论文部分内容阅读
[摘要]皮肤老化是一个多因素导致的、伴随身体其他器官功能衰退而发生的过程。近年来，口服营养补充剂来改善皮肤状态成为一种新趋势，这些“美容营养品”被定义为可摄取的增强人皮肤、指甲和头发的功能和外观的保健产品。已有相关文献报道一些天然分子和矿物质可以作为美容营养品来改善皮肤健康，但其作用机制及副作用尚不明确。本文将对一些常见的改善皮肤老化的美容营养品研究进展进行综述。
[关键词]美容营养品;皮肤老化;胶原蛋白;透明质酸;虾青素;类胡萝卜素;辅酶Q10
[中图分类号]R339.3+8 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2021）08-0179-04
Research Progress of Nutricosmetics Applied in improving Skin Aging
WANG Meng，YAN Yan
（Department of Dermatology，Plastic Surgery Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100144，China）
Abstract： Skin aging is a multi-factorial process that occurs with the decline of the function of other organs of the body. In recent years， a new trend in skincare is oral nutritional supplements. Nutricosmetics are defined as ingestible health products that can enhance the appearance and function of human skin， nails， and hair.Related literature has reported that some natural molecules and minerals can improve skin health， but their mechanism of action and side effects are not yet clear. This article is a review of the research progress of some common nutricosmetics that can improve skin aging.
Key words： nutricosmetics; skin aging; collagen; hyaluronic acid; astaxani; carotenoids; coenzyme Q10
皮肤老化（Skin aging）由多种内外因素导致，特点是角质形成细胞功能退化、表皮更新减慢、屏障功能下降，對损伤的修复能力减弱;真皮成纤维细胞减少伴功能减退、胶原及细胞外基质合成减少，表现为色斑、皱纹、松弛和毛细血管扩张[1-5]。近年来，口服营养补充剂辅助改善皮肤外观成为一种趋势。“美容营养品”（Nutricosmetics）是一类可增强人类皮肤、毛发和甲质地和外观的天然保健产品。自2000年以来，已有报道口服天然分子和矿物质可改善皮肤状态[6]，但对其效果争议较大。
1 皮肤老化
皮肤老化主要分为：①内源性老化（Intrinsic skin aging）：随着年龄增长加重，表皮和真皮细胞功能减退、细胞外基质减少导致细纹和皮肤变薄;②外源性老化（Extrinsic skin aging）：以光老化为主导，空气污染、吸烟饮酒与精神压力等因素也参与其中，导致真皮胶原纤维变性降解、乳头层异常弹性蛋白沉积、炎性改变，导致皱纹加深、皮肤松弛及色素沉着。两种类型的皮肤老化往往同时发生，都以真皮的改变最为显著，皱纹和弹性降低都是真皮进行性萎缩的结果[2，8-10]。内源性老化和外源性老化分别通过氧化代谢和暴露于紫外线（Ultraviolet radiation， UV）产生活性氧（Reactive oxygen species， ROS），大量的ROS最终导致细胞DNA损伤、炎症反应、抗氧化剂的消耗，以及降解胶原蛋白和弹性蛋白的基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）的生成，因此，ROS的形成是导致皮肤衰老的关键机制[11-12]。
2 美容营养品改善皮肤老化的机制
一些具有抗氧化特性的膳食成分可以通过次级信使对皮肤产生间接影响，或在消化过程中通过肠黏膜屏障，经血流到达身体不同组织，包括皮肤。这些生物活性化合物可被分配到所有皮肤结构（表皮、真皮、皮下脂肪）和皮脂腺中。在wistar大鼠体内进行的一项研究分析了口服14C标记的脯氨酸和/或胶原肽在皮肤和其他组织中的分布，结果显示：脯氨酸和/或胶原肽在皮肤中的放射性活度第14天仍然很高[13]。Leslie Baumann认为口服美容营养品抗皮肤老化的机制有：①预防DNA与mtDNA损伤;②清除氧自由基;③抗炎症;④抗糖基化[9]。
3 常见美容营养品
3.1 胶原蛋白（Collagen）：胶原蛋白是一种天然存在的蛋白质，约占人体真皮干重的70%，与弹性纤维、透明质酸一起构成了真皮细胞外基质的主要结构成分[14]。它通常具有重复的甘氨酸-脯氨酸-羟脯氨酸序列，形成独特的三螺旋结构。口服的胶原蛋白主要来源于猪皮、牛皮和肌腱，以变性形式（明胶）或酶水解形式（胶原蛋白肽，Collagen peptide，CP）制成膳食补充剂。在肠道中CP被消化为二肽（脯氨酸-羟脯氨酸）或三肽（甘氨酸-脯氨酸-羟脯氨酸），通过寡肽转运蛋白跨肠黏膜转运吸收入血，并可在皮肤中持续存在96h[15-16]。最新研究表明，这些胶原蛋白肽通过激活TGF-β/Smad途径来促进成纤维细胞合成胶原蛋白，并抑制AP-1，MMP-1和MMP-3蛋白表达以防止胶原蛋白降解，从而发挥修复作用，改善真皮健康，其中富含羟脯氨酸的CP具有最强的生物活性[17]。皮肤中的胶原蛋白主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原。胶原蛋白的量和Ⅰ型与Ⅲ型胶原的比例随着年龄的增长而逐渐降低。Ⅰ型胶原蛋白倾向于形成较宽的纤维束，而Ⅲ型胶原蛋白则形成较窄的纤维束。胶原蛋白束数量和直径的减少与衰老皮肤负荷能力和抗张强度的降低相关。现有的临床报道为补充胶原蛋白水解产物提供了证据，支持通过口服营养品来增强和/或改善皮肤健康[6]。Hongdong Song等发现摄食CPs或脯氨酸能显著改善慢性衰老小鼠的皮肤松弛，修复胶原纤维，增加胶原含量，使衰老皮肤I型胶原与Ⅲ型胶原比例正常化，这表明CPs可定量和定性地改变皮肤胶原蛋白状态，改善皮肤松弛[18]。