血清LDL-C水平>2.6 mmol/L、血清甘油三酯水平<4.5 mmol/L的冠心病患者，以心血管事件的发生为主要终点事件，以肝功能变化为次要观察目标。入组患者中包括437例由于非酒精性脂肪肝（non-alcoholic fatty liver disease， NAFLD）造成轻度肝功能异常的患者，其中227例接受阿托伐他汀治疗，余下210例为对照组。结果发现，治疗组的心血管事件发生数为22例（10%），对照组为63例（30%），即他汀类药物治疗使心血管事件发生的相对风险降低了68%（P<0.000 1）。此外，在肝功能正常的770例患者中，他汀类药物治疗组的心血管事件发生率为14%，对照组为23%，他汀类药物治疗使心血管事件发生的相对风险降低了39%。相比之下，肝功能异常患者使用他汀类药物治疗的获益较肝功能正常患者更大（P=0.007 4）。至于对NAFLD患者的次要观察目标，治疗组患者的肝功能明显改善，肝谷丙转氨酶水平降低（P<0.000 1），而对照组患者的肝谷丙转氨酶水平继续升高。这项研究表明，对存在NAFLD造成肝功能异常的冠心病患者，使用他汀类药物治疗能够同时降低心血管事件风险和改善肝功能，同时没有证据表明基础肝功能异常会提高他汀类药物治疗引起肝脏不良反应的风险。
他汀类药物治疗对骨骼肌的损害
他汀类药物引起的骨骼肌损害有一个程度从轻到重的范围，参照2002年美国心脏病学会的规定，分为肌痛（肌肉疼痛或无力，伴随或不伴随肌酶水平升高）、肌病（肌酶水平升高>10倍正常范围上限，伴随肌痛症状）和横纹肌溶解（肌酶水平升高且往往>10倍正常范围上限，伴随肌酐水平升高）。一项对20项临床试验的系统分析表明，中、低剂量他汀类药物治疗引起上述3种程度不良事件的发生率分别为190、5和1.6人/（10万例·年）[9]。“PRIMO”研究表明，高剂量他汀类药物治疗可能引起10% ～ 15%的患者发生骨骼肌损害[10]。不过，有关他汀类药物治疗与骨骼肌损害间的关联也有不同的观点。一项对合计包括74 102例患者的35项临床试验数据的荟萃分析表明，在合并症较少的中、青年患者中，常规剂量他汀类药物治疗并未显著提高肌痛、肌酶水平升高和横纹肌溶解的风险[11]。随机、对照试验和荟萃分析都揭示，阿托伐他汀治疗的肌肉不良事件没有明显的剂量依赖性（40和80 mg/d相比）[12]。一项对合计包括1.4万多例使用阿托伐他汀（10或80 mg/d）或安慰剂治疗患者的49项临床研究的荟萃分析显示，使用阿托伐他汀10、80 mg/d和安慰剂治疗患者的肌痛发生率分别为1.4%、1.5%和0.7%，但未见有横纹肌溶解患者[13]。但一项法国观察性研究显示，7 924例高脂血症患者使用高剂量阿托伐他汀（40 ～ 80 mg/d）治疗，结果有14.9%的患者出现了肌病（不包括无症状的肌酸激酶水平升高）症状，而辛伐他汀（40 ～ 80 mg/d）、普伐他汀（40 ～ 80 mg/d）和氟伐他汀（80 mg/d）治疗组的肌病发生率分别为18.2%、10.9%和5.2%[10]。多项研究表明，与其他他汀类药物相比，瑞舒伐他汀40 mg/d治疗的肌肉毒性没有提高[14]。
在临床实践中，他汀类药物治疗确可导致骨骼肌损害，但综合各研究结果看，这种不良反应的发生率很低，老年、合并症和高剂量他汀类药物治疗是其风险提高的3个因素。
他汀类药物治疗与癌症发生间的关联
有观点认为，降低LDL-C会提高癌症发生的风险。Dale等[15]分析了26项临床试验的数据，发现他汀类药物治疗对癌症发生率没有显著影响（OR=1.02，95% CI为0.97 ～ 1.07），对癌症死亡率也无显著影响（OR=1.01，95% CI为0.93 ～ 1.09），认为他汀类药物治疗对癌症的影响是中性的。
他汀类药物治疗与新发糖尿病间的关联
一项对1994-2009年间发表的合计包括91 140例患者的13项他汀类药物随机、对照试验的荟萃分析发现，使用他汀类药物治疗患者的新发糖尿病风险提高了9%[16]。这种风险在老年患者中最高，但在水溶性他汀类药物（普伐他汀和瑞舒伐他汀）和脂溶性他汀类药物（阿托伐他汀、辛伐他汀和洛伐他汀）间没有明显差异，似为他汀类药物的类效应。另一项荟萃分析纳入了5项他汀类药物随机、对照研究，这些研究合计包括平均随访期为4.9年的32 752例基线无糖尿病的患者。结果表明，与中等剂量他汀类药物治疗组相比，使用高剂量他汀类药物治疗组患者的糖尿病风险提高了12%，而心血管事件风险降低16%[17]。目前认为，他汀类药物治疗所致的糖尿病风险呈剂量依赖性。此外，基线空腹血糖水平、体质指数、空腹甘油三酯水平升高和高血压都是新发糖尿病的独立预测因素。同时存在上述4个危险因素的患者的糖尿病风险为25%，而无危险因素者的糖尿病风险仅为2%。与未发生糖尿病的患者相比，新发糖尿病患者的主要心血管事件发生率没有明显增加。
综合以上研究结果可见，他汀类药物治疗对心血管的保护作用大于新发糖尿病的风险，但对无明显心血管危险因素且糖耐量异常患者需密切监测其血糖水平。 结语
目前认为，使用中、低剂量他汀类药物治疗的不良反应风险很低，但临床上仍需予于监测。当存在大剂量用药、老年、合并症和药物相互作用等危险因素时，应对患者密切监测。对基础肝功能异常的患者，给予他汀类药物治疗前应评估其肝脏病变的性质和心血管风险，如觉利大于弊，可在进行保肝治疗和密切监测的基础上慎用他汀类药物。但对有活动性肝病的患者，不建议使用他汀类药物。他汀类药物对绝大多数患者是安全、有效的，临床实践中不需为预防不良事件而减少他汀类药物使用。不过，对高风险患者，应考虑到他汀类药物的一级预防作用尚未得到确认，故须评估风险-益处比并在用药期间加强监测。
参考文献
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（收稿日期：2014-07-10）