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摘要 目的：探索芪参补气胶囊治疗稳定期慢性阻塞性肺疾病（COPD）肺气虚证的临床疗效与安全性。方法：选取2017年10月16日至2018年11月20日在新疆维吾尔族自治区克州人民医院呼吸内科门诊随诊的COPD稳定期肺气虚证患者480例作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组240例，进行为期52周的观察。2组患者均给予健康指导、家庭氧疗、沙美特羅替卡松粉吸入剂、竹沥胶囊等基础治疗;对照组在基础治疗上给予玉屏风胶囊口服，2粒/次，3次/d;观察组在基础治疗上给予芪参补气胶囊口服，3粒/次，3次/d。观察比较2组患者的相关指标。结果：观察组平均急性加重次数（1.62±0.93）次，对照组（1.83±0.97）次，观察组发作次数显著减少（t=2.262，P=0.012）。观察组相对于对照组的急性加重风险RR=0.869（0.763～0.988，P=0.032），降低了13.1%。伴有咳嗽、喘息、便秘或吸烟的患者，观察组急性加重风险更低（P<0.05）。观察组CAT评分、FEV1显著优于对照组（P<0.05）。观察组炎性反应指标（TNF-α、IL-6、IL-8）改善情况显著优于对照组。观察组不良事件发生率显著低于对照组。结论：芪参补气胶囊与玉屏风散均具有良好的提高免疫功能，改善COPD属肺气虚证者咳痰喘症状的作用。其中芪参补气胶囊减少急性加重风险的效果较玉屏风胶囊更好，且安全性良好，值得推广使用。
关键词 芪参补气胶囊;慢性阻塞性肺疾病稳定期;肺气虚证;随机对照研究;急性加重;CAT评分;呼吸功能;免疫功能
Curative Effect Observation of Qishen Buqi Capsule in the Treatment of Pulmonary Qi Deficiency Syndrome of Chronic Obstructive Pulmonary Disease（COPD）in Stable Stage
LI Mei1，Minire·Ainiwa1，WANG Qi2，CHEN Yufei1，AI Xi1，YUAN Hua1，XIAO Qingling3
（1 Kezhou People′s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Atushi，845350，China; 2 The Third Clinical Medical College of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210028，China; 3 Jiangsu Province Hospital of Integration Chinese and Western Medicine，Nanjing 210028，China）
Abstract Objective：To explore the clinical efficacy and safety of Qishen Buqi Capsule in the treatment of pulmonary qi deficiency syndrome of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in stable stage.Methods：By using the method of randomized controlled trial，a total of 480 cases of COPD patients with lung qi deficiency in stable stage were randomly divided into 2 groups，240 cases in each group，and observed for 52 weeks.Both groups were given basic treatment such as health guidance，family oxygen therapy，salmeterol and ticasone powder inhalation，Zhuli Capsule，etc.; the control group was given Yupingfeng Capsule orally，2 a time，3 times a day; the observation group was given Qishen Buqi Capsule orally，3 a time，3 times a day，on the basis of basic treatment.The main endpoint was the number of acute exacerbations in the 2 groups.The secondary indexes included：the CAT score and the respiratory function（FEV1、FVC、FEV1/FVC%）at the baseline，the 3rd，the 6th and the 12th month of treatment; immune function indexes（IGA，IgG，complement C3，CD4，CD8，CD4/CD8）and