一项对120名受试者进行的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验显示，连续90d服用含有胶原蛋白生物活性肽的试验产品可显著增加受试者总体皮肤弹性（+40%;P<0.0001），皮肤活检显示胶原纤维组织得到改善，受试者也感到皮肤更滋润，有弹性[19]。此外，胶原蛋白肽还可通过清除活性氧（ROS）及保留内源性抗氧化剂防御系统，增加皮肤成纤维细胞透明质酸的生成，诱导成纤维细胞迁移，产生更强的胶原纤维，增加角质层含水量[14，17]。因此，口服胶原蛋白补充剂在减少皱纹、皮肤再生及皮肤老化逆转等方面都有很好的效果。Kim等对64名受试者进行了一项双盲、随机、安慰剂对照试验，发现与安慰剂组相比，每天服用1 000mg低分子量胶原肽（Low molecular wight collagen peptide， LMWCP） 可显著改善皮肤水合程度以及皮肤皱纹参数（平均粗糙度、皮肤粗糙度及光滑程度）[14]。 3.2 透明质酸（Hyaluronic acid， HA）：1934年，Meyer等人从牛眼的玻璃体中分离并鉴定出HA[4]。HA是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺的重复聚合二糖组成的非硫酸化糖胺聚糖。作为皮肤细胞外基质的主要成分，HA存在于胶原纤维和弹性蛋白纤维的周围及交界处，有利于保持胶原和弹性蛋白适当的形态[20]。有研究表明，随着年龄增长，表皮HA含量从19～47岁女性的0.03%下降到60岁女性的0.015%，半数70岁女性下降到0.007%。衰老皮肤中缺乏透明质酸，可能导致胶原和弹性蛋白纤维的破坏，皮肤细纹、皱纹的出现和鼻唇沟的加深[21]。HA可结合约为其重量1 000倍的水，这一强大的保水能力可增加皮肤水合，从而减缓皱纹形成、改善深层皱纹和已形成的皱纹[20]。Mariko Oe等人对60名22～59岁出现鱼尾纹的日本男性和女性受试者进行了一项临床试验，结果显示服用分子量为2kDa或者300kDa HA组的全沟容积比、皱褶面积比和皱褶体积比均优于安慰剂组[22]。另一项临床研究显示，服用HA片剂60d后，仪器检测面部皮肤水合、弹性方面的参数以及视觉模拟量表（Visual analog scale，VAS）评估中，试验组的相关指标均有全面改善[23]。此外，它还能保护成纤维细胞免受羟自由基介导的细胞损伤[21]。
HA目前已被用于水凝胶、真皮填充剂，美容效果主要与诱导软组织增强、改善皮肤水化、刺激胶原蛋白合成有关[20-21]。通过口服毒性测试、急慢性毒性测试、生殖和发育毒性研究，HA的安全性得到确认，可以长期连续服用[22，24]。有研究通过全身放射自显影检查了大鼠口服14C标记透明质酸后组织中14C的分布，表明透明质酸可以被吸收并迁移到大鼠的皮肤中[24]。 低分子量HAs主要通过Caco-2细胞单层吸收，高分子量HA被肠细菌分解成小分子并被吸收，也可以高分子形式被淋巴系统部分吸收。口服分子量5k至1 000kDa的HAs被认为可吸收并转移到皮肤上;1～2kDa的小分子HA可通过取代内源性HA、与受体结合来增加人成纤维细胞中HA;1 500kDa的高分子量HA则可减少紫外线诱导的表皮细胞凋亡，此外，1 100kDa的高分子量HA可刺激人成纤维细胞在胶原蛋白基质内增殖。因此，口服HA不仅可直接增加HA的合成，而且可增加成纤维细胞的数目，从而改善皮肤状态[25]。
3.3 虾青素（Astaxanin，ASX）：虾青素是一种从虾、蟹、鲑鱼和微藻中发现的红色类胡萝卜素，最初由Kuhn和Sorensen从龙虾中分离[26]。人类摄入ASX的主要来源是海鲜，ASX是一种非常高效的抗氧化剂，通过清除自由基发挥较强的抗氧化活性，其清除单线态氧的能力约为辅酶Q10的1 000倍。体内外研究表明，ASX可在治疗和预防皮肤老化方面发挥作用[12]。ASX维持皮肤健康和应对皮肤损伤主要是由于其抗氧化、抗炎、免疫调节和DNA修复的特性[27-28]。Natalya E. Chalyk等[29]在服用ASX第0天、第15天和第29天采集受试者血液样本，血浆丙二醛水平呈持续下降趋势，表明持续摄入ASX会产生很强的抗氧化作用。ASX从小肠吸收，经被动扩散进入肠内细胞，随血液循环分布到组织部位，并到达表皮和真皮。1999年，ASX被美国食品和药物管理局批准为保健品[6，27，29]。Kumi Tominaga等對65名女性进行的一项随机、双盲、平行、安慰剂对照研究中，安慰剂组16周后皱纹参数变差、皮肤含水量降低，但口服ASX组无明显变化;在安慰剂组和低剂量ASX（6mg）组中角质层白介素-1α水平显著升高，而高剂量（12mg）组中未见升高。表皮角质形成细胞释放炎性细胞因子刺激皮肤成纤维细胞和角质形成细胞，上调MMPs的表达，影响胶原蛋白和弹性纤维，导致皱纹的形成[30]。伊藤等发现在服用ASX胶囊（4mg）9周后，受试者的最小红斑量增加，经表皮水分丢失减少，对皮肤粗糙等主观特征的视觉模拟评分均有改善[27]。当前建议每日摄入ASX的剂量为2～24 mg[6]。
3.4 类胡萝卜素（Carotenoids）：类胡萝卜素是一类广泛分布于自然界的脂溶性分子，由植物、藻类、真菌和细菌进行生物合成，主要包括β-胡萝卜素，番茄红素，叶黄素和玉米黄质，可以为蔬菜和水果提供红色、橙色等多种颜色[31-32]。人类主要通过水果和蔬菜摄入类胡萝卜素[32]。在肠道中，类胡萝卜素的吸收主要是简单扩散和胆固醇膜转运蛋白，如清道夫受体B类成员1（Scavenger receptor class B member 1，SR-B1）和分化簇36（cluster of differentiation 36，CD 36）的扩散所介导[31]。类胡萝卜素随乳糜微粒进入淋巴循环，随后借助脂蛋白通过血流转运至包括皮肤在内的各种靶组织。类胡萝卜素可能通过SR-B1转运到表皮中并累积[31，33]。因此，在摄入类胡萝卜素（尤其β-胡萝卜素）过多的情况下，会出现以掌跖为主的皮肤变黄的情况[31]。β-胡萝卜素是哺乳动物饮食中最常见的类胡萝卜素，有抑制单线态氧以及清除自由基的能力，被认为是防止ROS形成最有效的化合物之一[6]。研究发现，β-胡萝卜素（以及其他类胡萝卜素）可使暴露于UVA的人皮肤成纤维细胞中过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的基因表达降低[34]。Cho等人评估了30名50岁以上的健康女性受试者，服用低剂量（30mg/d）与高剂量（90mg/d）的β-胡萝卜素90d后的皮肤状态。低剂量组受试者皮肤I型胶原比基线值增加了4.4倍，并且受试者的面部光老化皮肤区域中的皱纹减少，弹性增加[35]。但高剂量组会增加皮肤对紫外线的反应，引起DNA损伤。Darvin等通过对129名年龄21～72岁，皮肤类型为Ⅱ型和Ⅲ型的健康女性志愿者的研究发现，局部应用类胡萝卜素的效果不及口服。