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摘要：目的：探讨Ⅰb期～Ⅲc期胃癌患者术后辅助化疗周期数与预后的关系。方法：将368例接受胃癌根治术的患者根据是否接受术后辅助化疗以及化疗周期数的多少分为未化疗组（组一）、少化疗组（组二）及化疗不少于4周期组（组三），比较三组间总生存率的差别。结果：全组病人5年总生存率为54%，组一、组二、组三五年总生存率分别为52%、49%、68%（χ2=5.927，P=0.052）。组一与组二患者比较，χ2=0.092，P=0.761。组一与组三比较，χ2=5.387，P=0.02。组二与组三比较，χ2=5.118，P=0.024。结论：Ⅰb～Ⅲc期胃癌根治术后患者给予不少于4周期辅助化疗能提高总生存率。
关键词：胃癌， 根治术，辅助化疗，总生存
术后辅助化疗目前已成为Ⅰb期～Ⅲc胃癌标准治疗模式。本文拟通过回顾性分析2006年-2009年在我院接受根治术的Ⅰb期～Ⅲc期胃癌患者的术后辅助化疗情况，探讨术后辅助化疗周期数与预后的关系。
1.材料与方法
1.1 一般临床资料：从2006年1月-2009年12月，共有1455例胃癌患者在我院接受包括手术在内的综合治疗。根据AJCC第7版胃癌分期标准重新分期，排除姑息性手术、Ⅰa期、Ⅳ期、术后接受放疗以及随访资料不完整者，共有368例Ⅰb期～Ⅲc期患者纳入分析，其中252例未接受辅助化疗（组一），60例接受了少于4周期的辅助化疗（组二），56例接受了不少于4周期的辅助化疗（组三）。三组患者的详细情况见表1。
1.2 化疗方案：化疗方案中接受FOLFOX方案62例，mDCF方案18例，其它方案25例。mDCF方案是多西他赛或紫杉醇或紫杉醇脂质体+顺铂或奥沙利铂+氟尿嘧啶或卡培他滨的DCF及其改良方案，2周或3周重复；FOLFOX类方案是奥沙利铂+氟尿嘧啶/四氢叶酸（Folfox），2周重复，或奥沙利铂+卡培他滨（XELOX），3周重复；其它方案包括阿霉素或表阿霉素或吡喃阿霉素+顺铂或奥沙利铂+氟尿嘧啶或卡培他滨的ECF及其改良方案，羟基喜树碱或伊立替康或足叶乙甙+氟尿嘧啶类等方案。
备注：组一：未化疗，组二：1-3周期化疗，组三：4周期及以上化疗
1.3 统计学方法：运用SPSS16.0 统计软件进行统计学分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，累计生存率的计算采用寿命表法，用Log-rank 检验比较组间生存情况的差异，用Cox 比例风险回归模型进行预后因素分析，P值<0.05认为有统计学意义。观察终点为5年总生存率。总生存（overall survival，OS）定义为由病理学确诊到各种原因死亡或最后随访日期。末次随访日期为2014年12月31日，中位随访时间5.05年（0.17～9.17）。
2.结果
2.1 全组总生存：全组病人5年总生存率为54%，Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期5年总生存率分别为77%、79%、70%、39%、45%、41%（χ2=40.71，P=0.000）（图1）。
2.1 全组总生存：全组病人5年总生存率为54%，美国SEER公布的数据显示：2005-2011年美国胃癌患者五年总生存为29.3%，其中局限期（Localized）65.4%，Regional 29.9%，远处转移（Distant）4.5%2。期5年总生存率分别为77%、79%、70%、39%、45%、41%（χ2=40.71，P=0.000）（图1）。
2.2化疗与总生存关系：术后接受化疗与未接受化疗患者5年总生存率分别为58%、52%（χ2=2.463，P=0.117）（图2）。
2.3不同化疗周期数与总生存关系：组一、组二、组三五年总生存率分别为52%、49%、68%（χ2=5.927，P=0.052）（图3）。未化疗与化疗少于4周期患者比较，χ2=0.092，P=0.761。未化疗与化疗不少于4周期患者比较，χ2=5.387，P=0.02。化疗少于4周期与化疗不少于4周期患者比较，χ2=5.118，P=0.024。
2.4多因素预后分析：将是否化疗、不同化疗周期数、T分期、N分期以及总分期纳入Cox比例分险回归模型进行多因素预后分析，结果显示总分期及不同化疗周期数为总生存的独立预后因素（表2）。
表2.影响总生存的多因素分析结果
图1.不同分期患者总生存比较
图2.化疗与未化疗患者总生存比较
图3. 未化疗与不同化疗周期数患者总生存率比较
3.讨论
胃癌是世界第4大常见恶性肿瘤，居全球癌症死亡原因的第2位，每年约100万新发病例及80万死亡病例，全球范围内胃癌根治术后的5年总生存率为20%～50%，在日韩总体术后5年总生存率达60%～70%（1，2）。本研究全组病人5年总生存率为54%，高于西方国家水平，与日韩生存率接近。病理分期直接影响预后，美国SEER公布的数据显示：2005-2011年美国胃癌患者五年总生存为29.27%，其中Localized 65.45%，Regional 29.89%， Distant4.46%2。