inflammatory reaction indexes（TNF-α，IL-6，IL-8）were measured at baseline and at the end of treatment in the first 96 patients; occurrence of adverse events in 2 groups.Results：There was no significant difference in drop off rate and lost visit rate between the 2 groups（P> 0.05）.There was no significant difference in baseline between the 2 groups（P> 0.05）.The average number of acute exacerbations in the observation group was 1.62±0.93 times，while that in the control group was 1.83±0.97 times.The frequency of seizures in the observation group was significantly reduced（t=2.262，P=0.012）.The risk of acute exacerbation in the observation group was reduced by 13.1%，RR=0.869（0.763～0.988），P=0.032，compared with the control group.Qishen Buqi Capsule helped patients with cough，wheeze，constipation or smoking at baseline，with a lower risk of acute exacerbation（P<0.05）.The CAT score and FEV1 in the observation group were significantly better than those in the control group（P<0.05）.There were no significant differences in FVC，FEV1/FVC% and immune function indexes（IgA，complement C3，CD4，CD8，CD4/CD8）between the 2 groups（P> 0.05）.The improvement of inflammatory response indicators（TNF-a，IL-6，IL-8）in the observation group was significantly better than that in the control group.The incidence of adverse events in the observation group was significantly lower than that in the control group.Conclusion：Both Qishen Buqi Capsule and Yupingfeng Powder have good effects on improving immune function and improving cough，expectoration and wheezing symptoms in COPD patients with lung qi deficiency syndrome.Among them，Qishen Buqi Capsule can significantly reduce the risk of acute exacerbation compared with Yupingfeng Capsule.Especially for patients with cough，wheeze，constipation and other symptoms and smoking history，Qishen Buqi Capsule significantly reduces the risk of acute exacerbation，and has good safety，which is worthy of popularization. Keywords Qishen Buqi Capsule; Stable chronic obstructive pulmonary disease; Lung qi deficiency syndrome; Randomized controlled study; Acute exacerbation; Cat score; Respiratory function; Immune function
中图分类号：R256.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.24.013
慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD）是一种具有气流阻塞特征的气道或肺泡异常，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病，我国40岁以上人群患病率高达8.2%，位居全球死亡原因的第3位[1-2]，其防治对人民健康意义重大。COPD管理目标包括：减轻当前症状，包括缓解症状、改善运动耐量和改善健康状况;降低未来风险，包括防止疾病进展、防止和治疗急性加重和减少病死率;其中预防急性加重是COPD患者管理的重要一环，但截至目前尚无确认有效的免疫调节治疗药物[1]。中医学认为，“肺气虚”是COPD的致病之本，若肺气虚则外邪乘虚袭肺，其他脏腑之邪气也易于传变于肺，治宜补肺益气。既往的研究发现COPD稳定期患者联合使用补肺益气的传统中成药玉屏风颗粒52周，能显著减少急性加重的风险32.3%[3]。芪参补气胶囊在玉屏风散的基础上配伍西洋参，可进一步增强益气固表、扶正祛邪的作用，同时气阴同补，可中和补气药燥性，为探索其是否能更有效预防COPD急性加重，特开展了随机对照试验研究，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年10月16日至2018年11月20日在新疆维吾尔族自治区克州人民医院呼吸内科门诊随诊的COPD稳定期肺气虚证患者480例作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组240例。在为期52周的研究中，观察组脱失24例（可进行疗效评价216例），对照组脱失32例（可进行疗效评价208例），2组脱失率比较，差异无统计学意义（χ2=1.294，P=0.255）。一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究经过我院伦理委员会批准并经患者及其家属知情同意。
1.2 诊断标准 参考《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[4]。1）有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰症状;2）有暴露于危险因素的病史;3）除外哮喘、支气管扩张症、充血性心力衰竭、肺结核和弥漫性泛细支气管炎等其他疾病;4）吸入支气管舒张剂后，第1秒用力呼气量与总用力肺活量的比值（FEV1/FVC%）<70%。
1.3 纳入标准 1）诊断为COPD者;2）处于临床稳定期至少持续4周，且中医辨证为“肺气虚证”者（由2名中医师共同诊断）;3）40～80岁者;4）过去1年至少2次急性发作，或至少1次因为AECOPD住院治疗者;5）对本研究知情同意并签署知情同意书者。
1.4 排除标准 1）合并哮喘，或患有其他呼吸系统疾病者;2）接受过肺切除或肺移植术者;3）每天需要接受12 h以上氧疗者;4）需要接受肺康复治疗者;5）合并严重的心、肝、肾、造血系统、中枢神经系统、恶性肿瘤等其他系统和器官疾病者;6）妊娠期，哺乳期妇女;7）对研究涉及的相关药物过敏者;8）正在接受其他可能具有免疫调节作用的药物治疗，1月内参加过其他临床试验等可能干扰研究结果的干预措施者;9）酗酒、阿尔兹海默病、精神异常、沟通障碍等不能配合研究与随访者。
1.5 脱落与剔除标准 1）未按方案规定完成研究者;2）研究中失去联系者;3）未按规定，使用了可能影响疗效评价的治疗方法者;4）因为各种原因中途不愿继续参加研究者（其中因为不良反应、不能耐受研究药物而退出研究者，纳入不良事件评价）。
1.6 治疗方法 1）基础治疗：2组患者均给予统一的健康指导（研究者经过相同培训与考核，使用标准的患教课件，沟通话术，锻炼推荐方法）、家庭氧疗（统一的氧疗指征：PaO2≤55 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或SaO2≤88%）、沙美特罗替卡松粉吸入剂、竹沥胶囊等基础治疗。2）急性加重时的治疗选择，按照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》推荐的方案[4]。3）对照组在基础治疗上连续给予玉屏风胶囊（江苏吉贝尔药业股份有限公司，国药准字Z10980026）口服，2粒/次，3次/d。4）观察组在基础治疗上连续给予芪参补气胶囊口服（同药集团大同制药有限公司，国药准字B20020329），3粒/次，3次/d。
1.7 观察指标 1）统计2组患者急性加重情况;2）观察2组患者治疗3个月、6个月、12个月时的CAT（慢阻肺患者自我评估测试问卷，COPD Assessment Test）评分;3）观察2组患者治疗3个月、6个月、12个月时的呼吸功能（FEV1、FVC、FEV1/FVC%）情况;4）前96例参加研究的患者，检测其治疗前后的免疫功能指标（IgA、IgG、补体C3、CD4、CD8、CD4/CD8）和炎性反应指标（TNF-α、IL-6、IL-8）;5）观察不良事件发生率。
1.8 统计学方法 采用优效，单尾研究设计，设α=0.05，β=0.1。样本量估计系根据专家问卷调查结果，假设终点指标（年平均急性加重次数）最小有临床意义的改善为减少0.4次，以此作为计算变量进行计算，并扩大20%后进行取整（240对）。采用SPSS 22.0统计软件对研究数据进行统计分析。计数资料用百分比（%）表示，采用χ2检验。计量资料如果为正态分布，采用均数加减标准差（±s）表示，采用t检验;如果为非正态分布，采用中位数（四分位间距）表示，采用非参数检验。 2 结果