由于清洗等因素，局部使用的类胡萝卜素仅在短时间内储存在角质层中，而口服的类胡萝卜素则存储在人体脂肪组织，然后缓慢释放到皮肤中[36]。 3.5 辅酶Q10（Coenzyme Q10）：辅酶Q10是一种内源性亲脂性化合物，其化学名称为23-二甲氧基-5-甲基-6-十异戊二烯对苯醌，是线粒体能量代谢的重要组成部分[6，37]。它具有泛醌，半醌和泛醇三种氧化还原状态。其中泛醌是人类和大多数哺乳动物中含量最丰富的形式。据报道，泛醌在各种食品（肉、禽、蛋、脂肪、谷物、乳制品及果蔬）中的含量都较高[6]。作为一种抗氧化剂，辅酶Q10可能通过清除自由基阻止炎症信号通路的激活[6，37]。关于辅酶Q10和皮肤健康的报道最早在1999年，指出皮肤内泛醌含量随年龄增长和紫外线暴露而降低[38]。近几年，相关研究也证实辅酶Q10的抗氧化作用可维持人角质形成细胞的能量水平，加速照射后的人成纤维细胞ATP水平的恢复[6]。在一项双盲、安慰剂对照的临床研究中，33名健康受试者以50mg/d或150mg/d，持续12周的方式服用辅酶Q10，结果显示两种剂量的辅酶Q10均可显著减少皱纹和细纹，并改善皮肤光滑度，高剂量组优于低剂量组。研究者认为，皮肤屏障会限制局部应用辅酶Q10的渗透，口服可更有效地输送到真皮，改善皮肤的弹性和紧致度[37]。当前推荐剂量范围为30～150mg/d[6]。
4 美容營养品的副作用
美容营养品通常是作为日常补充剂组合或者是作为多成分的产品被广泛应用。研究显示，由日常草药与膳食补充剂（Herbal and dietary supplements，HDS）引起的急性肝衰竭的占比一直在增加，其机制尚不清楚。大多数病例的临床表现，包括组织学表现，与常规药物性肝损伤无明显差异。如：绿茶提取物（Green tea extract，GTE）是一种广泛应用于补充剂的复合多酚。GTE已牵涉到60多例使用者肝毒性病例，推测其肝毒性可能与过量的羟基诱导的氧化应激有关[39]。Yu等将1 021名参与GTE预防乳腺癌女性随机分为两组，试验组服用GTE 656mg，2次/天，对照组按相同剂量和频率服用安慰剂。结果试验组ALT升高是对照组的7倍，而且肝损伤随着GTE的停止而缓解，但随着GTE的再次应用而复发[40]。
本文阐述的胶原蛋白、HA、虾青素等虽然已通过多个国家批准作为日常补充剂，且目前无相关严重不良反应的报道，但多成分及大剂量使用是否有肝损伤的风险还需要大样本的临床试验来证实。
[参考文献]
[1] Shin JW，Kwon SH，Choi JY，et al. Molecular mechanisms of dermal aging and antiaging approaches[J].Int J Mol Sci，2019，20（9）：2126.
[2] Yaar M，Eller MS，Gilchrest BA. Fifty years of skin aging[J].J Investig Dermatol Symp Proc，2002，7（1）：51-58.
[3] Liu Y，Gao W，Koellmann C，et al.Genome-wide scan identified genetic variants associated with skin aging in a Chinese female population[J].J Dermatol Sci， 2019，96（1）：42-49.
[4] Kawada C，Yoshida T，Yoshida H，et al. Ingested hyaluronan moisturizes dry skin[J]. Nutr J，2014，13（1）：70.
[5] Tobin DJ. Introduction to skin aging[J].J Tissue Viability，2017，26（1）：37-46.
[6] Vollmer DL，West VA，Lephart ED.Enhancing skin health： By oral administration of natural compounds and minerals with implications to the dermal microbiome[J].Int J Mol Sci，2018，19（10）：3059.
[7] Dini I，Laneri S.Nutricosmetics： A brief overview[J].Phytother Res，2019， 33（12）：3054-3063.
[8] Shin JW， Kwon SH，Choi JY，et al.Molecular Mechanisms of Dermal Aging and Antiaging Approaches[J].Int J Mol Sci，2019，20（9）：2126.
[9] Baumann L.How to use oral and topical cosmeceuticals to prevent and treat skin aging[J].Facial Plast Surg Clin North Am，2018，26（4）：407-413.
[10]Genovese L，Corbo A，Sibilla S.An insight into the changes in skin texture and properties following dietary intervention with a nutricosmeceutical containing a blend of collagen bioactive peptides and antioxidants[J].Skin Pharmacol Physiol， 2017，30（3）：146-158. [11]Kohl E，Steinbauer J，Landthaler M，et al.Skin ageing[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2011，25（8）：873-884.
[12]Davinelli S，Nielsen ME，Scapagnini G. Astaxanthin in skin health， repair， and disease： A comprehensive review[J].Nutrients，2018，10（4）：522.
[13]Watanabe-Kamiyama M，Shimizu M，Kamiyama S，et al. Absorption and effectiveness of orally administered low molecular weight collagen hydrolysate in rats[J].J Agric Food Chem，2009，58（2）：835-841.