本研究结果也显示Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb期与Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期之间生存曲线明显分离，但是Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb之间和Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期之间没有显著性差异，考虑为样本量及后续治疗等多因素影响所致。胃癌根治术后的辅助化疗曾经被认为不能带来治疗获益。Di Costanzo F等（3）的研究给予根治术后胃癌患者4周期PELF方案化疗（顺铂、表柔比星、甲酰四氢叶酸、氟尿嘧啶），结果显示相对于单纯手术，辅助化疗并不能提高总生存率（HR of death = 0.90； 95% CI = 0.64 to 1.26）。Atsushi Nashimoto（4）等的研究先给予术后患者3周丝裂霉素、氟尿嘧啶、阿糖胞苷化疗，然后口服18个月氟尿嘧啶，辅助化疗组和单纯手术5年总生存率分别为 91.2%和86.1%，P=0.13。Kulig J等（5）在术后予以3周期EAP方案化疗（表柔比星、顺铂、依托泊苷），也得出了相似的结果。本研究中，术后辅助化疗组与单纯手术组5年总生存率分别为58%、52%（χ2=2.463，P=0.117），没有统计学意义，但进一步分层分析提示，术后化疗周期数≥4周期组患者相较于未化疗或化疗周期数少者能带来明显生存获益。分析原因，可能与前述研究联合化疗药物过多（3-5）或者化疗周期数不够有关（5）。在2015年第1版NCCN胃癌指南（6）中，也推荐两药联合化疗。2007年，Shinichi Sakuramoto等（7）的研究提示D2术后口服1年S-1较单纯手术能提高生存率，随后Sasako M（8）以及Bang YJ（9）等的研究也证实了术后口服S-1或者奥沙利铂、卡培他滨联合化疗能提高总生存率。本研究的结果与此类似。 本研究属于回顾性研究，存在未化疗组样本量与其他两组差别较大、化疗方案不一致等易造成偏倚的因素，因此一定程度上影响了结果的判断。但在此种情况下，仍然显示术后给予不少于4周期辅助化疗能带来治疗获益，因此假如能够更好的控制上述偏倚，也许能带来更好的治疗获益。
4.结论：
本研究提示Ⅰb～Ⅲc期胃癌根治术后需给予不少于4周期辅助化疗方能带来生存获益，但需要随机对照临床研究进一步证实。
参考文献：
1.梁华，杨洪霞，徐辉，等，局部晚期胃癌的放化疗进展，中华放射肿瘤学杂志，2014，23（5）：454-457.
2. Henk H Hartgrink， Edwin P M Jansen， Nicole C T van Grieken，et al， Gastric cancer， Lancet，2009； 374： 477–90.
3. Di Costanzo F1， Gasperoni S， Manzione L，et al， Adjuvant chemo-therapy in completely resected gastric cancer： a randomized phase III trial conducted by GOIRC， J Natl Cancer Inst 2008；100： 388-398.
4. By Atsushi Nashimoto， Toshifusa Nakajima， Hiroshi Furukawa，et al， Randomized Trial of Adjuvant Chemotherapy With Mitomycin，Fluorouracil， and Cytosine Arabinoside Followed by Oral Fluorouracil in Serosa-Negative Gastric Cancer： Japan Clinical Oncology Group 9206 –1， J Clin Oncol 21：2282-2287.
5. Kulig J， Kolodziejczyk P， Sierzega M，et al， Adjuvant chemotherapy with etoposide， adriamycin and cisplatin compared with surgery alone in the treatment of gastric cancer： a phase III randomized， Multicenter， clinical trial， Oncology. 2010；78（1）：54-61.
6.Jaffer A.Ajani， Thomas A.D’Amico， Khaldoun Almhanna，et al，Gastric Cancer，NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology， Version 1，2015.
7. Sakuramoto S1， Sasako M， Yamaguchi T， Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1， an oral fluoropyrimidine， N Engl J Med. 2007 Nov 1；357（18）：1810-20.
8.Sasako M1， Sakuramoto S， Katai H，et al， Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer， J Clin Oncol. 2011 Nov 20；29（33）：4387-93.
