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目的:硫代乙酰胺(TAA)是一种常见的用于工业生产的肝脏毒物,本研究旨在探讨抗氧化转录因子E2相关因子2(NRF2)在TAA所致肝损伤中的作用及机制。方法:8-12周龄雄性Nrf2-KO和野生型(WT)C57BL/6小鼠,按体重随机分为对照组和TAA处理组。TAA组按30到300 mg/kg BW腹腔注射递增给药,每周3次,持续5周;腹腔注射TAA50mg/kgBW后记录小鼠60h生存曲线。提取小鼠原代肝细胞,以20 mM TAA处理48 h,收集不同时点细胞。赖氏比色法检测血浆丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)水平,HE染色和天狼星红染色分别评估肝损伤和肝纤维化,RT-qPCR法和免疫印迹法检测目的基因mRNA和蛋白水平。结果:亚急性TAA处理后,WT小鼠肝脏发生纤维化,KO小鼠肝脏未出现纤维化,但呈明显肝细胞坏死。同时,KO小鼠肝脏纤维化相关基因α-Sma和Col1α1的mRNA和蛋白水平,以及Timp-1与Mmp-9表达水平比值均低于WT组小鼠(P<0.05)。50mg/kg TAA处理后,KO小鼠60h生存率高于WT小鼠。30 mg/kg TAA急性处理后,血浆ALT或AST水平均升高,且36h和48hKO小鼠ALT和AST水平均低于WT小鼠(P<0.05)。急性TAA处理导致小鼠肝脏出现中央静脉周围性肝损伤,但KO小鼠肝损伤轻于WT小鼠。急性和亚急性TAA处理后KO小鼠肝脏中抗氧化相关基因Gclc,Nqo1和Cyp2a5的mRNA水平均低于WT小鼠(P<0.05)。TAA处理WT小鼠TAA代谢活化标志物乙酰化赖氨酸(AcK)蛋白水平升高(为对照组的2.15倍,P<0.05),KO小鼠Ack水平显著低于WT(P<0.05),且KO小鼠肝脏CYP2E1蛋白水平低于WT小鼠(P<0.05)。WT和KO小鼠原代肝细胞CYP2E1蛋白半衰期分别为20h和25h。结论:Nrf2缺失加重TAA引起的氧化应激增强,促进CYP2E1蛋白降解,导致TAA代谢活化减少,从而抑制TAA诱导的肝损伤。