[14]Kim DU，Chung HC，Choi J，et al.Oral intake of low-molecular-weight collagen peptide improves hydration， elasticity， and wrinkling in human skin： A randomized， double-blind， placebo-controlled study[J].Nutrients，2018，10（7）：826.
[15] Yazaki M，Ito Y，Yamada M，et al.Oral ingestion of collagen hydrolysate leads to the transportation of highly concentrated Gly-Pro-Hyp and its hydrolyzed form of pro-hyp into the bloodstream and skin[J].J Agric Food Chem，2017，65（11）：2315-2322.
[16]Asserin J，Lati E，Shioya T，et al.The effect of oral collagen peptide supplementation on skin moisture and the dermal collagen network： evidence from an ex vivo model and randomized， placebo-controlled clinical trials[J].J Cosmetic Dermatology，2015，14（4）：291-301.
[17]Liu Z，Li Y，Song H，et al.Collagen peptides promote photoaging skin cell repair by activating the TGF-β/Smad pathway and depressing collagen degradation[J]. Food Funct，2019，10（9）：6121-6134.
[18]Song H， Zhang S， Zhang L， et al. Effect of orally administered collagen peptides from bovine bone on skin aging in chronologically aged mice[J].Nutrients，2017，9（11）： 1209.
[19]Czajka A，Kania EM，Genovese L，et al.Daily oral supplementation with collagen peptides combined with vitamins and other bioactive compounds improves skin elasticity and has a beneficial effect on joint and general wellbeing[J].Nutr Res， 2018，57：97-108.
[20]Bukhari SNA，Roswandi NL，Waqas M，et al.Hyaluronic acid，a promising skin rejuvenating biomedicine： A review of recent updates and pre-clinical and clinical investigations on cosmetic and nutricosmetic effects[J]. Int J Biol Macromol，2018 Dec;120（Pt B）：1682-1695.
[21]Kawada C，Yoshida T，Yoshida H，et al.Ingested hyaluronan moisturizes dry skin[J]. Nutr J，2014，13（1）：70.
[22]Mariko O，Seigo S，Hideto Y，et al.Oral hyaluronan relieves wrinkles：a double-blinded， placebo-controlled study over a 12-week period[J].Clin Cosmet Investig Dermatol，2017，10：267-273.
[23]Guaitolini E， Cavezzi A， Cocchi S， et al. Randomized， Placebo-controlled Study of a Nutraceutical Based on Hyaluronic Acid， L-carnosine， and Methylsulfonylmethane in Facial Skin Aesthetics and Well-being[J].J Clin Aesthet Dermatol，2019，12（4）：40. [24]Mariko O，Koichi M，Wataru O，et al. Dietary hyaluronic acid migrates into the skin of rats[J].Sci World J，2014，2014：378024.
[25]Kawada C，Yoshida T，Yoshida H，et al.Ingested hyaluronan moisturizes dry skin[J]. Nutr J，2014，13（1）：70.
[26]Kuhn R. The coloring matters of the lobster （Astacus gammarus L.）[J].Z Angew Chem， 1938，51：465-466.
[27]Ito N，Seki S，Ueda F.The protective role of astaxanthin for UV-induced skin deterioration in healthy people—A randomized， double-blind， placebo-controlled trial[J].Nutrients，2018，10（7）：817.
[28]Singh KN，Patil S，Barkate H.Protective effects of astaxanthin on skin： Recent scientific evidence， possible mechanisms， and potential indications[J].J Cosmet Dermatol，2020，19（1）：22-27.
[29]Chalyk NE，Klochkov VA，Bandaletova TY，et al.Continuous astaxanthin intake reduces oxidative stress and reverses age-related morphological changes of residual skin surface components in middle-aged volunteers[J].Nutr Res，2017，48：40-48.
[30]Tominaga K，Hongo N，Fujishita M，et al.Protective effects of astaxanthin on skin deterioration[J].J Clin Biochem Nutr，2017，61（1）：33-39.
[31]Bali? A， Mokos M.Do we utilize our knowledge of the skin protective effects of carotenoids enough？[J].Antioxidants （Basel），2019，8（8）：259.
[32]Anunciato TP，da Rocha Filho PA.Carotenoids and polyphenols in nutricosmetics， nutraceuticals， and cosmeceuticals[J].J Cosmet Dermatol，2012，11（1）：51-54.
[33]Scarmo S，Cartmel B，Lin H，et al.Significant correlations of dermal total carotenoids and dermal lycopene with their respective plasma levels in healthy adults[J].Arch Biochem Biophys，2010，504（1）：34-39.
[34]Camera E，Mastrofrancesco A，Fabbri C，et al.Astaxanthin， canthaxanthin and beta-carotene differently affect UVA-induced oxidative damage and expression of oxidative stress-responsive enzymes[J].Exp Dermatol，2009，18（3）：222-231.
[35]Cho S，Lee DH，Won CH，et al.Differential effects of low-dose and high-dose beta-carotene supplementation on the signs of photoaging and type I procollagen gene expression in human skin in vivo[J].Dermatology，2010，221（2）：160-171.
[36]Darvin ME， Fluhr JW， Schanzer S，et al. Dermal carotenoid level and kinetics after topical and systemic administration of antioxidants： enrichment strategies in a controlled in vivo study[J].J Dermatol Sci，2011，64（1）：53-58.
[37]?mitek K， Poga?nik T，Mervic L，et al.The effect of dietary intake of coenzyme Q10 on skin parameters and condition： Results of a randomised， placebo-controlled， double-blind study[J].Biofactors，2017，43（1）：132-140.
[38]Hoppe U，Bergemann J，Diembeck W，et al.Coenzyme Q10，a cutaneous antioxidant and energizer[J].Biofactors，1999，9（2-4）：371-378.
[39]Navarro V.Liver injury from herbal and dietary supplements：an introduction[J].Clin Liver Dis，2019，14（2）：43-44.
[40]Yu Z，Samavat H，Dostal AM，et al. Effect of green tea supplements on liver enzyme elevation： results from a randomized intervention study in the United States[J]. Cancer Prev Res，2017，10（10）：571-579.