9.Bang YJ1， Kim YW， Yang HK， et al， Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy （CLASSIC）： a phase 3 open-label， randomised controlled trial， Lancet. 2012 Jan 28；379（9813）：315-21.
关键词：胃癌， 根治术，辅助化疗，总生存
术后辅助化疗目前已成为Ⅰb期～Ⅲc胃癌标准治疗模式。本文拟通过回顾性分析2006年-2009年在我院接受根治术的Ⅰb期～Ⅲc期胃癌患者的术后辅助化疗情况，探讨术后辅助化疗周期数与预后的关系。
1.材料与方法
1.1 一般临床资料：从2006年1月-2009年12月，共有1455例胃癌患者在我院接受包括手术在内的综合治疗。根据AJCC第7版胃癌分期标准重新分期，排除姑息性手术、Ⅰa期、Ⅳ期、术后接受放疗以及随访资料不完整者，共有368例Ⅰb期～Ⅲc期患者纳入分析，其中252例未接受辅助化疗（组一），60例接受了少于4周期的辅助化疗（组二），56例接受了不少于4周期的辅助化疗（组三）。三组患者的详细情况见表1。
1.2 化疗方案：化疗方案中接受FOLFOX方案62例，mDCF方案18例，其它方案25例。mDCF方案是多西他赛或紫杉醇或紫杉醇脂质体+顺铂或奥沙利铂+氟尿嘧啶或卡培他滨的DCF及其改良方案，2周或3周重复；FOLFOX类方案是奥沙利铂+氟尿嘧啶/四氢叶酸（Folfox），2周重复，或奥沙利铂+卡培他滨（XELOX），3周重复；其它方案包括阿霉素或表阿霉素或吡喃阿霉素+顺铂或奥沙利铂+氟尿嘧啶或卡培他滨的ECF及其改良方案，羟基喜树碱或伊立替康或足叶乙甙+氟尿嘧啶类等方案。
备注：组一：未化疗，组二：1-3周期化疗，组三：4周期及以上化疗
1.3 统计学方法：运用SPSS16.0 统计软件进行统计学分析，生存分析采用Kaplan-Meier法，累计生存率的计算采用寿命表法，用Log-rank 检验比较组间生存情况的差异，用Cox 比例风险回归模型进行预后因素分析，P值<0.05认为有统计学意义。观察终点为5年总生存率。总生存（overall survival，OS）定义为由病理学确诊到各种原因死亡或最后随访日期。末次随访日期为2014年12月31日，中位随访时间5.05年（0.17～9.17）。
2.结果
2.1 全组总生存：全组病人5年总生存率为54%，Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb、Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期5年总生存率分别为77%、79%、70%、39%、45%、41%（χ2=40.71，P=0.000）（图1）。
2.1 全组总生存：全组病人5年总生存率为54%，美国SEER公布的数据显示：2005-2011年美国胃癌患者五年总生存为29.3%，其中局限期（Localized）65.4%，Regional 29.9%，远处转移（Distant）4.5%2。期5年总生存率分别为77%、79%、70%、39%、45%、41%（χ2=40.71，P=0.000）（图1）。
2.2化疗与总生存关系：术后接受化疗与未接受化疗患者5年总生存率分别为58%、52%（χ2=2.463，P=0.117）（图2）。
2.3不同化疗周期数与总生存关系：组一、组二、组三五年总生存率分别为52%、49%、68%（χ2=5.927，P=0.052）（图3）。未化疗与化疗少于4周期患者比较，χ2=0.092，P=0.761。未化疗与化疗不少于4周期患者比较，χ2=5.387，P=0.02。化疗少于4周期与化疗不少于4周期患者比较，χ2=5.118，P=0.024。
2.4多因素预后分析：将是否化疗、不同化疗周期数、T分期、N分期以及总分期纳入Cox比例分险回归模型进行多因素预后分析，结果显示总分期及不同化疗周期数为总生存的独立预后因素（表2）。
表2.影响总生存的多因素分析结果
图1.不同分期患者总生存比较
图2.化疗与未化疗患者总生存比较
图3. 未化疗与不同化疗周期数患者总生存率比较
3.讨论
胃癌是世界第4大常见恶性肿瘤，居全球癌症死亡原因的第2位，每年约100万新发病例及80万死亡病例，全球范围内胃癌根治术后的5年总生存率为20%～50%，在日韩总体术后5年总生存率达60%～70%（1，2）。本研究全组病人5年总生存率为54%，高于西方国家水平，与日韩生存率接近。病理分期直接影响预后，美国SEER公布的数据显示：2005-2011年美国胃癌患者五年总生存为29.27%，其中Localized 65.45%，Regional 29.89%， Distant4.46%2。本研究结果也显示Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb期与Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期之间生存曲线明显分离，但是Ⅰb、Ⅱa、Ⅱb之间和Ⅲa、Ⅲb、Ⅲc期之间没有显著性差异，考虑为样本量及后续治疗等多因素影响所致。胃癌根治术后的辅助化疗曾经被认为不能带来治疗获益。Di Costanzo F等（3）的研究给予根治术后胃癌患者4周期PELF方案化疗（顺铂、表柔比星、甲酰四氢叶酸、氟尿嘧啶），结果显示相对于单纯手术，辅助化疗并不能提高总生存率（HR of death = 0.90； 95% CI = 0.64 to 1.26）。