【摘 要】
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脑缺血过程中伴随着内质网应激,然而内质网应激在脑缺血中的作用尚不明确,本文章旨在研究内质网应激在脑缺血再灌中的作用及其潜在机制.小鼠缺血1小时后再灌即刻侧脑室给予内
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脑缺血过程中伴随着内质网应激,然而内质网应激在脑缺血中的作用尚不明确,本文章旨在研究内质网应激在脑缺血再灌中的作用及其潜在机制.小鼠缺血1小时后再灌即刻侧脑室给予内质网应激诱导剂TM(3μg)和TG (20 ng)能显著减少脑梗死体积,缓解脑缺血引起的葡萄糖代谢降低并改善神经行为学症状,同时在体外神经元OGD/Rep实验中,TUNEL染色结果表明4-PBA (150 μM)显著逆转了TM(0.2 ng/L)和TG(0.4nM)的保护作用,此外基因沉默内质网应激效应蛋白eIF2α可显著逆转TM和TG的神经保护作用,提示再灌即刻上调内质网应激在脑缺血再灌中发挥保护作用.进一步研究发现,TM和TG可通过内质网应激信号通路PERK/eIF2α/ATF4调控线粒体自噬关键蛋白Parkin表达上调,促进Parkin被招募到线粒体上,从而进一步升高线粒体自噬流,减少神经元凋亡.同时在神经元上基因沉默eIF2α和ATF4显著逆转了TG促进的线粒体自噬水平.在离体水平通过药理学和基因沉默手段阻断线粒体自噬(3MA、Mdivi-1、ATG7 knockdown).均可显著地逆转TM和TG的神经保护作用.对Parkin进行基因沉默能抑制缺血再灌线粒体自噬水平,显著逆转TM和TG的保护作用,并且在Parkin杂合子小鼠上,TM和TG的保护作用同样消失.因此,本研究提示,在脑缺血再灌时诱导内质网应激产生神经保护作用,且其依赖于Parkin介导的线粒体自噬.
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