[收稿日期]2020-04-29
本文引用格式： 王萌，閆言.美容营养品应用于改善皮肤老化的研究进展[J].中国美容医学，2021，30（8）：179-182.
[关键词]美容营养品;皮肤老化;胶原蛋白;透明质酸;虾青素;类胡萝卜素;辅酶Q10
[中图分类号]R339.3+8 [文献标志码]A [文章编号]1008-6455（2021）08-0179-04
Research Progress of Nutricosmetics Applied in improving Skin Aging
WANG Meng，YAN Yan
（Department of Dermatology，Plastic Surgery Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College，Beijing 100144，China）
Abstract： Skin aging is a multi-factorial process that occurs with the decline of the function of other organs of the body. In recent years， a new trend in skincare is oral nutritional supplements. Nutricosmetics are defined as ingestible health products that can enhance the appearance and function of human skin， nails， and hair.Related literature has reported that some natural molecules and minerals can improve skin health， but their mechanism of action and side effects are not yet clear. This article is a review of the research progress of some common nutricosmetics that can improve skin aging.
Key words： nutricosmetics; skin aging; collagen; hyaluronic acid; astaxani; carotenoids; coenzyme Q10
皮肤老化（Skin aging）由多种内外因素导致，特点是角质形成细胞功能退化、表皮更新减慢、屏障功能下降，對损伤的修复能力减弱;真皮成纤维细胞减少伴功能减退、胶原及细胞外基质合成减少，表现为色斑、皱纹、松弛和毛细血管扩张[1-5]。近年来，口服营养补充剂辅助改善皮肤外观成为一种趋势。“美容营养品”（Nutricosmetics）是一类可增强人类皮肤、毛发和甲质地和外观的天然保健产品。自2000年以来，已有报道口服天然分子和矿物质可改善皮肤状态[6]，但对其效果争议较大。
1 皮肤老化
皮肤老化主要分为：①内源性老化（Intrinsic skin aging）：随着年龄增长加重，表皮和真皮细胞功能减退、细胞外基质减少导致细纹和皮肤变薄;②外源性老化（Extrinsic skin aging）：以光老化为主导，空气污染、吸烟饮酒与精神压力等因素也参与其中，导致真皮胶原纤维变性降解、乳头层异常弹性蛋白沉积、炎性改变，导致皱纹加深、皮肤松弛及色素沉着。两种类型的皮肤老化往往同时发生，都以真皮的改变最为显著，皱纹和弹性降低都是真皮进行性萎缩的结果[2，8-10]。内源性老化和外源性老化分别通过氧化代谢和暴露于紫外线（Ultraviolet radiation， UV）产生活性氧（Reactive oxygen species， ROS），大量的ROS最终导致细胞DNA损伤、炎症反应、抗氧化剂的消耗，以及降解胶原蛋白和弹性蛋白的基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases，MMPs）的生成，因此，ROS的形成是导致皮肤衰老的关键机制[11-12]。
2 美容营养品改善皮肤老化的机制
一些具有抗氧化特性的膳食成分可以通过次级信使对皮肤产生间接影响，或在消化过程中通过肠黏膜屏障，经血流到达身体不同组织，包括皮肤。这些生物活性化合物可被分配到所有皮肤结构（表皮、真皮、皮下脂肪）和皮脂腺中。在wistar大鼠体内进行的一项研究分析了口服14C标记的脯氨酸和/或胶原肽在皮肤和其他组织中的分布，结果显示：脯氨酸和/或胶原肽在皮肤中的放射性活度第14天仍然很高[13]。Leslie Baumann认为口服美容营养品抗皮肤老化的机制有：①预防DNA与mtDNA损伤;②清除氧自由基;③抗炎症;④抗糖基化[9]。
3 常见美容营养品
3.1 胶原蛋白（Collagen）：胶原蛋白是一种天然存在的蛋白质，约占人体真皮干重的70%，与弹性纤维、透明质酸一起构成了真皮细胞外基质的主要结构成分[14]。它通常具有重复的甘氨酸-脯氨酸-羟脯氨酸序列，形成独特的三螺旋结构。口服的胶原蛋白主要来源于猪皮、牛皮和肌腱，以变性形式（明胶）或酶水解形式（胶原蛋白肽，Collagen peptide，CP）制成膳食补充剂。在肠道中CP被消化为二肽（脯氨酸-羟脯氨酸）或三肽（甘氨酸-脯氨酸-羟脯氨酸），通过寡肽转运蛋白跨肠黏膜转运吸收入血，并可在皮肤中持续存在96h[15-16]。最新研究表明，这些胶原蛋白肽通过激活TGF-β/Smad途径来促进成纤维细胞合成胶原蛋白，并抑制AP-1，MMP-1和MMP-3蛋白表达以防止胶原蛋白降解，从而发挥修复作用，改善真皮健康，其中富含羟脯氨酸的CP具有最强的生物活性[17]。皮肤中的胶原蛋白主要是Ⅰ型和Ⅲ型胶原。胶原蛋白的量和Ⅰ型与Ⅲ型胶原的比例随着年龄的增长而逐渐降低。Ⅰ型胶原蛋白倾向于形成较宽的纤维束，而Ⅲ型胶原蛋白则形成较窄的纤维束。胶原蛋白束数量和直径的减少与衰老皮肤负荷能力和抗张强度的降低相关。现有的临床报道为补充胶原蛋白水解产物提供了证据，支持通过口服营养品来增强和/或改善皮肤健康[6]。Hongdong Song等发现摄食CPs或脯氨酸能显著改善慢性衰老小鼠的皮肤松弛，修复胶原纤维，增加胶原含量，使衰老皮肤I型胶原与Ⅲ型胶原比例正常化，这表明CPs可定量和定性地改变皮肤胶原蛋白状态，改善皮肤松弛[18]。一项对120名受试者进行的随机、双盲、安慰剂对照的临床试验显示，连续90d服用含有胶原蛋白生物活性肽的试验产品可显著增加受试者总体皮肤弹性（+40%;P<0.0001），皮肤活检显示胶原纤维组织得到改善，受试者也感到皮肤更滋润，有弹性[19]。