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[摘 要]目的：浅析欧美各国对原料药的GMP现场检查的方法。方法：针对欧美各国关于原料药GMP现场检查的重点进行详细论述和分析。结果与结论：企业如果建立了有效的GMP制度，那么企业完全能够通过欧美各国的GMP的认证。
[关键词]原料药、GMP现场检查、应对措施
中图分类号：R 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2014）30-0140-01
随着中国医药产业的不断扩大，中国出口的原料药走进国际市场也是必经之路，进入国际市场除了申报注册资料保证产品质量外，还要特别注意制药企业能否顺利通过EDQM、FDA、TGA的现场检查。
由于我国实施GMP时间较晚，原料药生产过程的质量管理水平与欧美国家相比还存在较大差距，因此在现场检查中被欧盟和FDA搁置的证书（即暂时失效）近年来呈逐年上升的趋势。
为了提高企业的国际认证水平，逐步提高应对GMP现场检查的能力，企业可以从以下几个方面入手。
1 制定详细的的认证计划
企业在做出国际认证决策后，首先应该制订一份详细的认证计划，包括部门及人员责任的划分、进行国际GMP与我国GMP之间差异的研究、企业的现状分析、必要的整改措施、投资成本预算、文件的编写和提交时间表、现场检查前的准备等。
2 实施过程应注意全员参与
管理者必须保证全体员工清楚认证的目标和方向，通过培训等各种有效的沟通方式，将认证计划贯彻实施，全员分工协做共同完成认证计划。另外需要指定专门的人员或部门负责GMP法规和研究和符合性检查，实现与国际法规的接轨。
3 清楚欧美GMP现场检查的方式
与国内GMP认证不同FDA对中国原料药企业的现场检查自2001年起由一位检查官改为两位检查官，通常进行4-5天的检查，而且两人有明确的分工：一人侧重于生产现场；另一人侧重于实验室控制。主要以质量系统为重点，采取三种检查方式：一是全面的检查。包括质量系统及2-3个其他的初始检查程序，如设施的初次检查、符合性历史数据出现的问题、上次检查后发生的重大变更、警告信跟踪等；二是简明的检查。包括质量系统和另外一个常规程序的检查、监督以及两年制复查；三是高风险的检查。检查的重点多放在采用复杂生产技术的设备和设施上。
4 深刻理解GMP现场检查的重点，EDQM现场检查主要确认以下几个方面：
4.1 现场管理与文件编写是否脱节。由于我国企业受经济条件的制约，在申报资料时选译先将文件做好，申报后再逐步进行整改，但这种设想并不总是能够顺利实现，文件的内容和之后整改的具体情况极易出现脱节。因此检查官在现场检查时特别注意这方面的核准。例如从样品的稳写性试验入手来对药品研制工作的真实性进行复核。检查官可以结合设备、仪器的购买及安装时间来帮助核对一些信息的真实性及可靠性。
4.2 确认企业是否对欧盟GMP要求有全面理解，有些企业在硬件设施方面已经达到了欧盟GMP的基本要求，但在质量管理上没有全面实施导致出些管理上的漏洞，漏洞出现后又没有采取必要的措施或措施采取不当。
4.3 对GMP状态是否有持续的管理。国内企业习惯于应对突发性检查，但忽视了持续的质量管理，例如有的企业在接到EDQM的现场检查的通知后立即查缺补漏，采取一系列的紧急整改措施，一但检查通过后立即恢复原有的管理模式，主要原因是持续的质量管理非常烦琐。检查官在复查会特别关注这个问题，他们要确认全部的数据都要具有可追溯性，一切行为的可行性都需要严密的验证。主要包括车间设计、生产设备、通风、蒸汽、质量检验的仪器等都要验证；偏差、变更、SOP培训、记录等都要求可以追溯。例如检查官在检查标准品时会检查该标准品的购买记录或标准品合成记录、制备和标定该标准品的制备标定方案或相关SOP、涉及到的仪器使用记录及仪器的校验记录、标定人员是否经过有效的培训、制备标定方案是否批准、是否有制备标定记录标准品的领用储藏、标准品的有效期和使用注意事项等。
5 欧美国家现场检查关注的重点
5.1 文件系统和批记录
文件系统是质量管理的基础，FDA对文件系统和生产记录非常关注，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录。FDA检查官现场检查时，往往抽取3批产品，以批号为线索进行追踪检查。初次检查一般从近期生产的产品中抽取3批，复查时会让厂方提供自上次检查后销往美国的产品批号，并按年度抽取3批。故企业应充分准备， 要求企业各部门严格复查批生产记录、批检验记录及与这些批次有关的物料、留样、检验用的各种溶液或试剂等记录。
5.2 公用系统