2.1 2组患者急性加重次数比较 对照组共208例患者可评价，其中153例急性加重367次，平均急性加重次数（1.83±0.97）次;观察组共216例患者可评价，其中138例急性加重336次，平均急性加重次数（1.62±0.93）次;观察组发作次数显著减少，差异有统计学意义（t=2.262，P=0.012）。观察组相对于对照组的急性加重风险RR=0.869（0.763-0.988），P=0.032，降低了13.1%。
2.2 2组患者影响急性加重次数的相关因素分析 经过单因素分析发现，伴有咳嗽、喘息、便秘或吸烟的患者，观察组急性加重风险更低。见表2。
2.3 2组患者CAT评分与呼吸功能比较 治疗6个月后，2组CAT评分与治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。2组间的CAT评分、FEV1、FVC、FEV1/FVC等指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
2.4 2组患者免疫与炎性反应指标比较 共93例（观察组47例，对照组46例）患者完成了治疗前后的免疫与炎性反应指标测定，包括IgA、补体C3、CD4、CD8、CD4/CD8、TNF-α、IL-6、IL-8。结果显示，观察组炎性反应指标TNF-α、IL-6、IL-8改善情况显著优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。
2.5 2组患者不良反应发生率比较 可能与药物相关的不良事件共报告30例（51例次），其中观察组共9例患者发生9例次（咽干2、口渴2、便秘3），对照组共21例患者发生42例次（包括腹泻2、便秘8、恶心2、口渴6、咽干咽痒7、涕血4、牙龈炎5、口腔溃疡4、结膜炎1、失眠3等），均为轻微不良事件，观察组不良事件发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.120，P=0.024）。
3 讨论
COPD的病理本质是气道的慢性炎性反应[4-7]：在中央气道，炎性细胞侵润表层上皮，黏液分泌腺增大和杯状细胞增多使黏液分泌增加;在外周气道内，慢性炎性反应导致气道壁损伤和修复的过程反复发生;炎性反应进而溢出呼吸系统，引致全身性的低烈度炎性反应，导致肺外并发症和全身效应。其中T淋巴细胞在COPD炎性反应中扮演重要角色，同时也是机体免疫功能核心環节，上启非特异免疫，直接调控细胞免疫，下达体液免疫，T细胞活性异常，导致COPD患者容易被病毒、细菌等病原体感染，诱发急性加重，加速肺功能损害，从而影响患者预后[7-10]。
COPD稳定期的管理目标[4]包括：1）减轻当前症状：包括缓解症状、改善运动耐量和改善健康状况;2）降低未来风险：包括防止疾病进展、防止和治疗急性加重和减少病死率。这就要求，在缓解症状和预防急性加重时，应选择既能减轻或稳定患者炎性反应，又能提高机体免疫功能的，具有双向调节作用的药物，二方面缺一不可。例如：全身性糖皮质激素，虽然可以有效控制炎性反应，缓解症状，但是却造成免疫功能下降，容易并发感染;而某些免疫增强剂，虽然能显著提高免疫功能，却又同时增加炎性反应，加重COPD病情。
芪参补气胶囊（原名：芪皇胶囊）方自我国传统经典名方“玉屏风散”，在玉屏风散基础上，增加具有“滋阴补气，清热生津”作用的西洋参[11-12]。方中黄芪补中益气，升阳固表，是为君药;臣以白术，健脾益气，助黄芪益气固表之功;防风走表散风，御邪固正，以为佐药;以西洋参为佐使药，益气生津、滋阴清热;共奏益气固表，气阴同补之功效。全方配伍精当，一芪一参，既加强“益气固表，扶正祛邪”之功效，又加味西洋参，中和了补气药的燥性，增加了滋补肺阴的功效，达到气阴同补，补而不燥，更适合老年患者长疗程使用，尤其适用于久咳、气喘，辨证为“肺气虚证”与“肺肾气阴两虚证”的患者[13]。
西洋参（Panax Quinquefolius）性凉，味甘、微苦，归心、肺、肾经，具补气养阴，清热生津之功效，用于主治“气血阴亏，虚热烦倦，咳喘痰血，内热消渴，口燥咽干”等[14]。现代药理研究发现西洋参具有：免疫双向调节[15]、抗氧化[16]、抗炎[17]、抗缺氧[18]等作用，适用于COPD稳定期的治疗。
本研究中，对辨证为“肺气虚证”的COPD稳定期患者，连续治疗1年后，其年急性加重次数较玉屏风胶囊组显著减少0.21次（P<0.05），急性加重风险降低了13.1%（P<0.05）。并且单因素分析揭示，芪参补气胶囊正是对伴咳嗽、喘息、便秘或有吸烟史等，可能肺阴不足、气阴亏虚的患者，具有更显著的防治作用（P<0.05），验证了加味西洋参，增加滋补肺阴作用之方义。
通过对免疫与炎性反应指标的检测发现：芪参补气胶囊胶囊和玉屏风胶囊都能显著提高免疫功能（P<0.05），且2组比较差异无统计学意义（P>0.05）;都能显著抑制TNF-α、IL-6、IL-8的表达（P<0.05），但芪参补气胶囊作用更明显（P<0.05），使血清炎性反应因子水平更接近正常值。因此从现代医学角度看，加味西洋参之气阴同补，主要体现在更平衡的免疫和炎性反应的双向调节，特别是对炎性反应的负调节和COPD稳定期的管理至关重要。
芪参补气胶囊不良事件的发生率显著低于玉屏风胶囊组（P<0.05），不仅揭示芪参补气胶囊较玉屏风胶囊更安全，方便患者自我诊断、自我治疗;而且揭示其更适于长期使用，更适合老年患者和儿童患者使用。特别是其显著减少了便秘、口渴、咽干咽痒、涕血、牙龈炎、口腔溃疡、结膜炎、失眠等，中医学归结为“上火”的不良事件，印刷证了加味西洋参可气阴同补、补而不燥的作用特点。
