肺癌是癌症死因之首,包括放射治疗、化学治疗、外科手术、药物等的传统疗法并不能达到很好的效果。目前靶向蛋白激酶的小分子抑制剂成为新的抗肿瘤药物的研究方向。吉非替尼的问世让很多非小细胞肺癌(NSCLC)患者看到了曙光,但后期出现的耐药却严重影响疗效。目前上市的TKI有很多,但由于毒性、耐药性的产生等很多原因,临床应用受到了限制。理想的蛋白激酶抑制剂需要既能克服耐药,又有高活性、高选择性,新一代的酪氨酸酶抑制剂(TKI)因此产生。EGFR上的T790M突变是第一代TKI产生耐药的重要原因,由于结构的改变使得TKI对ATP的竞争能力降低。2009年Zhou的新化合物WZ4002,能克服T790M的耐药。以此为基础,我们自行设计了一系列化合物。经过初期筛选,我们找到了一个能有效克服耐药的化合物CEGF06。CEGF06在体外激酶活性检测中效果显著,EC50达到nM,能有效抑制含EGFR敏感突变/耐药突变的肿瘤细胞的增殖。通过激酶选择性实验及EGFR沉默实验,我们确定了EGFR为CEGF06的最主要靶点。对EGFR信号通路进行的研究,我们发现CEGF06对EGFR的抑制主要是通过P13K途径和Ras/MAPK途径进行放大,通过AKT对CDK2的影响,使细胞周期阻滞在G1/S期。针对Caspase途径和线粒体途径的研究发现,CEGF06并不是通过这两条途径引起H1975细胞的凋亡。我们还研究了CEGF06的抗肿瘤作用,发现其除了能选择性的抑制肿瘤细胞的增殖外,还对肿瘤细胞的克隆形成率,迁移及侵袭能力,肿瘤新血管的生成有显著地影响。移植瘤实验证明,CEGF06能有效地抑制瘤体增长,并对小鼠的体重无影响。在研究中我们还发现CEGF06能引起细胞骨架的变化。CEGF06的选择性高,毒性小,体内抑瘤活性明显,具有成为新的有效的治疗NSCLC药物的潜力。