欧盟和FDA对公用系统，如对水系统空调系统的要求非常严格，从近几年来FDA检查官给一些企业的警告信中也可以看到，许多企业在工艺用水系统的设计和控制上不符合要求。欧盟和FDA通常需要企业提供环境监测的评估报告，确认环境是否达到标准要求，确认环境发生偏差时是否对产品质量发生影响。
5.3 设备和仪器的校验
欧盟和FDA的检查对设备和仪器的校正非常重视。因此企业应特别注意生产设备和仪器是否贴有校正合格的标志并确保相关的校正的SOP的原始记录按要求实施。检查过程中凡是发现重要的仪器没有进行校正或不能提供完整的文件记录说明的，检查官都认为是非常严重的问题，理由是不靠的没有经过校验的仪器和设备被认为不能生产出符合质量的产品，无法提供准确的检验数据。
5.4 生产系统
对于一个新产品，从中试阶段起就应该建立起完整的验证体体系，直至放大到工业规模。检查官通常会重点检查工艺中一些关健步骤的操作条件，并确认其是否经过验证。检查官认为生产工艺的验证是药品质量得以保证的基本条件，凡未经验证的工艺，原则上不能进行正式生产。工艺验证一般在遇到设备变化、工艺变化、重要人员变动、设备大修、发生重大偏差等情况下必须经过重新验证，相关的杂质分析数据也要完整。此外，检查官特别重视对污染的控制，如生产操作中应采取必要的措施防止中间体或原料药被其他物料的污染。
5.5 实验室控制系统
实验室里用的分析方法要充分并经过验证。要有完整的稳定性数据来支持产品的有并向期；应进行强制性降解试验、分离、鉴别和定量分析储存过程中可能存在的潜在的降解物质；使用有资质和可追溯的标准品；要建立杂质分析，包括实际和潜在的有机杂质、无机杂质以及有机和无机溶剂残留。
6 结语
药品GMP认证是一项系统工作，现场检查可以集用体现出企业的质量管理水平和层次，所以为了保证现场检查可以顺利进行，在日常管理中各级管理和操作人员应自觉按照操作规程进行操作，并做好现场检查前的各项准备工作，那么企业完全可以成功的通过GMP认证。
参考文献
[1] 吕冬梅，史伟.谈谈FDA对原料药的GMP现场检查[J]. 中国药事，2010，24：917-918.
[2] 江映珠，邹毅. 药品GMP认证现场要何时质量风险分析与控制[J].广东药学院学报，2010，26（3）：302-304.
[3] 郝晓芳，张象麟，杨悦. 从COS搁置谈原料药生产企业如何通过国际认证现场检查[J].中国药房，2010， 21 （33） ：3073-3075.
[4] 刘磊.欧盟现场审计VS中国GMP现场检查 [J].医药世界，2007， 6：74-75.
[关键词]原料药、GMP现场检查、应对措施
中图分类号：R 文献标识码：A 文章编号：1009-914X（2014）30-0140-01
随着中国医药产业的不断扩大，中国出口的原料药走进国际市场也是必经之路，进入国际市场除了申报注册资料保证产品质量外，还要特别注意制药企业能否顺利通过EDQM、FDA、TGA的现场检查。
由于我国实施GMP时间较晚，原料药生产过程的质量管理水平与欧美国家相比还存在较大差距，因此在现场检查中被欧盟和FDA搁置的证书（即暂时失效）近年来呈逐年上升的趋势。
为了提高企业的国际认证水平，逐步提高应对GMP现场检查的能力，企业可以从以下几个方面入手。
1 制定详细的的认证计划
企业在做出国际认证决策后，首先应该制订一份详细的认证计划，包括部门及人员责任的划分、进行国际GMP与我国GMP之间差异的研究、企业的现状分析、必要的整改措施、投资成本预算、文件的编写和提交时间表、现场检查前的准备等。
2 实施过程应注意全员参与
管理者必须保证全体员工清楚认证的目标和方向，通过培训等各种有效的沟通方式，将认证计划贯彻实施，全员分工协做共同完成认证计划。另外需要指定专门的人员或部门负责GMP法规和研究和符合性检查，实现与国际法规的接轨。
3 清楚欧美GMP现场检查的方式
与国内GMP认证不同FDA对中国原料药企业的现场检查自2001年起由一位检查官改为两位检查官，通常进行4-5天的检查，而且两人有明确的分工：一人侧重于生产现场；另一人侧重于实验室控制。主要以质量系统为重点，采取三种检查方式：一是全面的检查。包括质量系统及2-3个其他的初始检查程序，如设施的初次检查、符合性历史数据出现的问题、上次检查后发生的重大变更、警告信跟踪等；二是简明的检查。包括质量系统和另外一个常规程序的检查、监督以及两年制复查；三是高风险的检查。检查的重点多放在采用复杂生产技术的设备和设施上。
4 深刻理解GMP现场检查的重点，EDQM现场检查主要确认以下几个方面：