通过对呼吸功能的检查发现：芪参补气胶囊没有更显著改善FEV1/FVC（%）（P>0.05），这提示其减少急性加重风险的作用，与舒张支气管可能关系不明显。 综上所述，芪参补气胶囊与玉屏风散均具有良好的提高免疫功能，改善COPD属肺气虚证者咳痰喘症状的作用。其中芪参补气胶囊较玉屏风胶囊更能减少急性加重风险，对伴咳嗽、喘息、便秘等症状和有吸烟史的患者降低急发作用更加显著，且安全性良好，值得推广使用。
参考文献
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（2020-07-13收稿 责任编辑：王杨）
基金项目：中国人口福利基金会慢病防控工程科研支撑计划项目（MBKY2017A003）作者简介：李梅（1992.01—），女，本科，住院医师，研究方向：中西医结合呼吸疾病的诊治，E-mail：1432259254@qq.com通信作者：肖庆龄（1974.04—），男，博士研究生，主任医师，研究方向：中西医结合呼吸疾病的诊治，E-mail：qinglingx1974@hotmail.com
关键词 芪参补气胶囊;慢性阻塞性肺疾病稳定期;肺气虚证;随机对照研究;急性加重;CAT评分;呼吸功能;免疫功能
Curative Effect Observation of Qishen Buqi Capsule in the Treatment of Pulmonary Qi Deficiency Syndrome of Chronic Obstructive Pulmonary Disease（COPD）in Stable Stage
LI Mei1，Minire·Ainiwa1，WANG Qi2，CHEN Yufei1，AI Xi1，YUAN Hua1，XIAO Qingling3
（1 Kezhou People′s Hospital of Xinjiang Uygur Autonomous Region，Atushi，845350，China; 2 The Third Clinical Medical College of Nanjing University of Chinese Medicine，Nanjing 210028，China; 3 Jiangsu Province Hospital of Integration Chinese and Western Medicine，Nanjing 210028，China）
Abstract Objective：To explore the clinical efficacy and safety of Qishen Buqi Capsule in the treatment of pulmonary qi deficiency syndrome of chronic obstructive pulmonary disease（COPD）in stable stage.Methods：By using the method of randomized controlled trial，a total of 480 cases of COPD patients with lung qi deficiency in stable stage were randomly divided into 2 groups，240 cases in each group，and observed for 52 weeks.Both groups were given basic treatment such as health guidance，family oxygen therapy，salmeterol and ticasone powder inhalation，Zhuli Capsule，etc.; the control group was given Yupingfeng Capsule orally，2 a time，3 times a day; the observation group was given Qishen Buqi Capsule orally，3 a time，3 times a day，on the basis of basic treatment.The main endpoint was the number of acute exacerbations in the 2 groups.The secondary indexes included：the CAT score and the respiratory function（FEV1、FVC、FEV1/FVC%）at the baseline，the 3rd，the 6th and the 12th month of treatment; immune function indexes（IGA，IgG，complement C3，CD4，CD8，CD4/CD8）and inflammatory reaction indexes（TNF-α，IL-6，IL-8）were measured at baseline and at the end of treatment in the first 96 patients; occurrence of adverse events in 2 groups.Results：There was no significant difference in drop off rate and lost visit rate between the 2 groups（P> 