【摘 要】
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目的 流行病学调查显示大气PM2.5与早期流产等胚胎发育疾病相关,动物实验也表明其有胚胎发育毒性,但分子机制尚不明确.多项研究显示大气PM2.5的重要毒性成分多环芳烃及多氯联苯等可以激活AhR并引起DNA甲基化异常.由于AHR信号通路和DNA甲基化在胚胎发育中起重要作用,并能相互影响,因此本研究致力于了解AhR信号通路和DNA甲基化的相互作用对大气PM2.5胚胎发育毒性的影响.方法 以索氏提取法提
【机 构】
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苏州大学医学部公共卫生学院,江苏苏州215123;苏州大学医学部生物科学与基础医学学院,江苏苏州215123;江苏省老年病预防与转化医学重点实验室,江苏苏州215123
【出 处】
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2016(第二届)毒性测试替代方法与转化毒理学(国际)学术研讨会暨有害结局路径(AOP)与风险评估培训会议
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目的 流行病学调查显示大气PM2.5与早期流产等胚胎发育疾病相关,动物实验也表明其有胚胎发育毒性,但分子机制尚不明确.多项研究显示大气PM2.5的重要毒性成分多环芳烃及多氯联苯等可以激活AhR并引起DNA甲基化异常.由于AHR信号通路和DNA甲基化在胚胎发育中起重要作用,并能相互影响,因此本研究致力于了解AhR信号通路和DNA甲基化的相互作用对大气PM2.5胚胎发育毒性的影响.方法 以索氏提取法提取苏州市大气PM2.5有机组分,以气-质联用方法分析主要组成.以不同浓度的可提取有机组分(0、0.2、1、5 mg/L)单独或联合白藜芦醇(AhR抑制剂)、5Aza (DNA甲基化酶抑制剂)以及叶酸(DNA甲基供体)染毒受精后3-4小时(hpf)斑马鱼胚胎,检测胚胎的孵化率及畸形.在24、48和72hpf收集胚胎,以荧光定量PCR方法、免疫印迹及EROD方法检测相关基因表达和活性,以亚硫酸盐测序方法检测DNA甲基化程度.结果 PM2.5可提取有机组分可以导致孵化率降低、体节发育异常、脊柱弯曲、卵黄囊水肿以及心包增大多种表型改变,且存在剂量效应.结果显示大气PM2.5可以诱导AhR2及其下游基因CYP1A1、CYP1B1以及AhRRa的表达及活性显著升高,同时降低DAN甲基化酶Dnmt1和Dnmt6以及胚胎发育相关基因nkx2.5、Jun、sox9b等的表达,并有剂量依赖关系.白藜芦醇及叶酸显著降低PM2.5导致的胚胎畸形,并且缓解基因异常表达.相反,5Aza显著增加胚胎畸形率,并加深PM2.5引起的AhR信号通路及胚胎发育相关基因异常表达.结论 大气PM2.5可以通过AhR信号通路与DNA甲基化的相互作用引起胚胎相关发育基因异常表达,导致胚胎孵化率低以及胚胎畸形.添加白藜芦醇及叶酸等AhR抑制剂和DNA甲基供体可有效降低PM2.5的胚胎发育毒性,有可能作为临床治疗或预防PM2.5相关胚胎发育疾病的新型药物.
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