4.1 现场管理与文件编写是否脱节。由于我国企业受经济条件的制约，在申报资料时选译先将文件做好，申报后再逐步进行整改，但这种设想并不总是能够顺利实现，文件的内容和之后整改的具体情况极易出现脱节。因此检查官在现场检查时特别注意这方面的核准。例如从样品的稳写性试验入手来对药品研制工作的真实性进行复核。检查官可以结合设备、仪器的购买及安装时间来帮助核对一些信息的真实性及可靠性。
4.2 确认企业是否对欧盟GMP要求有全面理解，有些企业在硬件设施方面已经达到了欧盟GMP的基本要求，但在质量管理上没有全面实施导致出些管理上的漏洞，漏洞出现后又没有采取必要的措施或措施采取不当。
4.3 对GMP状态是否有持续的管理。国内企业习惯于应对突发性检查，但忽视了持续的质量管理，例如有的企业在接到EDQM的现场检查的通知后立即查缺补漏，采取一系列的紧急整改措施，一但检查通过后立即恢复原有的管理模式，主要原因是持续的质量管理非常烦琐。检查官在复查会特别关注这个问题，他们要确认全部的数据都要具有可追溯性，一切行为的可行性都需要严密的验证。主要包括车间设计、生产设备、通风、蒸汽、质量检验的仪器等都要验证；偏差、变更、SOP培训、记录等都要求可以追溯。例如检查官在检查标准品时会检查该标准品的购买记录或标准品合成记录、制备和标定该标准品的制备标定方案或相关SOP、涉及到的仪器使用记录及仪器的校验记录、标定人员是否经过有效的培训、制备标定方案是否批准、是否有制备标定记录标准品的领用储藏、标准品的有效期和使用注意事项等。
5 欧美国家现场检查关注的重点
5.1 文件系统和批记录
文件系统是质量管理的基础，FDA对文件系统和生产记录非常关注，对原材料的入库、检验及发放、生产工艺过程的控制、成品的质量检验以及各项重点项目的验证等均要求有完整的原始记录及整套的批记录。FDA检查官现场检查时，往往抽取3批产品，以批号为线索进行追踪检查。初次检查一般从近期生产的产品中抽取3批，复查时会让厂方提供自上次检查后销往美国的产品批号，并按年度抽取3批。故企业应充分准备， 要求企业各部门严格复查批生产记录、批检验记录及与这些批次有关的物料、留样、检验用的各种溶液或试剂等记录。
5.2 公用系统
欧盟和FDA对公用系统，如对水系统空调系统的要求非常严格，从近几年来FDA检查官给一些企业的警告信中也可以看到，许多企业在工艺用水系统的设计和控制上不符合要求。欧盟和FDA通常需要企业提供环境监测的评估报告，确认环境是否达到标准要求，确认环境发生偏差时是否对产品质量发生影响。
5.3 设备和仪器的校验
欧盟和FDA的检查对设备和仪器的校正非常重视。因此企业应特别注意生产设备和仪器是否贴有校正合格的标志并确保相关的校正的SOP的原始记录按要求实施。检查过程中凡是发现重要的仪器没有进行校正或不能提供完整的文件记录说明的，检查官都认为是非常严重的问题，理由是不靠的没有经过校验的仪器和设备被认为不能生产出符合质量的产品，无法提供准确的检验数据。
5.4 生产系统
对于一个新产品，从中试阶段起就应该建立起完整的验证体体系，直至放大到工业规模。检查官通常会重点检查工艺中一些关健步骤的操作条件，并确认其是否经过验证。检查官认为生产工艺的验证是药品质量得以保证的基本条件，凡未经验证的工艺，原则上不能进行正式生产。工艺验证一般在遇到设备变化、工艺变化、重要人员变动、设备大修、发生重大偏差等情况下必须经过重新验证，相关的杂质分析数据也要完整。此外，检查官特别重视对污染的控制，如生产操作中应采取必要的措施防止中间体或原料药被其他物料的污染。
5.5 实验室控制系统
实验室里用的分析方法要充分并经过验证。要有完整的稳定性数据来支持产品的有并向期；应进行强制性降解试验、分离、鉴别和定量分析储存过程中可能存在的潜在的降解物质；使用有资质和可追溯的标准品；要建立杂质分析，包括实际和潜在的有机杂质、无机杂质以及有机和无机溶剂残留。
6 结语
药品GMP认证是一项系统工作，现场检查可以集用体现出企业的质量管理水平和层次，所以为了保证现场检查可以顺利进行，在日常管理中各级管理和操作人员应自觉按照操作规程进行操作，并做好现场检查前的各项准备工作，那么企业完全可以成功的通过GMP认证。
参考文献
[1] 吕冬梅，史伟.谈谈FDA对原料药的GMP现场检查[J]. 中国药事，2010，24：917-918.
[2] 江映珠，邹毅. 药品GMP认证现场要何时质量风险分析与控制[J].广东药学院学报，2010，26（3）：302-304.
[3] 郝晓芳，张象麟，杨悦. 从COS搁置谈原料药生产企业如何通过国际认证现场检查[J].中国药房，2010， 21 （33） ：3073-3075.
[4] 刘磊.欧盟现场审计VS中国GMP现场检查 [J].医药世界，2007， 6：74-75.