0.05）.There was no significant difference in baseline between the 2 groups（P> 0.05）.The average number of acute exacerbations in the observation group was 1.62±0.93 times，while that in the control group was 1.83±0.97 times.The frequency of seizures in the observation group was significantly reduced（t=2.262，P=0.012）.The risk of acute exacerbation in the observation group was reduced by 13.1%，RR=0.869（0.763～0.988），P=0.032，compared with the control group.Qishen Buqi Capsule helped patients with cough，wheeze，constipation or smoking at baseline，with a lower risk of acute exacerbation（P<0.05）.The CAT score and FEV1 in the observation group were significantly better than those in the control group（P<0.05）.There were no significant differences in FVC，FEV1/FVC% and immune function indexes（IgA，complement C3，CD4，CD8，CD4/CD8）between the 2 groups（P> 0.05）.The improvement of inflammatory response indicators（TNF-a，IL-6，IL-8）in the observation group was significantly better than that in the control group.The incidence of adverse events in the observation group was significantly lower than that in the control group.Conclusion：Both Qishen Buqi Capsule and Yupingfeng Powder have good effects on improving immune function and improving cough，expectoration and wheezing symptoms in COPD patients with lung qi deficiency syndrome.Among them，Qishen Buqi Capsule can significantly reduce the risk of acute exacerbation compared with Yupingfeng Capsule.Especially for patients with cough，wheeze，constipation and other symptoms and smoking history，Qishen Buqi Capsule significantly reduces the risk of acute exacerbation，and has good safety，which is worthy of popularization. Keywords Qishen Buqi Capsule; Stable chronic obstructive pulmonary disease; Lung qi deficiency syndrome; Randomized controlled study; Acute exacerbation; Cat score; Respiratory function; Immune function
中图分类号：R256.1文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2020.24.013
慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Diseases，COPD）是一种具有气流阻塞特征的气道或肺泡异常，可进一步发展为肺心病和呼吸衰竭的常见慢性疾病，我国40岁以上人群患病率高达8.2%，位居全球死亡原因的第3位[1-2]，其防治对人民健康意义重大。COPD管理目标包括：减轻当前症状，包括缓解症状、改善运动耐量和改善健康状况;降低未来风险，包括防止疾病进展、防止和治疗急性加重和减少病死率;其中预防急性加重是COPD患者管理的重要一环，但截至目前尚无确认有效的免疫调节治疗药物[1]。中医学认为，“肺气虚”是COPD的致病之本，若肺气虚则外邪乘虚袭肺，其他脏腑之邪气也易于传变于肺，治宜补肺益气。既往的研究发现COPD稳定期患者联合使用补肺益气的传统中成药玉屏风颗粒52周，能显著减少急性加重的风险32.3%[3]。