此外，胶原蛋白肽还可通过清除活性氧（ROS）及保留内源性抗氧化剂防御系统，增加皮肤成纤维细胞透明质酸的生成，诱导成纤维细胞迁移，产生更强的胶原纤维，增加角质层含水量[14，17]。因此，口服胶原蛋白补充剂在减少皱纹、皮肤再生及皮肤老化逆转等方面都有很好的效果。Kim等对64名受试者进行了一项双盲、随机、安慰剂对照试验，发现与安慰剂组相比，每天服用1 000mg低分子量胶原肽（Low molecular wight collagen peptide， LMWCP） 可显著改善皮肤水合程度以及皮肤皱纹参数（平均粗糙度、皮肤粗糙度及光滑程度）[14]。 3.2 透明质酸（Hyaluronic acid， HA）：1934年，Meyer等人从牛眼的玻璃体中分离并鉴定出HA[4]。HA是由D-葡萄糖醛酸和N-乙酰-D-葡糖胺的重复聚合二糖组成的非硫酸化糖胺聚糖。作为皮肤细胞外基质的主要成分，HA存在于胶原纤维和弹性蛋白纤维的周围及交界处，有利于保持胶原和弹性蛋白适当的形态[20]。有研究表明，随着年龄增长，表皮HA含量从19～47岁女性的0.03%下降到60岁女性的0.015%，半数70岁女性下降到0.007%。衰老皮肤中缺乏透明质酸，可能导致胶原和弹性蛋白纤维的破坏，皮肤细纹、皱纹的出现和鼻唇沟的加深[21]。HA可结合约为其重量1 000倍的水，这一强大的保水能力可增加皮肤水合，从而减缓皱纹形成、改善深层皱纹和已形成的皱纹[20]。Mariko Oe等人对60名22～59岁出现鱼尾纹的日本男性和女性受试者进行了一项临床试验，结果显示服用分子量为2kDa或者300kDa HA组的全沟容积比、皱褶面积比和皱褶体积比均优于安慰剂组[22]。另一项临床研究显示，服用HA片剂60d后，仪器检测面部皮肤水合、弹性方面的参数以及视觉模拟量表（Visual analog scale，VAS）评估中，试验组的相关指标均有全面改善[23]。此外，它还能保护成纤维细胞免受羟自由基介导的细胞损伤[21]。
HA目前已被用于水凝胶、真皮填充剂，美容效果主要与诱导软组织增强、改善皮肤水化、刺激胶原蛋白合成有关[20-21]。通过口服毒性测试、急慢性毒性测试、生殖和发育毒性研究，HA的安全性得到确认，可以长期连续服用[22，24]。有研究通过全身放射自显影检查了大鼠口服14C标记透明质酸后组织中14C的分布，表明透明质酸可以被吸收并迁移到大鼠的皮肤中[24]。 低分子量HAs主要通过Caco-2细胞单层吸收，高分子量HA被肠细菌分解成小分子并被吸收，也可以高分子形式被淋巴系统部分吸收。口服分子量5k至1 000kDa的HAs被认为可吸收并转移到皮肤上;1～2kDa的小分子HA可通过取代内源性HA、与受体结合来增加人成纤维细胞中HA;1 500kDa的高分子量HA则可减少紫外线诱导的表皮细胞凋亡，此外，1 100kDa的高分子量HA可刺激人成纤维细胞在胶原蛋白基质内增殖。因此，口服HA不仅可直接增加HA的合成，而且可增加成纤维细胞的数目，从而改善皮肤状态[25]。
3.3 虾青素（Astaxanin，ASX）：虾青素是一种从虾、蟹、鲑鱼和微藻中发现的红色类胡萝卜素，最初由Kuhn和Sorensen从龙虾中分离[26]。人类摄入ASX的主要来源是海鲜，ASX是一种非常高效的抗氧化剂，通过清除自由基发挥较强的抗氧化活性，其清除单线态氧的能力约为辅酶Q10的1 000倍。体内外研究表明，ASX可在治疗和预防皮肤老化方面发挥作用[12]。ASX维持皮肤健康和应对皮肤损伤主要是由于其抗氧化、抗炎、免疫调节和DNA修复的特性[27-28]。Natalya E. Chalyk等[29]在服用ASX第0天、第15天和第29天采集受试者血液样本，血浆丙二醛水平呈持续下降趋势，表明持续摄入ASX会产生很强的抗氧化作用。ASX从小肠吸收，经被动扩散进入肠内细胞，随血液循环分布到组织部位，并到达表皮和真皮。1999年，ASX被美国食品和药物管理局批准为保健品[6，27，29]。Kumi Tominaga等對65名女性进行的一项随机、双盲、平行、安慰剂对照研究中，安慰剂组16周后皱纹参数变差、皮肤含水量降低，但口服ASX组无明显变化;在安慰剂组和低剂量ASX（6mg）组中角质层白介素-1α水平显著升高，而高剂量（12mg）组中未见升高。表皮角质形成细胞释放炎性细胞因子刺激皮肤成纤维细胞和角质形成细胞，上调MMPs的表达，影响胶原蛋白和弹性纤维，导致皱纹的形成[30]。伊藤等发现在服用ASX胶囊（4mg）9周后，受试者的最小红斑量增加，经表皮水分丢失减少，对皮肤粗糙等主观特征的视觉模拟评分均有改善[27]。当前建议每日摄入ASX的剂量为2～24 mg[6]。
3.4 类胡萝卜素（Carotenoids）：类胡萝卜素是一类广泛分布于自然界的脂溶性分子，由植物、藻类、真菌和细菌进行生物合成，主要包括β-胡萝卜素，番茄红素，叶黄素和玉米黄质，可以为蔬菜和水果提供红色、橙色等多种颜色[31-32]。人类主要通过水果和蔬菜摄入类胡萝卜素[32]。在肠道中，类胡萝卜素的吸收主要是简单扩散和胆固醇膜转运蛋白，如清道夫受体B类成员1（Scavenger receptor class B member 1，SR-B1）和分化簇36（cluster of differentiation 36，CD 36）的扩散所介导[31]。类胡萝卜素随乳糜微粒进入淋巴循环，随后借助脂蛋白通过血流转运至包括皮肤在内的各种靶组织。类胡萝卜素可能通过SR-B1转运到表皮中并累积[31，33]。因此，在摄入类胡萝卜素（尤其β-胡萝卜素）过多的情况下，会出现以掌跖为主的皮肤变黄的情况[31]。β-胡萝卜素是哺乳动物饮食中最常见的类胡萝卜素，有抑制单线态氧以及清除自由基的能力，被认为是防止ROS形成最有效的化合物之一[6]。研究发现，β-胡萝卜素（以及其他类胡萝卜素）可使暴露于UVA的人皮肤成纤维细胞中过氧化氢酶和超氧化物歧化酶的基因表达降低[34]。Cho等人评估了30名50岁以上的健康女性受试者，服用低剂量（30mg/d）与高剂量（90mg/d）的β-胡萝卜素90d后的皮肤状态。低剂量组受试者皮肤I型胶原比基线值增加了4.4倍，并且受试者的面部光老化皮肤区域中的皱纹减少，弹性增加[35]。但高剂量组会增加皮肤对紫外线的反应，引起DNA损伤。Darvin等通过对129名年龄21～72岁，皮肤类型为Ⅱ型和Ⅲ型的健康女性志愿者的研究发现，局部应用类胡萝卜素的效果不及口服。由于清洗等因素，局部使用的类胡萝卜素仅在短时间内储存在角质层中，而口服的类胡萝卜素则存储在人体脂肪组织，然后缓慢释放到皮肤中[36]。 