【摘 要】
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盐酸伊立替康是选择性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,可以结合癌细胞复制过程中发挥作用的拓扑异构酶,从而破坏DNA结构.2000年3月获FDA批准FOLFIRI方案(伊立替康联合5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸钙(CF))用于转移性结肠直肠癌的一线治疗.伊立替康为前体药物,在体内经过羧酸酯酶(广泛分布于血浆、肝脏及各肠段)代谢生成更高活性的代谢物SN-38,SN-38的活性是伊立替康的100到1000倍,同时它
【机 构】
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军事医学科学院附属医院临床药理学研究室,北京100071 广州白云山制药股份有限公司广州白云山制药
【出 处】
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中国药理学会安全药理学专业委员会成立大会暨第四届安全药理学国际学术研讨会
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盐酸伊立替康是选择性拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,可以结合癌细胞复制过程中发挥作用的拓扑异构酶,从而破坏DNA结构.2000年3月获FDA批准FOLFIRI方案(伊立替康联合5-氟尿嘧啶(5-FU)和亚叶酸钙(CF))用于转移性结肠直肠癌的一线治疗.伊立替康为前体药物,在体内经过羧酸酯酶(广泛分布于血浆、肝脏及各肠段)代谢生成更高活性的代谢物SN-38,SN-38的活性是伊立替康的100到1000倍,同时它也是剂量限制性毒性(包括骨髓抑制和严重迟发性腹泻)的主要因素.其中,严重迟发性腹泻既影响了药物的疗效又降低了患者的体质和生活质量,甚至危及生命.其机制与伊立替康及其活性代谢物SN-38在肠上皮细胞浓度过高或与肠道接触时间过长有关,伊立替康、SN-38可以严重损害结肠,如诱导肠上皮细胞坏死、凋亡,隐窝发育不全和扩张,释放炎症因子如前列腺素E2 (PGE2)等,PGE2等可促进肠道分泌大量水和电解质,最终导致腹泻,同时严重而持续的腹泻又会使肠道菌群失衡,进一步加重腹泻.研究表明多个基因对伊立替康的活性有影响,尤其是UGT1A1*28、UGT1A1*6和UGT1A1*27的多态性导致的UGT1A1表达变化与伊立替康的毒性活性密切关联,并且这种关联呈剂量依赖性.此外肝脏转运蛋白的基因多态性也在其中扮演重要角色,目前认为伊立替康引发迟发性腹泻与肝脏转运蛋白相关的可能机制有三个：①肝脏葡萄糖醛酸化活性较低,过量SN-38经胆汁排泄(主要是Mrp2)进入肠道；②SN-38G经胆汁排泄(主要是Mrp2)进入肠道后经β-葡萄糖醛酸酶重新生成SN-38；③伊立替康经胆汁排泄(主要是P-gp)进入肠道后经肠道中的CEs转化成SN-38.这三种机制都认为伊立替康及其代谢物的胆汁排泄与迟发性腹泻有关.综上所述,UGTlA1和肝脏转运蛋白在伊立替康引发的迟发性腹泻的机制中有着关键性的作用.
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