芪参补气胶囊在玉屏风散的基础上配伍西洋参，可进一步增强益气固表、扶正祛邪的作用，同时气阴同补，可中和补气药燥性，为探索其是否能更有效预防COPD急性加重，特开展了随机对照试验研究，现报道如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2017年10月16日至2018年11月20日在新疆维吾尔族自治区克州人民医院呼吸内科门诊随诊的COPD稳定期肺气虚证患者480例作为研究对象，随机分为观察组和对照组，每组240例。在为期52周的研究中，观察组脱失24例（可进行疗效评价216例），对照组脱失32例（可进行疗效评价208例），2组脱失率比较，差异无统计学意义（χ2=1.294，P=0.255）。一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性，見表1。本研究经过我院伦理委员会批准并经患者及其家属知情同意。
1.2 诊断标准 参考《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》[4]。1）有呼吸困难、慢性咳嗽或咳痰症状;2）有暴露于危险因素的病史;3）除外哮喘、支气管扩张症、充血性心力衰竭、肺结核和弥漫性泛细支气管炎等其他疾病;4）吸入支气管舒张剂后，第1秒用力呼气量与总用力肺活量的比值（FEV1/FVC%）<70%。
1.3 纳入标准 1）诊断为COPD者;2）处于临床稳定期至少持续4周，且中医辨证为“肺气虚证”者（由2名中医师共同诊断）;3）40～80岁者;4）过去1年至少2次急性发作，或至少1次因为AECOPD住院治疗者;5）对本研究知情同意并签署知情同意书者。
1.4 排除标准 1）合并哮喘，或患有其他呼吸系统疾病者;2）接受过肺切除或肺移植术者;3）每天需要接受12 h以上氧疗者;4）需要接受肺康复治疗者;5）合并严重的心、肝、肾、造血系统、中枢神经系统、恶性肿瘤等其他系统和器官疾病者;6）妊娠期，哺乳期妇女;7）对研究涉及的相关药物过敏者;8）正在接受其他可能具有免疫调节作用的药物治疗，1月内参加过其他临床试验等可能干扰研究结果的干预措施者;9）酗酒、阿尔兹海默病、精神异常、沟通障碍等不能配合研究与随访者。
1.5 脱落与剔除标准 1）未按方案规定完成研究者;2）研究中失去联系者;3）未按规定，使用了可能影响疗效评价的治疗方法者;4）因为各种原因中途不愿继续参加研究者（其中因为不良反应、不能耐受研究药物而退出研究者，纳入不良事件评价）。
1.6 治疗方法 1）基础治疗：2组患者均给予统一的健康指导（研究者经过相同培训与考核，使用标准的患教课件，沟通话术，锻炼推荐方法）、家庭氧疗（统一的氧疗指征：PaO2≤55 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或SaO2≤88%）、沙美特罗替卡松粉吸入剂、竹沥胶囊等基础治疗。2）急性加重时的治疗选择，按照《慢性阻塞性肺疾病诊治指南（2013年修订版）》推荐的方案[4]。3）对照组在基础治疗上连续给予玉屏风胶囊（江苏吉贝尔药业股份有限公司，国药准字Z10980026）口服，2粒/次，3次/d。4）观察组在基础治疗上连续给予芪参补气胶囊口服（同药集团大同制药有限公司，国药准字B20020329），3粒/次，3次/d。
1.7 观察指标 1）统计2组患者急性加重情况;2）观察2组患者治疗3个月、6个月、12个月时的CAT（慢阻肺患者自我评估测试问卷，COPD Assessment Test）评分;3）观察2组患者治疗3个月、6个月、12个月时的呼吸功能（FEV1、FVC、FEV1/FVC%）情况;4）前96例参加研究的患者，检测其治疗前后的免疫功能指标（IgA、IgG、补体C3、CD4、CD8、CD4/CD8）和炎性反应指标（TNF-α、IL-6、IL-8）;5）观察不良事件发生率。
1.8 统计学方法 采用优效，单尾研究设计，设α=0.05，β=0.1。样本量估计系根据专家问卷调查结果，假设终点指标（年平均急性加重次数）最小有临床意义的改善为减少0.4次，以此作为计算变量进行计算，并扩大20%后进行取整（240对）。采用SPSS 22.0统计软件对研究数据进行统计分析。计数资料用百分比（%）表示，采用χ2检验。计量资料如果为正态分布，采用均数加减标准差（±s）表示，采用t检验;如果为非正态分布，采用中位数（四分位间距）表示，采用非参数检验。 2 结果
2.1 2组患者急性加重次数比较 对照组共208例患者可评价，其中153例急性加重367次，平均急性加重次数（1.83±0.97）次;观察组共216例患者可评价，其中138例急性加重336次，平均急性加重次数（1.62±0.93）次;观察组发作次数显著减少，差异有统计学意义（t=2.262，P=0.012）。观察组相对于对照组的急性加重风险RR=0.869（0.763-0.988），P=0.032，降低了13.1%。
2.2 2组患者影响急性加重次数的相关因素分析 经过单因素分析发现，伴有咳嗽、喘息、便秘或吸烟的患者，观察组急性加重风险更低。见表2。
2.3 2组患者CAT评分与呼吸功能比较 治疗6个月后，2组CAT评分与治疗前比较，差异均有统计学意义（P<0.05）。2组间的CAT评分、FEV1、FVC、FEV1/FVC等指标比较，差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。