3.5 辅酶Q10（Coenzyme Q10）：辅酶Q10是一种内源性亲脂性化合物，其化学名称为23-二甲氧基-5-甲基-6-十异戊二烯对苯醌，是线粒体能量代谢的重要组成部分[6，37]。它具有泛醌，半醌和泛醇三种氧化还原状态。其中泛醌是人类和大多数哺乳动物中含量最丰富的形式。据报道，泛醌在各种食品（肉、禽、蛋、脂肪、谷物、乳制品及果蔬）中的含量都较高[6]。作为一种抗氧化剂，辅酶Q10可能通过清除自由基阻止炎症信号通路的激活[6，37]。关于辅酶Q10和皮肤健康的报道最早在1999年，指出皮肤内泛醌含量随年龄增长和紫外线暴露而降低[38]。近几年，相关研究也证实辅酶Q10的抗氧化作用可维持人角质形成细胞的能量水平，加速照射后的人成纤维细胞ATP水平的恢复[6]。在一项双盲、安慰剂对照的临床研究中，33名健康受试者以50mg/d或150mg/d，持续12周的方式服用辅酶Q10，结果显示两种剂量的辅酶Q10均可显著减少皱纹和细纹，并改善皮肤光滑度，高剂量组优于低剂量组。研究者认为，皮肤屏障会限制局部应用辅酶Q10的渗透，口服可更有效地输送到真皮，改善皮肤的弹性和紧致度[37]。当前推荐剂量范围为30～150mg/d[6]。
4 美容營养品的副作用
美容营养品通常是作为日常补充剂组合或者是作为多成分的产品被广泛应用。研究显示，由日常草药与膳食补充剂（Herbal and dietary supplements，HDS）引起的急性肝衰竭的占比一直在增加，其机制尚不清楚。大多数病例的临床表现，包括组织学表现，与常规药物性肝损伤无明显差异。如：绿茶提取物（Green tea extract，GTE）是一种广泛应用于补充剂的复合多酚。GTE已牵涉到60多例使用者肝毒性病例，推测其肝毒性可能与过量的羟基诱导的氧化应激有关[39]。Yu等将1 021名参与GTE预防乳腺癌女性随机分为两组，试验组服用GTE 656mg，2次/天，对照组按相同剂量和频率服用安慰剂。结果试验组ALT升高是对照组的7倍，而且肝损伤随着GTE的停止而缓解，但随着GTE的再次应用而复发[40]。
本文阐述的胶原蛋白、HA、虾青素等虽然已通过多个国家批准作为日常补充剂，且目前无相关严重不良反应的报道，但多成分及大剂量使用是否有肝损伤的风险还需要大样本的临床试验来证实。
[参考文献]
[1] Shin JW，Kwon SH，Choi JY，et al. Molecular mechanisms of dermal aging and antiaging approaches[J].Int J Mol Sci，2019，20（9）：2126.
[2] Yaar M，Eller MS，Gilchrest BA. Fifty years of skin aging[J].J Investig Dermatol Symp Proc，2002，7（1）：51-58.
[3] Liu Y，Gao W，Koellmann C，et al.Genome-wide scan identified genetic variants associated with skin aging in a Chinese female population[J].J Dermatol Sci， 2019，96（1）：42-49.
[4] Kawada C，Yoshida T，Yoshida H，et al. Ingested hyaluronan moisturizes dry skin[J]. Nutr J，2014，13（1）：70.
[5] Tobin DJ. Introduction to skin aging[J].J Tissue Viability，2017，26（1）：37-46.
[6] Vollmer DL，West VA，Lephart ED.Enhancing skin health： By oral administration of natural compounds and minerals with implications to the dermal microbiome[J].Int J Mol Sci，2018，19（10）：3059.
[7] Dini I，Laneri S.Nutricosmetics： A brief overview[J].Phytother Res，2019， 33（12）：3054-3063.
[8] Shin JW， Kwon SH，Choi JY，et al.Molecular Mechanisms of Dermal Aging and Antiaging Approaches[J].Int J Mol Sci，2019，20（9）：2126.
[9] Baumann L.How to use oral and topical cosmeceuticals to prevent and treat skin aging[J].Facial Plast Surg Clin North Am，2018，26（4）：407-413.
[10]Genovese L，Corbo A，Sibilla S.An insight into the changes in skin texture and properties following dietary intervention with a nutricosmeceutical containing a blend of collagen bioactive peptides and antioxidants[J].Skin Pharmacol Physiol， 2017，30（3）：146-158. [11]Kohl E，Steinbauer J，Landthaler M，et al.Skin ageing[J].J Eur Acad Dermatol Venereol，2011，25（8）：873-884.
[12]Davinelli S，Nielsen ME，Scapagnini G. Astaxanthin in skin health， repair， and disease： A comprehensive review[J].Nutrients，2018，10（4）：522.
[13]Watanabe-Kamiyama M，Shimizu M，Kamiyama S，et al. Absorption and effectiveness of orally administered low molecular weight collagen hydrolysate in rats[J].J Agric Food Chem，2009，58（2）：835-841.
