【摘 要】
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目的 研究组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂tubastatin A对顺铂诱导的认知障碍的保护作用及其机制.方法 雄性C57BL/6小鼠分为正常对照组、模型组、模型+tubastatin A组和tubas
【机 构】
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河南科技大学医学院,河南洛阳471023
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目的 研究组蛋白去乙酰化酶6(HDAC6)抑制剂tubastatin A对顺铂诱导的认知障碍的保护作用及其机制.方法 雄性C57BL/6小鼠分为正常对照组、模型组、模型+tubastatin A组和tubastatin A对照组.模型组以10 d为1个周期(第1～5天,每天1次ip给予顺铂2.3 mg·kg-1,第6～10天不注射),连续进行3个周期构建化疗相关的脑损伤模型.模型+tubastatin A组在每次顺铂注射前1 h ip给予tubastatin A 25 mg·kg-进行治疗.采用Morris水迷宫实验检测学习记忆功能;免疫荧光观察线粒体外膜转位酶20(TOMM20)在海马CA1区神经元胞体与辐射层的分布;生化法检测脑组织线粒体细胞色素c氧化酶(Cyto C)活性、ATP合成量和线粒体膜电位(MMP);Western印迹法检测海马组蛋白脱乙酰酶6(HDAC6)乙酰化底物α微管蛋白乙酰化水平;免疫荧光检测突触前标记物突触蛋白-1(synapsin-1)和突触后标记物突触后致密蛋白95(PSD95)的表达.结果 与对照组相比,模型组小鼠靶象限滞留时间明显减少(P＜0.01),TOMM20聚集在海马CA1区神经元胞体,脑组织线粒体功能损伤,α微管蛋白乙酰化水平降低,synapsin-1和PSD95荧光强度均减少;与模型组相比,模型+tubastatin A组小鼠Morris水迷宫靶象限滞留时间显著增多(P＜0.05),TOMM20均匀分布在海马CA1区神经元胞体与辐射层,脑组织线粒体Cyto C活性增加了35.2％ (P ＜0.05),ATP合成量增加了58.6％(P＜0.们),MMP增加了17.1％ (P ＜0.05),α微管蛋白乙酰化水平升高(P＜0.01),synapsin-1和PSD95荧光强度均增加(P＜0.05).结论 Tubastatin A对照组与正常对照组相比,神经行为学、线粒体功能和突触蛋白均没有显著性差异.Tubastatin A治疗通过增加海马组织α微管蛋白乙酰化水平,缓解海马线粒体转运障碍、线粒体失功能和突触损伤,从而改善顺铂诱导的小鼠学习记忆功能损伤.
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