2.4 2组患者免疫与炎性反应指标比较 共93例（观察组47例，对照组46例）患者完成了治疗前后的免疫与炎性反应指标测定，包括IgA、补体C3、CD4、CD8、CD4/CD8、TNF-α、IL-6、IL-8。结果显示，观察组炎性反应指标TNF-α、IL-6、IL-8改善情况显著优于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表4。
2.5 2组患者不良反应发生率比较 可能与药物相关的不良事件共报告30例（51例次），其中观察组共9例患者发生9例次（咽干2、口渴2、便秘3），对照组共21例患者发生42例次（包括腹泻2、便秘8、恶心2、口渴6、咽干咽痒7、涕血4、牙龈炎5、口腔溃疡4、结膜炎1、失眠3等），均为轻微不良事件，观察组不良事件发生率显著低于对照组，差异有统计学意义（χ2=5.120，P=0.024）。
3 讨论
COPD的病理本质是气道的慢性炎性反应[4-7]：在中央气道，炎性细胞侵润表层上皮，黏液分泌腺增大和杯状细胞增多使黏液分泌增加;在外周气道内，慢性炎性反应导致气道壁损伤和修复的过程反复发生;炎性反应进而溢出呼吸系统，引致全身性的低烈度炎性反应，导致肺外并发症和全身效应。其中T淋巴细胞在COPD炎性反应中扮演重要角色，同时也是机体免疫功能核心環节，上启非特异免疫，直接调控细胞免疫，下达体液免疫，T细胞活性异常，导致COPD患者容易被病毒、细菌等病原体感染，诱发急性加重，加速肺功能损害，从而影响患者预后[7-10]。
COPD稳定期的管理目标[4]包括：1）减轻当前症状：包括缓解症状、改善运动耐量和改善健康状况;2）降低未来风险：包括防止疾病进展、防止和治疗急性加重和减少病死率。这就要求，在缓解症状和预防急性加重时，应选择既能减轻或稳定患者炎性反应，又能提高机体免疫功能的，具有双向调节作用的药物，二方面缺一不可。例如：全身性糖皮质激素，虽然可以有效控制炎性反应，缓解症状，但是却造成免疫功能下降，容易并发感染;而某些免疫增强剂，虽然能显著提高免疫功能，却又同时增加炎性反应，加重COPD病情。
芪参补气胶囊（原名：芪皇胶囊）方自我国传统经典名方“玉屏风散”，在玉屏风散基础上，增加具有“滋阴补气，清热生津”作用的西洋参[11-12]。方中黄芪补中益气，升阳固表，是为君药;臣以白术，健脾益气，助黄芪益气固表之功;防风走表散风，御邪固正，以为佐药;以西洋参为佐使药，益气生津、滋阴清热;共奏益气固表，气阴同补之功效。全方配伍精当，一芪一参，既加强“益气固表，扶正祛邪”之功效，又加味西洋参，中和了补气药的燥性，增加了滋补肺阴的功效，达到气阴同补，补而不燥，更适合老年患者长疗程使用，尤其适用于久咳、气喘，辨证为“肺气虚证”与“肺肾气阴两虚证”的患者[13]。
西洋参（Panax Quinquefolius）性凉，味甘、微苦，归心、肺、肾经，具补气养阴，清热生津之功效，用于主治“气血阴亏，虚热烦倦，咳喘痰血，内热消渴，口燥咽干”等[14]。现代药理研究发现西洋参具有：免疫双向调节[15]、抗氧化[16]、抗炎[17]、抗缺氧[18]等作用，适用于COPD稳定期的治疗。
本研究中，对辨证为“肺气虚证”的COPD稳定期患者，连续治疗1年后，其年急性加重次数较玉屏风胶囊组显著减少0.21次（P<0.05），急性加重风险降低了13.1%（P<0.05）。并且单因素分析揭示，芪参补气胶囊正是对伴咳嗽、喘息、便秘或有吸烟史等，可能肺阴不足、气阴亏虚的患者，具有更显著的防治作用（P<0.05），验证了加味西洋参，增加滋补肺阴作用之方义。
通过对免疫与炎性反应指标的检测发现：芪参补气胶囊胶囊和玉屏风胶囊都能显著提高免疫功能（P<0.05），且2组比较差异无统计学意义（P>0.05）;都能显著抑制TNF-α、IL-6、IL-8的表达（P<0.05），但芪参补气胶囊作用更明显（P<0.05），使血清炎性反应因子水平更接近正常值。因此从现代医学角度看，加味西洋参之气阴同补，主要体现在更平衡的免疫和炎性反应的双向调节，特别是对炎性反应的负调节和COPD稳定期的管理至关重要。
芪参补气胶囊不良事件的发生率显著低于玉屏风胶囊组（P<0.05），不仅揭示芪参补气胶囊较玉屏风胶囊更安全，方便患者自我诊断、自我治疗;而且揭示其更适于长期使用，更适合老年患者和儿童患者使用。特别是其显著减少了便秘、口渴、咽干咽痒、涕血、牙龈炎、口腔溃疡、结膜炎、失眠等，中医学归结为“上火”的不良事件，印刷证了加味西洋参可气阴同补、补而不燥的作用特点。
通过对呼吸功能的检查发现：芪参补气胶囊没有更显著改善FEV1/FVC（%）（P>0.05），这提示其减少急性加重风险的作用，与舒张支气管可能关系不明显。 综上所述，芪参补气胶囊与玉屏风散均具有良好的提高免疫功能，改善COPD属肺气虚证者咳痰喘症状的作用。其中芪参补气胶囊较玉屏风胶囊更能减少急性加重风险，对伴咳嗽、喘息、便秘等症状和有吸烟史的患者降低急发作用更加显著，且安全性良好，值得推广使用。
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（2020-07-13收稿 责任编辑：王杨）
基金项目：中国人口福利基金会慢病防控工程科研支撑计划项目（MBKY2017A003）作者简介：李梅（1992.01—），女，本科，住院医师，研究方向：中西医结合呼吸疾病的诊治，E-mail：1432259254@qq.com通信作者：肖庆龄（1974.04—），男，博士研究生，主任医师，研究方向：中西医结合呼吸疾病的诊治，E-mail：qinglingx1974@hotmail.com