[14]Kim DU，Chung HC，Choi J，et al.Oral intake of low-molecular-weight collagen peptide improves hydration， elasticity， and wrinkling in human skin： A randomized， double-blind， placebo-controlled study[J].Nutrients，2018，10（7）：826.
[15] Yazaki M，Ito Y，Yamada M，et al.Oral ingestion of collagen hydrolysate leads to the transportation of highly concentrated Gly-Pro-Hyp and its hydrolyzed form of pro-hyp into the bloodstream and skin[J].J Agric Food Chem，2017，65（11）：2315-2322.
[16]Asserin J，Lati E，Shioya T，et al.The effect of oral collagen peptide supplementation on skin moisture and the dermal collagen network： evidence from an ex vivo model and randomized， placebo-controlled clinical trials[J].J Cosmetic Dermatology，2015，14（4）：291-301.
[17]Liu Z，Li Y，Song H，et al.Collagen peptides promote photoaging skin cell repair by activating the TGF-β/Smad pathway and depressing collagen degradation[J]. Food Funct，2019，10（9）：6121-6134.
[18]Song H， Zhang S， Zhang L， et al. Effect of orally administered collagen peptides from bovine bone on skin aging in chronologically aged mice[J].Nutrients，2017，9（11）： 1209.
[19]Czajka A，Kania EM，Genovese L，et al.Daily oral supplementation with collagen peptides combined with vitamins and other bioactive compounds improves skin elasticity and has a beneficial effect on joint and general wellbeing[J].Nutr Res， 2018，57：97-108.
[20]Bukhari SNA，Roswandi NL，Waqas M，et al.Hyaluronic acid，a promising skin rejuvenating biomedicine： A review of recent updates and pre-clinical and clinical investigations on cosmetic and nutricosmetic effects[J]. Int J Biol Macromol，2018 Dec;120（Pt B）：1682-1695.
[21]Kawada C，Yoshida T，Yoshida H，et al.Ingested hyaluronan moisturizes dry skin[J]. Nutr J，2014，13（1）：70.
[22]Mariko O，Seigo S，Hideto Y，et al.Oral hyaluronan relieves wrinkles：a double-blinded， placebo-controlled study over a 12-week period[J].Clin Cosmet Investig Dermatol，2017，10：267-273.
[23]Guaitolini E， Cavezzi A， Cocchi S， et al. Randomized， Placebo-controlled Study of a Nutraceutical Based on Hyaluronic Acid， L-carnosine， and Methylsulfonylmethane in Facial Skin Aesthetics and Well-being[J].J Clin Aesthet Dermatol，2019，12（4）：40. [24]Mariko O，Koichi M，Wataru O，et al. Dietary hyaluronic acid migrates into the skin of rats[J].Sci World J，2014，2014：378024.
[25]Kawada C，Yoshida T，Yoshida H，et al.Ingested hyaluronan moisturizes dry skin[J]. Nutr J，2014，13（1）：70.
[26]Kuhn R. The coloring matters of the lobster （Astacus gammarus L.）[J].Z Angew Chem， 1938，51：465-466.
[27]Ito N，Seki S，Ueda F.The protective role of astaxanthin for UV-induced skin deterioration in healthy people—A randomized， double-blind， placebo-controlled trial[J].Nutrients，2018，10（7）：817.
[28]Singh KN，Patil S，Barkate H.Protective effects of astaxanthin on skin： Recent scientific evidence， possible mechanisms， and potential indications[J].J Cosmet Dermatol，2020，19（1）：22-27.
[29]Chalyk NE，Klochkov VA，Bandaletova TY，et al.Continuous astaxanthin intake reduces oxidative stress and reverses age-related morphological changes of residual skin surface components in middle-aged volunteers[J].Nutr Res，2017，48：40-48.
[30]Tominaga K，Hongo N，Fujishita M，et al.Protective effects of astaxanthin on skin deterioration[J].J Clin Biochem Nutr，2017，61（1）：33-39.
[31]Bali? A， Mokos M.Do we utilize our knowledge of the skin protective effects of carotenoids enough？[J].Antioxidants （Basel），2019，8（8）：259.
[32]Anunciato TP，da Rocha Filho PA.Carotenoids and polyphenols in nutricosmetics， nutraceuticals， and cosmeceuticals[J].J Cosmet Dermatol，2012，11（1）：51-54.
[33]Scarmo S，Cartmel B，Lin H，et al.Significant correlations of dermal total carotenoids and dermal lycopene with their respective plasma levels in healthy adults[J].Arch Biochem Biophys，2010，504（1）：34-39.
[34]Camera E，Mastrofrancesco A，Fabbri C，et al.Astaxanthin， canthaxanthin and beta-carotene differently affect UVA-induced oxidative damage and expression of oxidative stress-responsive enzymes[J].Exp Dermatol，2009，18（3）：222-231.
[35]Cho S，Lee DH，Won CH，et al.Differential effects of low-dose and high-dose beta-carotene supplementation on the signs of photoaging and type I procollagen gene expression in human skin in vivo[J].Dermatology，2010，221（2）：160-171.
[36]Darvin ME， Fluhr JW， Schanzer S，et al. Dermal carotenoid level and kinetics after topical and systemic administration of antioxidants： enrichment strategies in a controlled in vivo study[J].J Dermatol Sci，2011，64（1）：53-58.
[37]?mitek K， Poga?nik T，Mervic L，et al.The effect of dietary intake of coenzyme Q10 on skin parameters and condition： Results of a randomised， placebo-controlled， double-blind study[J].Biofactors，2017，43（1）：132-140.
[38]Hoppe U，Bergemann J，Diembeck W，et al.Coenzyme Q10，a cutaneous antioxidant and energizer[J].Biofactors，1999，9（2-4）：371-378.
[39]Navarro V.Liver injury from herbal and dietary supplements：an introduction[J].Clin Liver Dis，2019，14（2）：43-44.
[40]Yu Z，Samavat H，Dostal AM，et al. Effect of green tea supplements on liver enzyme elevation： results from a randomized intervention study in the United States[J]. Cancer Prev Res，2017，10（10）：571-579.
[收稿日期]2020-04-29
本文引用格式： 王萌，閆言.美容营养品应用于改善皮肤老化的研究进展[J].中国美容医学，2021，30（8）：179-182.