Atsushi Nashimoto（4）等的研究先给予术后患者3周丝裂霉素、氟尿嘧啶、阿糖胞苷化疗，然后口服18个月氟尿嘧啶，辅助化疗组和单纯手术5年总生存率分别为 91.2%和86.1%，P=0.13。Kulig J等（5）在术后予以3周期EAP方案化疗（表柔比星、顺铂、依托泊苷），也得出了相似的结果。本研究中，术后辅助化疗组与单纯手术组5年总生存率分别为58%、52%（χ2=2.463，P=0.117），没有统计学意义，但进一步分层分析提示，术后化疗周期数≥4周期组患者相较于未化疗或化疗周期数少者能带来明显生存获益。分析原因，可能与前述研究联合化疗药物过多（3-5）或者化疗周期数不够有关（5）。在2015年第1版NCCN胃癌指南（6）中，也推荐两药联合化疗。2007年，Shinichi Sakuramoto等（7）的研究提示D2术后口服1年S-1较单纯手术能提高生存率，随后Sasako M（8）以及Bang YJ（9）等的研究也证实了术后口服S-1或者奥沙利铂、卡培他滨联合化疗能提高总生存率。本研究的结果与此类似。 本研究属于回顾性研究，存在未化疗组样本量与其他两组差别较大、化疗方案不一致等易造成偏倚的因素，因此一定程度上影响了结果的判断。但在此种情况下，仍然显示术后给予不少于4周期辅助化疗能带来治疗获益，因此假如能够更好的控制上述偏倚，也许能带来更好的治疗获益。
4.结论：
本研究提示Ⅰb～Ⅲc期胃癌根治术后需给予不少于4周期辅助化疗方能带来生存获益，但需要随机对照临床研究进一步证实。
参考文献：
1.梁华，杨洪霞，徐辉，等，局部晚期胃癌的放化疗进展，中华放射肿瘤学杂志，2014，23（5）：454-457.
2. Henk H Hartgrink， Edwin P M Jansen， Nicole C T van Grieken，et al， Gastric cancer， Lancet，2009； 374： 477–90.
3. Di Costanzo F1， Gasperoni S， Manzione L，et al， Adjuvant chemo-therapy in completely resected gastric cancer： a randomized phase III trial conducted by GOIRC， J Natl Cancer Inst 2008；100： 388-398.
4. By Atsushi Nashimoto， Toshifusa Nakajima， Hiroshi Furukawa，et al， Randomized Trial of Adjuvant Chemotherapy With Mitomycin，Fluorouracil， and Cytosine Arabinoside Followed by Oral Fluorouracil in Serosa-Negative Gastric Cancer： Japan Clinical Oncology Group 9206 –1， J Clin Oncol 21：2282-2287.
5. Kulig J， Kolodziejczyk P， Sierzega M，et al， Adjuvant chemotherapy with etoposide， adriamycin and cisplatin compared with surgery alone in the treatment of gastric cancer： a phase III randomized， Multicenter， clinical trial， Oncology. 2010；78（1）：54-61.
6.Jaffer A.Ajani， Thomas A.D’Amico， Khaldoun Almhanna，et al，Gastric Cancer，NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology， Version 1，2015.
7. Sakuramoto S1， Sasako M， Yamaguchi T， Adjuvant chemotherapy for gastric cancer with S-1， an oral fluoropyrimidine， N Engl J Med. 2007 Nov 1；357（18）：1810-20.
8.Sasako M1， Sakuramoto S， Katai H，et al， Five-year outcomes of a randomized phase III trial comparing adjuvant chemotherapy with S-1 versus surgery alone in stage II or III gastric cancer， J Clin Oncol. 2011 Nov 20；29（33）：4387-93.
9.Bang YJ1， Kim YW， Yang HK， et al， Adjuvant capecitabine and oxaliplatin for gastric cancer after D2 gastrectomy （CLASSIC）： a phase 3 open-label， randomised controlled trial， Lancet. 2012 Jan 28；379（9813）：315-21.